Оценка изменений концентраций цитокинов и активности нейтрофилов у больных эссенциальной артериальной гипертонией в зависимости от пораженных органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии

Резюме

Введение. В настоящее время есть веские основания предполагать, что оценка уровней цитокинов и активности нейтрофилов в периферической крови у больных эссенциальной артериальной гипертонией (ЭАГ) позволит выявить различия в зависимости от пораженного органа-мишени.

Цель исследования - оценка изменений концентраций цитокинов и активности нейтрофилов в периферической крови у больных ЭАГ и субклиническим поражением органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии.

Материал и методы. Под наблюдением находились 104 больных ЭАГ II стадии 2-й степени в возрасте от 30 до 50 лет с гипертрофией миокарда левого желудочка (n = 33) с преимущественным поражением сосудов в виде развития бессимптомного атеросклероза (n = 35) или поражением почек в виде развития хронической болезни почек III стадии (n = 36).

Результаты. Наибольшие изменения концентрации цитокинов (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-Rа, ИЛ-2) у больных ЭАГ определяются при бессимптомном атеросклерозе, тогда как нарушения функционально-метаболической активности (НСТ-тест спонтанный и стимулированный) нейтрофилов периферической крови более выражены у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка. Иммунокорригирующая эффективность антигипертензивной терапии у больных эссенциальной артериальной гипертонией более эффективна у больных бессимптомным атеросклерозом и наименее эффективна у больных хронической болезнью почек.

Заключение. Оценка уровней цитокинов и функционально-метаболической активности нейтрофилов у больных ЭАГ позволит выявить различия в зависимости от пораженного органа-мишени и тем самым служить поиском предикторов развития необратимых изменений в органах-мишенях с развитием ассоциированных клинических состояний и их осложнений.

Ключевые слова:эссенциальная артериальная гипертония; цитокины; нейтрофилы; органы-мишени

Для цитирования: Гаврилюк Е.В., Евсегнеева И.В., Михин В.П., Нуртазина А.Ю. Оценка изменений концентраций цитокинов и активности нейтрофилов у больных эссенциальной артериальной гипертонией в зависимости от пораженных органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии. Иммунология. 2020; 41 (5): 441-447. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-441-447

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Циркулирующие моноциты и тканевые макрофаги играют первостепенную роль в патогенезе артериальной гипертонии - социально-значимого и широко распространенного заболевания, являющегося причиной поражения органов-мишеней, таких как сердце, почки, сосуды, головной мозг и др. [1-3]. В сосудистой сети и органах-мишенях они являются источником не только активных форм кислорода, но и целого спектра цитокинов, что вызывает развитие не только дисфункции эндотелия и эпителия, соответственно, но и приводит к развитию воспаления в органах-мишенях и задержке натрия в организме [4, 5]. Напротив, макрофаги, экспрессирующие VEGF-C в коже, могут способствовать удалению избыточных интерстициальных запасов натрия за счет стимуляции лимфангиогенеза [6]. Неадекватная активация ренин-ангиотензиновой системы способствует развитию ЭАГ у большинства больных, а макрофаги начинают экспрессировать рецептор типа 1 (AT1) для ангиотензина II [7]. В то время как провоспалительные макрофаги явно вносят вклад в прогрессирование гипертензии, активация рецептора AT1 непосредственно на макрофагах подавляет их поляризацию M1 и ограничивает повреждение канальцев и интерстициальных тканей в почках во время артериальной гипертонии. Таким образом, стимуляция рецептора макрофага AT1 уменьшает повреждение органа-мишени и иммунную стимуляцию, вызванную активацией рецептора AT1 во внутренних почечных и сосудистых клетках. ФНОα и ИЛ-1β, продуцируемые макрофагами M1, вызывают повышение артериального давления и последующее повреждение органов-мишеней [7-9].

Некоторые экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что синтезируемые макрофагами M1 цитокины (ФНОα и ИЛ-1β) могут играть важную роль в гомеостазе кровяного давления, так как уровни обоих цитокинов в плазме крови заметно повышаются во время гипотензии при сепсисе [8]. Кроме того, внутривенная инфузия ФНОα или ИЛ-1β может вызвать натрий-урез и тем самым снизить артериальное давление [7]. С другой стороны, генетическое удаление ФНО или рецептора ИЛ-1 супрессирует повышение артериального давления во время активации ренин-ангиотензиновой системы [8, 9]. Можно предположить, что эффекты ФНОα или ИЛ-1β по модуляции артериального давления могут зависеть от их концентраций как на системном уровне, так и в тканях органов-мишеней [10, 11].

