Нобелевские премии, присужденные за исследования в области иммунологии (1901‑2018 гг.)
1901 г. Нобелевская премия за применение иммунных сывороток для лечения дифтерии и других инфекционных заболеваний
1905 г. Нобелевская премия за работы в области исследования и лечения туберкулеза
1908 г. Нобелевская премия за исследования иммунитета
1913 г. Нобелевская премия за исследования анафилаксии
1919 г. Нобелевская премия за исследования иммунитета (присуждена в 1920 г.)
1930 г. Нобелевская премия за открытие групп крови человека
1951 г. Нобелевская премия за открытия, связанные с желтой лихорадкой и cпособами борьбы с ней
1957 г. Нобелевская премия за исследования структуры и действия антигистаминных препаратов и ряда других синтетических антагонистов
1960 г. Нобелевская премия за открытие индуцированной иммунной толерантности
1972 г. Нобелевская премия за исследования химической структуры антител
1977 г. Нобелевская премия за развитие радио-иммунологических методов определения пептидных гормонов
1980 г. Нобелевская премия за открытие антигенов тканевой совместимости
1984 г. Нобелевская премия за исследования в области развития и контроля иммунной системы
1984 г. Нобелевская премия за открытие и разработку принципов получения моноклональных антител с помощью гибридом
1987 г. Нобелевская премия за открытие генетических основ формирования разнообразия антител
1990 г. Нобелевская премия за открытия в области трансплантации органов и клеток
1996 г. Нобелевская премия за открытия в области специфичности клеточноопосредованной иммунной защиты человека
1997 г. Нобелевская премия за открытие прионов, нового типа возбудителей инфекции
2008 г. Нобелевская премия за открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
2011 г. Нобелевская премия за исследования активации врожденного иммунитета
2011 г. Нобелевская премия за открытие дендритных клеток и их роли в адаптивном иммунитете
2018 г. Нобелевская премия за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции
2018 г. Нобелевская премия за исследования пептидов и антител методом фагового дисплея

Иммунология № 1, 2024

Иммунология

Журнал освещает основные теоретические и практические вопросы общей и прикладной иммунологии и аллергологии, функциональных основ иммунитета, иммуногенетики, молекулярной и клеточной иммунологии, клинической иммунологии и иммунопатологии, экспериментальной и клинической аллергологии, иммуно- и аллергодиагностики, современных методов исследования.


Текущий номер
№ 1 . 2024
От редакции

Академик РАН Александр Викторович Караулов награжден орденом Пирогова

Резюме
Молекулярная иммунология

Синтетические молекулы малых интерферирующих РНК против консервативного участка генома риновируса подавляют инфекцию in vitro

Резюме

Введение. Риновирусы человека (HRV) относятся к роду Enterovirus семейства Picornaviridae. HRV-инфекция верхних дыхательных путей может сопровождаться обострениями хронических респираторных заболеваний, таких, как бронхиальная астма. Из-за большого количества серотипов вакцинация против HRV невозможна. Несмотря на достижения в области антивирусных исследований, не было одобрено ни одного специфического противовирусного препарата для лечения заболеваний, вызванных HRV. Активно разрабатывают противовирусные средства, действующие на основе механизма РНК-интерференции. Такие препараты позволяют специфично блокировать репликацию вируса в зараженной клетке.

Цель данного исследования - проектирование молекул миРНК, специфично блокирующих репликацию риновируса.

Материал и методы. Биоинформационный анализ последовательностей генома риновируса проводили в программе Vector NTI. Проектирование миРНК и расчет их возможной эффективности проведены с использованием программы OligoWalk. Изучение противовирусных свойств миРНК проводили в экспериментах in vitro в культуре клеток Hela Ohio. В клетки миРНК доставляли при помощи коммерческого трансфекционного реагента Lipofectamine 3000 или пептида-носителя КК-6. Антивирусный эффект оценивали по способности уменьшать титр вируса в супернатантах клеток и количество копий вирусной РНК в лизатах клеток.