Результаты экспериментальных исследований [12, 13] позволяют нам предположить, что оценка уровней цитокинов и функционально-метаболической активности нейтрофилов у больных ЭАГ позволит выявить различия в зависимости от пораженного органа-мишени и тем самым служить поиском предикторов развития необратимых изменений в органах-мишенях с развитием ассоциированных клинических состояний и их осложнений [14-16].

Цель исследования - оценка изменений концентраций цитокинов и активности нейтрофилов периферической крови в периферической крови больных ЭАГ и при субклиническом поражении органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии.

Материал и методы

Пациенты. Под наблюдением на базе ОБУЗ "Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи" находились 104 больных (50 мужчин и 54 женщины) с ЭАГ II стадии 2-й степени в возрасте от 30 до 50 лет (39,6 ± 5,2 года). Диагноз основывался на результатах клинического, лабораторного и инструментальных методов исследования. Исследование выполняли в строгом соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинский исследований с участием человека" с поправками 2008 г., протоколом Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. и в соответствии со ст. 20, 22, 23 Федерального закона "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 21.07.2014), одобрено региональным этическим комитетом ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России (протокол № 2 от 9 февраля 2018 г.). Больные с артериальной гипертонией, включенные в исследование, подписывали добровольное информированное согласие.

Все больные с ЭАГ были распределены в 4 независимые по полу, возрасту и длительности анамнеза группы:

1- ю группу (n = 33) составили больные с преимущественным поражением сердца в виде развития гипертрофии миокарда левого желудочка, подтвержденного данными эхокардиографического и/или электрокардиографического исследований;

2- ю группу (n = 35) составили больные с преимущественным поражением сосудов в виде развития бессимптомного атеросклероза, подтвержденного утолщением стенки сонных артерий и повышением более 10 м/сек скорости пульсовой волны при УЗИ и снижением лодыжечно-плечевого индекса систолического давления меньше 0,9 зафиксированного сфигмоманометром/сфигмографом;

3- ю группу (n = 36) составили больные с преимущественным поражением почек в виде развития хронической болезни почек III стадии, подтвержденного микроальбуминурией.

Все больные артериальной гипертонией согласно клиническим рекомендациям "Артериальная гипертензия у взрослых" (2020) впервые систематически получали 2-компонентную антигипертензивную терапию, представленную ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (периндоприл в суточной дозе 5-10 мг) и блокатором кальциевых каналов (амлодипин в суточной дозе 5-10 мг).

Группу сравнения составили 22 индивидуума, сопоставимых по возрасту (37,5 ± 6,2 года), здоровых на момент осмотра.

Методы исследования. Концентрацию цитокинов (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-1Rа, ИЛ-2) в сыворотке крови определяли перед началом антигипертензивной терапии и через 30 дней после нее методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора ЗАО "Вектор-Бест" (Россия). Фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов крови после их выделения из крови на градиенте плотности фиколлурографин (d = 1,077) оценивали по фагоцитарному индексу и фагоцитарному числу. Активность кислород-зависимых систем полиморфноядерных лейкоцитов оценивали на спектрофотометре PD 303 SApel (Япония) по реакции восстановления нитросинего те-тразолия (НСТ-тест), спонтанного и стимулированного зимозаном.

Таблица 1. Концентрация цитокинов (пг/мл) в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертонией (Ме [Р25; Р75])

Примечание. Здесь и в табл. 2: а, b, c - достоверные отличия Me (p < 0,05): а - по отношению к показателям группы сравнения; b - по отношению к показателям 1-й группы больных артериальной гипертонией; c - по отношению к показателям 2-й группы больных артериальной гипертонией.

Статистический анализ полученных результатов проводили по общепринятым критериям после оценки принадлежности количественных признаков к виду распределения (тест Шапиро-Уилка). Для сравнения нормально распределенных величин использовали t-критерий Стьюдента, а для количественных величин с ненормальным распределением применяли U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Значения количественных параметров с нормальным распределением представлены средним арифметическим (M) с ошибкой среднего арифметического (m), а ненормальным распределением - медианой (Ме) с межквартильным интервалом (Р25; Р75). Достоверными различия считали при p < 0,05.

Результаты

У больных артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка (1-я исследуемая группа) до начала лечения в сыворотке крови была повышена концентрация ФНОα в 1,7 раза, ИЛ-1α в 1,9 раза, ИЛ-6 на 33 %, ИЛ-8 в 1,9 раза, ИЛ-10 в 11 раз, ИЛ-1Rа в 4 раза, неоптерина в 2,6 раза и ИЛ-2 в 3,2 раза (табл. 1).