Результаты. Выявлены наиболее консервативные регионы в геноме риновируса и осуществлен дизайн 125 вариантов миРНК, комплементарных к ним. На основе биоинформационного анализы было отобрано 7 вариантов для изучения противовирусной активности in vitro. Установлено, что наибольшим антивирусным эффектом обладают два варианта миРНК: siRV-5UTR-4-3 и siRV-5UTR-5-3, способные значительно подавлять репликацию HRV в клетках млекопитающих. На основе этих вариантов миРНК были созданы комплексы с пептидом-носителем КК-46. В отдельных экспериментах in vitro доказана противовирусная активность комплексов siRV-5UTR-4-3/КК-46 и siRV-5UTR-5-3/КК-46 в отношении риновируса.

Заключение. Спроектированы молекулы миРНК против консервативных регионов генома риновируса и доказан их противовирусный эффект экспериментах in vitro. Созданные молекулы миРНК могут быть компонентами противовирусных лекарственных средств.

Врожденный иммунитет

Ингибиторы внутриклеточных сигнальных путей подавляют воспалительный ответ, вызванный синергически действующими веществами бактериальной природы

Резюме

Введение. Сочетанная активация NOD- и Toll-подобных рецепторов клеток врожденного иммунитета является мощным провоспалительным стимулом и может лежать в основе системного воспалительного ответа при бактериальном сепсисе.

Цель исследования - оценить возможности подавления продукции провоспалительных цитокинов макрофагами, активированными сочетанием агонистов NOD1 и TLR4, путем ингибирования сигнальных путей с участием фактора транскрипции NFB и митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК).

Материал и методы. Макрофаги, полученные из моноцитов крови здоровых доноров, стимулировали агонистами NOD1 и TLR4 раздельно и в сочетании. Активность сигнальных путей с участием фактора транскрипции NFB и МАПК подавляли с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ, добавляемых до или после начала активации клеток. На выходе оценивали экспрессию мРНК генов провоспалительных цитокинов TNF, IL6, IL12B и IL23A с помощью ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией, а также секрецию ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-23 с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Ингибирование сигнальных путей с участием NFB и МАПК позволило предотвратить или прервать экспрессию и продукцию ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-23 макрофагами, активированными мощным провоспалительным стимулом - комбинацией агонистов NOD1 + TLR4. Наибольший эффект оказывало одновременное ингибирование обоих сигнальных путей. Показан вклад сигнальных путей с участием NFB и МАПК в синергическое усиление экспрессии гена IL12B.

Заключение. Полученные данные могут быть использованы при разработке новых подходов к противовоспалительной терапии при тяжелых бактериальных инфекциях.

Клеточная иммунология

Study of the antigenic specificity of T-cell immune reactions in response to immunization of laboratory mice with a recombinant adenoviral vector encoding the Spike-protein of SARS-CoV-2

Резюме

Introduction. Recombinant adenoviral vectors become the leading technological platform in the development and production of modern vaccines. In Russia and other countries of the world, vaccines based on recombinant adenoviruses have been designed and registered against the Ebola virus and SARS-CoV-2 coronavirus infections. Clinical trials of vaccines against influenza, Marburg virus, human papillomaviruses are ongoing. The target antigen encoded in the DNA of the adenoviral vector is expressed in the body of the vaccine recipient, and adaptive immune responses develop against this target antigen protein. The vector particle is viral and contains dozens of viral antigens. Therefore, along with immune responses to the encoded target antigen, immune responses to the antigens of the vector itself can develop in the body of the vaccinated.

The aim of this work is to investigate the intensity and quality of two immune responses that are different in their antigenic specificity, i.e. directed against the target coronavirus antigen and adenovirus vector antigens.

Material and methods. In C57BL/6 mice, the intensity of immune responses of CD4- and CD8-T-cells was studied in response to immunization with a recombinant adenoviral vector encoding the SARS-CoV-2 S-protein (Ad5-S). 2 and 3 months after immunization, the number and antigenic specificity of CD4- and CD8-T memory cells were determined in the spleen of mice. The T-cell response was induced in vitro in co-culture with antigen-presenting dendritic cells. Purified CD4- and CD8-T-cell populations were obtained by sorting on a BD FACS Aria II laser flow sorter machine. Antigen-presenting cells were transduced with the Ad5-S adenoviral vector encoding the SARS-CoV-2 S-protein or a control recombinant adenoviral vector without a target insert (Ad5-0). The T cells response was determined by ELISPOT according to the number of cells secreting IFN-γ. In some experiments, to reactivate CD4 T cells, antigen-presenting dendritic cells were loaded with a recombinant RBD-fragment of the SARS-CoV-2 S-protein. To enhance the T-cell response, antigen presenting dendritic cells were stimulated with a TLR4 agonist.

Results. A single intranasal immunization with the Ad5-S vector at a dose of 108 PFU induced strong systemic T-cell immune responses in C57BL/6 mice. Two months after immunization, about 100 000-200 000 antigen-reactive memory T-cells were found in the spleen of mice, secreting IFN-γ when reactivated in vitro by dendritic cells presenting the target SARS-CoV-2 S-antigen. Most antigen-reactive CD8-T memory cells were specific for the SARS-CoV-2 S-antigen. The concentration of such cells after immunization with the Ad5-S vector exceeds 1 % of all CD8-T cells. The number of antigen-reactive CD8-T memory cells specific to the adenoviral antigens of the vector was approximately 3-fold lower than the number of antigen-reactive CD8-T memory cells specific to the target S-antigen. The intensity of the immune response of CD4-T cells to immunization with the Ad5-S vector was comparable to the intensity of the immune response of CD8-T cells. The vast majority of antigen-reactive CD4-T memory cells were specific for adenovirus vector antigens. These CD4-T cells secreted IFN-γ in response to in vitro restimulation by dendritic cells transduced with the recombinant adenoviral Ad5-0 vector without a targeted insert. The number of CD4-T cells responding to restimulation by dendritic cells loaded with recombinant RBD was vanishingly small.

An intensity of the response of CD8-T cells specific to the target S-antigen can be increased by elevating of the Ad5-S vector dose during transduction of antigen-presenting dendritic cells, as well as by stimulation of antigen-presenting dendritic cells with a TLR4 agonist.

Possible mechanisms of cooperative interaction between CD8-T cells specific for the target coronavirus S-antigen and CD4-T cells specific for adenovirus vector antigens have been proposed. Possible ways to enhance the response of CD4-T cells to the target S-antigen are considered.

Conclusion. Immunization with a recombinant adenoviral vector encoding the coronavirus S-antigen induces strong CD8- and CD4-T-cell immune responses with the formation of a massive pool of antigen-reactive memory T cells. CD8- and CD4-T cells responding to immunization with the Ad5-S vector differ in their antigen specificity. Memory CD8-T cells are generally specific for the target coronavirus S-antigen. Memory CD4-T cells are specific to adenovirus vector antigens.

Цитокины

Влияние аналога лей-энкефалина на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника при экспериментальном язвенном колите

Резюме

Введение. Развитие язвенного колита (ЯК) связано с нарушением иммунного гомеостаза в стенке толстого кишечника, с активацией CD8+IL-17+-клеток, повышением продукции провоспалительных и нарушением секреции противовоспалительных цитокинов. Формирование иммунного воспаления приводит к образованию инфильтратов и язв, а также к разрушению крипт. Учитывая невысокую эффективность существующих методов лечения ЯК, поиск новых средств терапии воспалительных заболеваний толстого кишечника является актуальной задачей. Использованный в работе аналог лей-энкефалина обладает уникальной совокупностью фармакологических эффектов, включая иммуномодулирующее действие.