У больных ЭАГ 2-й исследуемой группы, т. е. с атеросклеротическим поражением сосудов, в сыворотке крови концентрация ИЛ-2 в 6,5 раза выше уровня группы сравнения и в 2,2 раза выше концентрации ФНОα по сравнению с 1-й группой больных.

У больных артериальной гипертонией с хронической болезнью почек (3-я группа) по сравнению с 1-й и 2-й группами выше концентрация ИЛ-2 и ниже уровень ИЛ-1α, но концентрация последнего выше уровня группы сравнения.

У больных артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка (1-я группа) из показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови по отношению к группе сравнения на 75 % выше значения НСТ-теста до стимуляции зимозаном и на 30 % - НСТ-теста при стимуляции зимозаном, а значения фагоцитарного индекса снижается на 11 % (табл. 2).

Таблица 2. Функционально-метаболическая активность нейтрофилов периферической крови у больных эссенциальной артериальной гипертонией [Ме (Р25; Р75)]

У 2-й группы больных артериальной гипертонией, т. е. с бессимптомным атеросклерозом, в крови в меньшей степени повышены показатели НСТ-теста до стимуляции зимозаном (см. табл. 2).

У 3-й группы больных с артериальной гипертонией (хроническая болезнь почек) по сравнению с 1-й и 2-й группами больных артериальной гипертонией фагоцитарный индекс остается на уровне значений группы сравнения (см. табл. 2).

У больных артериальной гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка (1-я группа) после назначения антигипертензивной терапии периндоприлом и амлодипином выявлено снижение в сыворотке крови концентраций ФНОα (4,3 пк/мл; 4,0-4,7 пк/мл), ИЛ-1α (8,2 пк/мл; 1,2-7,8; 8,8 пк/мл), ИЛ-6 (6,7 пк/мл; 6,5-7,0 пк/мл), ИЛ-8 (5,9 пк/мл; 5,6-6,2 пк/мл), ИЛ-1Ra (523,6 пк/мл; 496,7-541,1 пк/мл), неоптерина (2,5 пк/мл; 2,3-2,7 пк/мл) и ИЛ-2 (1,8 пк/мл; 1,6-2,0 пк/мл) по сравнению показателями до назначения терапии, но не до уровня группы сравнения, и повышение концентрации ИЛ-10 (12,6 пк/мл; 11,2-13,4 пк/мл), при этом показатели НСТ-теста и фагоцитарный индекс нейтрофилов остаются на прежнем уровне.

У 2-й группы больных артериальной гипертонией (бессимптомный атеросклероз) после назначения периндоприла и амлодипина определяется снижение концентрации в сыворотке крови ИЛ-1α (6,3 пк/мл; 6,0-6,6 пк/мл), неоптерина (3,2 пк/мл; 3,0-3,5 пк/мл), ИЛ-2 (3,8 пк/мл; 3,5-4,1 пк/мл) и НСТ-теста спонтанного (9,6 %; 9,1-10,2 %), но не до уровня группы сравнения, еще большее повышение концентрации в сыворотке крови ФНОα (8,2 пк/мл; 7,8-8,5 пк/мл) и ИЛ-10 (9,6 пк/мл; 9,4-9,9 пк/мл).

У 3-й группы больных артериальной гипертонией (хроническая болезнь почек) на фоне антигипертензивной терапии периндоприлом и амлодипином установлена полная коррекция концентрации в сыворотке крови ИЛ-6 (5,2; 4,8-5,7) и частичная коррекция концентрации ИЛ-8 (6,9 пк/мл; 6,5-7,3 пк/мл), ИЛ-10 (8,1 пк/мл; 7,6-8,5 пк/мл), ИЛ-Rа (636,7 пк/мл; 620,1673,4 пк/мл), ИЛ-2 (6,1 пк/мл; 5,7-6,5 пк/мл) и значения НСТ-стимулированного (28,7 %; 26,3-30,2 %). Антигипертензивная терапия у данной группы больных с артериальной гипертонией приводит к большему повышению концентрации в сыворотке крови ФНОα (7,3 пк/мл; 6,9-6,6 пк/мл).