Цель исследования - изучение влияния аналога лей-энкефалина (Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг) на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в стенке толстого кишечника у мышей с экспериментальным ЯК.

Материал и методы. ЯК у мышей линии Balb/с моделировали заменой питьевой воды 5 % раствором декстрана сульфата натрия в кипяченой воде на 5 сут. На 5, 7 и 28-е сутки эксперимента в гомогенате медиального отдела толстого кишечника определяли содержание ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-17. Аналог лей-энкефалина вводили подкожно в дозе 100 мкг/кг в течение 7 сут.

Результаты. Установлено повышение содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-17, а также снижение концентрации ИЛ-4 в стенке толстого кишечника мышей контрольной группы с ЯК на 5-е и 7-е сутки эксперимента. При хроническом ЯК только концентрация ИЛ-6 была достоверно выше в 2,5 раза, чем у интактных мышей. Применение аналога лей-энкефалина оказывало иммуномодулирующий эффект: содержание провоспалительных цитокинов снижалось, а содержание Th2-цитокинов увеличивалось в острый период развития болезни. При хроническом ЯК введение исследуемого пептида вызывало снижение концентрации ИЛ-6 и увеличение содержания ИЛ-10 в стенке толстого кишечника.

Заключение. Механизм действия аналога лей-энкефалина на содержание воспалительных цитокинов связан, по-видимому, с активацией опиоидных μ-рецепторов, которые широко представлены на мононуклеарных клетках стенки толстого кишечника и экспрессия которых увеличивается при развитии воспаления в толстом кишечнике.

Клиническая иммунология

Предикторная роль ИЛ-6 и ИЛ-1β при формировании клеточного воспаления бронхов у пациентов с бронхиальной астмой в ответ на ингаляционное воздействие холодного воздуха

Резюме

Введение. Интерлейкины (ИЛ) могут играть существенную роль в развитии нейтрофильного воспаления бронхов под воздействием холода у пациентов с бронхиальной астмой (БА).

Цель - изучить предикторную роль концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1β при формировании клеточного воспаления бронхов у пациентов с БА в ответ на ингаляционное воздействие холодного воздуха.

Материал и методы. Наблюдательное исследование включало 78 пациентов с БА обоего пола в возрасте 39,0 ± 0,8 года. Исследовали клеточный состав индуцируемой и спонтанно продуцируемой мокроты, ИЛ в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) исходно и после проведения бронхопровокационной пробы с 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным (-20 °С) воздухом (ИГХВ) и оценкой реакции дыхательных путей по данным спирометрии форсированного выдоха (ΔОФВ1).

Результаты. В 1-ю группу вошли 32 пациентов с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП), во 2-ю группу - 46 пациентов без ХГДП (ΔОФВ1 -16 [-22; -10,6] и -4 [-6; -0,4] % соответственно, р < 0,00001). Пациенты не имели межгрупповых различий по уровню контроля астмы (АСТ 18,3 ± 0,9 и 18,4 ± 0,7 баллов) и ОФВ1 (93,8 ± 2,8 и 96,0 ± 3,1 %; р > 0,05). У лиц с ХГДП после пробы ИГХВ регистрировалось достоверное увеличение содержания нейтрофилов в мокроте - с 40,8 ± 2,0 до 47,8 ± 2,5 % (р = 0,037), в отличие от пациентов без ХГДП. Кроме того, после пробы ИГХВ у них значимо снижалась концентрация ИЛ-6 в КВВ (р = 0,018) и двукратно возрастала концентрация ИЛ-1β по отношению к исходной величине, а также по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с астмой без ХГДП. Исходные значения ИЛ-1β и ИЛ-6 тесно коррелировали между собой (Rs = -0,84; р = 0,0003).

Заключение. Бронхиальная астма с ХГДП, вероятно, относится к Th17-эндотипу, сопряженному с активацией ИЛ-6 и ИЛ-1β и Тh1/Тh17-иммунного ответа. Профиль функциональной активности ИЛ-6 и ИЛ-1β по всей совокупности признаков может являться предиктором формирования у пациентов с ХГДП смешанного/нейтрофильного паттерна воспаления бронхов.

Онкоиммунология

Влияние детоксифицированного липополисахарида Shigella sonnei на экспрессию клетками меланомы В16 опухоль-ассоциированного антигена gp100 и антигенов MHC I

Резюме

Введение. В последние десятилетия ведутся активные исследования целесообразности включения в комплексную терапию злокачественной меланомы методов иммунокоррекции на основе препаратов, стимулирующих реакции врожденного иммунного ответа, в частности лигандов (агонистов) толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs). Агонисты TLRs рассматриваются в качестве перспективных лекарственных средств благодаря их способности стимулировать противоопухолевый иммунный ответ. TLRs представлены и на клетках иммунной системы, и на малигнизированных меланоцитах, поэтому влияние препаратов на основе агонистов TLRs на прогрессирование злокачественной меланомы может зависеть от их действия на клетки как опухоли, так и иммунной системы.

Цель исследования - изучение воздействия детоксифицированного липополисахарида (Ас3-S-ЛПС) Shigella sonnei, фаза I на экспрессию клетками меланомы В16 опухоль-ассоциированного антигена gp100 и антигенов MHC I в системе in vitro и на инфильтрацию первичных опухолевых узлов CD8+-Т-лимфоцитами после его введения in vivo.

Материал и методы. Для изучения влияния Ac3-S-ЛПС на клетки линии меланомы В16 использовали две экспериментальные модели: перевиваемую культуру клеток меланомы В16 (предоставлена лабораторией клеточного иммунитета НИИ ЭДиТО ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) и первичные опухолевые узлы (ПОУ), полученные после инокуляции клеток меланомы экспериментальным животным. При оценке влияния Ac3-S-ЛПС на клетки меланомы в культуре меланоциты культивировали с препаратом в течение 48 ч. Для изучения действия Ac3-S-ЛПС на субпопуляции клеток в ПОУ препарат вводили в область образовавшихся узлов.

Экспрессию антигенов TLR4 и gp100 на клетках меланомы, выращенных на покровных стеклах, определяли с помощью меченных флуорохромами поликлональных антител (Ат) с последующим анализом препаратов под флуоресцентным микроскопом.

Экспрессию CD8a, CD45, MHC I, CD F4/80 определяли с помощью моноклональных Ат, меченных флуорохромами, в клеточных суспензиях, полученных после культивирования клеток in vitro, и в клеточных суспензиях ПОУ с последующим анализом полученных суспензий с помощью проточного цитометра.

Для оценки влияния Ac3-S-ЛПС на пролиферацию опухолевых клеток в культуре использовали тест с красителем VPD450.

Результаты. Показано, что клетки меланомы линии В16 экспрессируют TLR4. Наличие данного рецептора на поверхности малигнизированных меланоцитов позволяет предположить, что эффекты, которые были отмечены при культивировании клеток с липополисахаридом Ac3-S-ЛПС, обусловлены его взаимодействием с TLR4, так как установлено, что липополисахариды грам-отрицательных микроорганизмов, к которым относится Shigella sonnei, являются лигандами этого рецептора. Культивирование клеток меланомы с Ac3-S-ЛПС приводит к изменению характера экспрессии gp100 и MHC I. Уровень экспрессии gp100 снижается, в то время как количество клеток, несущих MHC I, увеличивается. Снижается пролиферативная активность опухолевых клеток. При введении Ac3-S-ЛПС непосредственно в область ПОУ в опухолевом узле увеличивается относительное количество опухолевых клеток, экспрессирующих MHC I, и Т-лимфоцитов, несущих CD8а.