Обсуждение

Полученные результаты оценки уровня цитокинов в сыворотке крови и активности нейтрофилов периферической крови свидетельствуют об активации врожденного иммунитета у больных ЭАГ. Фагоцитарная и кислород-зависимая активность нейтрофилов периферической крови различна у больных артериальной гипертонией в зависимости от пораженного органа-мишени. Так, при гипертрофии миокарда левого желудочка и при бессимптомном атеросклерозе сосудов снижается фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови и повышается их кислород-зависимая активность, тогда как при хронической болезни почек фагоцитарная активность нейтрофилов не изменена. Повышение показателей НСТ-теста, наблюдаемое во всех изученных группах больных артериальной гипертонией, отражает генерацию активных форм кислорода, что приводит к развитию "окислительного стресса" в тканях органа-мишени: сосуды - атеросклеротическое поражение, почки - развитие хронической болезни почек, сердце - гипертрофия миокарда [17].

Преходящие эпизоды "окислительного стресса" в сочетании с эпизодами гипертонии обусловливают генерацию DAMP и экспрессию Toll-подобных рецепторов, которые периодически активируют врожденную иммунную систему с эпизодической воспалительной инфильтрацией в органах-мишенях [18]. Клинически прогрессирующая артериальная гипертония первоначально является результатом активации в первую очередь врожденного, а только затем адаптивного иммунитета, которые в последующем стимулируют друг друга и вызывают хроническое воспаление почек и сосудов [19]. Первоначально в органах-мишенях воспалительная реакция находится в состоянии неустойчивого равновесия с противовоспалительным ответом, что обусловлено высокими концентрациями не только провоспалительных цитокинов, но и противоспалительных - ИЛ-10 и ИЛ-1Rа [20, 21]. Про- и противовоспалительный баланс способен поддерживать хорошо сохраненную функцию почек, сердца и сосудов, но только до определенного момента. Развитие хронической болезни почек, атеросклероза или гипертрофии миокарда левого желудочка в результате постоянного прогрессирования воспаления, подпитываемого неконтролируемым образованием новых антигенов и включением адаптивного иммунитета, проявляется развитием клинически выраженного поражения органов-мишеней с развитием осложнений на фоне развития резистентности к антигипертензивной фармакотерапии.

Выводы

1. У больных эссенциальной артериальной гипертонией изменения концентрации цитокинов и активность нейтрофилов в периферической крови дифференцированы в зависимости от поражения органов-мишеней.

2. Наибольшие изменения концентрации цитокинов у больных эссенциальной артериальной гипертонией определяются при бессимптомном атеросклерозе, тогда как нарушения функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови более выражены у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка.

3. Иммунокорригирующая эффективность антигипертензивной терапии у больных эссенциальной артериальной гипертонией более выражена при сочетании этой патологии с бессимптомным атеросклерозом и наименее выражена при сочетании с хронической болезнью почек.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования - Евсегнеева И.В.; сбор и обработка материала, написание текста - Гаврилюк Е.В.; статистическая обработка - Нуртазина А.Ю.; редактирование - Михин В.П.

Литература

1. Радаева О.А., Симбирцев А.С. Особенности циркадианных ритмов синтеза цитокинов у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Российский иммунологический журнал. 2018; 12 (4): 730-2. DOI: https://doi.org/10.31857/S102872210002655-5

2. Norlander A.E., Madhur M.S., Harrison D.G. The immunology of hypertension. J. Exp. Med. 2018; 215 (1): 21-33. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.2017177301022018c

3. Сизякина Л.П., Шлык И.Ф., Сидоров Р.В., Шлык С.В. Характеристика клеточного звена врожденного иммунитета у пациентов, перенесших коронарное стентирование. Иммунология. 2018; 39 (1): 16-9. DOI: http://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-16-19

4. Dai X., Huang S., He Z. et al. Dysfunction of the thymus in mice with hypertension. Exp. Ther. Med. 2017; 13 (4): 1386-92. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2017.4125

5. Korim W.S., Elsaafien K., Basser J.R., Setiadi A., May C.N., Yao S.T. In renovascular hypertension, TNF-alpha type-1 receptors in the area postrema mediate increases in cardiac and renal sympathetic nerve activity and blood pressure. Cardiovasc. Res. 2018; 115 (6): 1092-101. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvy268

6. Потоцкая О.Ю., Лапсарь А.С., Камышный А.М. Сравнительный анализ экспрессии провоспалительных и толерогенных факторов в мезентериальных гемальных и лимфатических узлах человека. Иммунология. 2018; 39 (5-6): 294-8. DOI: http://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-294-298

7. Rucker A.J., Crowley S.D. The role of macrophages in hypertension and its complications. Pflugers Arch. 2017; 469 (3-4): 419-30. DOI: https://doi.org/10.1007/s00424-017-1950-x