Заключение. На экспериментальных моделях in vitro и in vivo изучено влияние детоксифицированного липополисахарида (Ас3-S-ЛПС) Shigella sonnei, фаза I на клетки злокачественной меланомы В16. Установлено, что Ac3-S-ЛПС снижает экспрессию на опухолевых клетках меланома-ассоциированного антигена gp100 и увеличивает экспрессию MHC I, что сопровождается увеличением в ПОУ количества Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD8а.

В помощь практикующему врачу

Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности

Резюме

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) представляет собой один из основных методов патогенетического лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, эффекты которого приводят к снижению чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшению интенсивности симптомов, снижению потребности в применении лекарственных средств, предотвращению развития бронхиальной астмы и расширения спектра сенсибилизации. Толерантность, формируемая в процессе АСИТ, представляет собой состояние активной, высокорегулируемой невосприимчивости иммунной системы к аллергену. Она опосредована сложным взаимодействием между различными клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Многочисленные исследования, посвященные изучению изменений на клеточном и молекулярном уровне, происходящих в результате АСИТ, приблизили нас к пониманию процессов, характеризующих аллергическое воспаление и иммунную толерантность, но до конца механизм действия АСИТ остается неясным. Представление о модификации иммунного ответа в ходе проведения АСИТ необходимо практикующему врачу для прогнозирования спектра терапевтических эффектов и сроков их достижения, оценки возможности сочетания АСИТ с другими методами иммунотропной терапии, минимизации рисков нежелательных явлений. В настоящем обзоре описаны современные представления о механизмах IgE-опосредованной аллергической реакции и точках приложения действия АСИТ.

Обзоры

Исследования иммуногенности терапевтических белков: методические аспекты выявления и изучения антител к лекарственному препарату

Резюме

Биотехнологические лекарственные препараты (терапевтические белки) в настоящее время широко и успешно применяются в медицинской практике в связи с их высокой специфичностью по отношению к факторам, связанным с патогенезом различных заболеваний. При этом развитие иммунного ответа, направленного против терапевтических белков, вызывает серьезную озабоченность, поскольку нельзя исключить его влияния на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность препаратов. Клинические последствия формирования иммунного ответа на терапевтический белок в значительной степени зависят от типа, степени его выраженности, а также от специфичности и направленности антител к лекарственному препарату. Выявление, определение уровня и характеристика функциональной активности антилекарственных антител является важнейшей задачей при разработке препарата для обеспечения безопасности и эффективности его применения при клиническом использовании. В обзоре приведена информация о подходах к изучению иммуногенности терапевтических белков, выбору и разработке методик анализа и характеристики антител к терапевтическим белкам на этапах разработки лекарственного препарата.

Роль ИЛ-37 в нейтрофил-опосредованных воспалительных заболеваниях

Резюме

Нейтрофилы являются ключевым элементом врожденного иммунитета при защите организма от патогенов. Они образуются в костном мозге и играют решающую роль в острой фазе воспаления. Однако эти клетки также могут вызвать избыточное воспаление и приводить к повреждению тканей и органов.

ИЛ-37 играет роль негативного регулятора врожденного иммунитета. Этот цитокин способен подавлять активность нейтрофилов при различных патологиях, включая аутоиммунные заболевания, псориаз и онкологические заболевания.

В обзоре представлена информация об ИЛ-37 как о потенциальном терапевтическом средстве и диагностическом биомаркере в патологиях, связанных с избыточным нейтрофильным воспалением.

Хроника

Международный конгресс по молекулярной иммунологии и аллергологии IMAC-2023 (23-24 ноября 2023 г., Москва)

Резюме
Памятные даты

Иммунолог эпохи. К 80-летию со дня рождения академика Рахима Мусаевича Хаитова

Резюме

Воспоминания о Р.М. Хаитове

Резюме
Некролог

Ирина Соломоновна Фрейдлин (07.03.1936-23.01.2024)

Резюме

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»