8. Sriramula S., Haque M., Majid D., Francis J. Involvement of tumor necrosis factor-alpha in angiotensin II-mediated effects of salt appetite, hypertension, and cardiac hypertrophy. Hypertension. 2008; 51: 1345-51. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.107.102152

9. Zhang J., Rudemiller N., Patel M., Karlovich N., Wu M., McDonough A., Griffiths R., Sparks M., Jeffs A., Crowley S. Interleukin-1 receptor activation potentiates salt reabsorption in angiotensin II- induced hypertension via the NKCC2 Co-transporter in the nephron. Cell Metab. 2016a; 23: 360-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.11.013

10. Ridker P., Howard C., Walter V., Everett B., Libby P., Hensen J., Thuren T. Effects of interleukin-1 beta inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen: a phase IIb randomized, placebo-controlled trial. Circulation. 2012; 126: 2739-48. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULA-TIONAHA.112.122556

11. Yoshida S., Takeuchi T., Kotani T. et al. Infliximab, a TNF-a inhibitor, reduces 24-h ambulatory blood pressure in rheumatoid arthritis patients. J. Hum. Hypertens. 2014; 28: 165-9. DOI: https://doi.org/10.1038/jhh.2013.80

12. Touyz R.M., Alves-Lopes R., Rios F.J. et al. Vascular smooth muscle contraction in hypertension. Cardiovasc. Res. 2018; 114 (4): 529-39. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvy023

13. Brauner S., Jiang X., Thorlacius G.E. et al. Augmented Th17 differentiation in Trim21 deficiency promotes a stable phenotype of atherosclerotic plaques with high collagen content. Cardiovasc. Res. 2018; 114 (1): 158-67. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvx181

14. Jiang L., Tang C., Gong Y. et al. PD-1/PD-L1 regulates Treg differentiation in pregnancy-induced hypertension. Braz. J. Med. Biol. Res. 2018; 51 (8): e7334. DOI: https://doi.org/10.1590/1414-431X20187334

15. Simundic T., Jelakovic B., Dzumhur A. et al. Interleukin 17A and toll-like receptor 4 in patients with arterial hypertension. Kidney Blood Press Res. 2017; 42 (1): 99-108. DOI: https://doi.org/10.1159/000471900

16. Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Караулов А.В. Роль иммунных нарушений в патогенезе артериальной гипертонии. Иммунология. 2016; 37 (1): 29-35. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2016-37-1-29-35

17. Тимашева Я.Р. Иммунологические аспекты эссенциальной гипертензии. Медицинская иммунология. 2019; 21 (3): 407-18. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-407-418

18. Du Y.N., Tang X.F., Xu L., Chen W.D., Gao P.J., Han W.Q. SGK1-FoxO1 signaling pathway mediates Th17/Treg imbalance and target organ inflammation in angiotensin II-induced hypertension. Front. Physiol. 2018; 9: 1581. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01581

19. Герцев А.В., Ищук В.Н., Закревский Ю.Н. Показатели цитокиновой активности и уровня продукции Р-эндорфина при артериальной гипертензии, протекающей на фоне астено-невро-тических нарушений, у мужчин молодого возраста из группы напряженных профессий. Медицинская иммунология. 2017; 19 (6): 749-54. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-6-749-754

20. Горшунова Н.К., Медведев Н.В., Рахманова О.В. Роль изменений окислительно-восстановительных реакций в патогенезе эндотелиальной дисфункции разной степени тяжести при артериальной гипертонии. Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". 2018; (2): 20-6. DOI: https://doi.org/10.21626/vestnik/2018-2/03

21. Пичугин А.В., Багаев А.В, Лебедева Е.С, Чулкина М.М, Атауллаханов Р.И. Комбинированное применение трёх агонистов рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 синергически увеличивает выработку белков-цитокинов макрофагами мыши. Иммунология. 2018; 39 (4): 172-7. DOI: http://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-4-172-177

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России

Медицина сегодня
Московская урологическая школа.

Московская урологическая школа Урология - область медицинской науки, которая интенсивно развивается. Ежегодно появляются новые научные данные, обнародуются результаты исследований и разработок, меняются алгоритмы диагностики и лечения пациентов с теми или иными болезнями...

"120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова".

24-25 ноября 2020 г. состоится Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием "120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова". Мероприятие, посвященное 120-летию со дня основания второй в России кафедры, пройдет в...

"Левитановские чтения" - 2020.

Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения" - 2020 27-28 ноября 2020 г. состоится Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения", посвященная различным аспектам организации медицинской помощи пациентам с язвенным колитом и...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»