Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики)

• Гурьянова Светлана Владимировна
• Хаитов Рахим Мусаевич

Резюме

Представлен анализ эффективности клинического применения препарата Ликопид^®, субстанцией которого является глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП. Многолетний опыт использования ГМДП при заболеваниях, ассоциированных со слизистыми оболочками организма, формирующих систему мукозального иммунитета, показал его высокую эффективность при терапии и профилактике. На примере работ, показывающих системное использование препарата Ликопид^® в офтальмологии, лечении заболеваний дыхательных путей, включая острые респираторные заболевания у детей и взрослых, туберкулез, а также при заболеваниях желудочно-кишечного и урогенитального трактов. Продемонстрировано, что препарат эффективен при иммунопрофилактике различных заболеваний, предотвращает рецидивы острых респираторных инфекций, бактериальных и герпетических инфекций у детей и взрослых, проявляет эффективность в лечении и профилактике сезонных и аллергических заболеваний. Изученность механизма действия препарата, значительный спектр активности и отсутствие побочных эффектов являются основанием для рекомендаций широкого применения ГМДП в медицинской практике, иммунотерапии и иммунопрофилактике.

Ключевые слова:мукозальный иммунитет; глюкозаминилмурамилдипептид; врожденный иммунитет; иммунотерапия; иммунопрофилактика

Введение

Эпителий слизистых оболочек и кожных покровов является первой линией защиты от инфекции и препятствует проникновению патогенов [1-4]. Существует система многоуровневой защиты организма, которая реализуется как секреторными компонентами (слезная жидкость, слизь, слюна и т.д.), так и клеточными. Более 100 лет известно, что в состав эпителия желудочно-кишечного тракта и бронхов входит лимфоидная ткань: в 1875 г. Э.Э. Клейн обнаружил в структуре бронхов ткань, аналогичную открытой ранее в 1677 г. И.К. Пейером в слизистой кишечника [5]. В настоящее время слизистые оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной и урогенитальной систем, конъюнктивы рассматриваются как единая система мукозального иммунитета. Это дает основание использовать комплексный подход в диагностике и лечении заболеваний, обусловленных вовлечением слизистых оболочек в патологический процесс. При выборе способов терапии и профилактики необходимо ориентироваться на лекарственные средства, оказывающие системное действие. Таким препаратом является Ликопид^®, активная субстанция которого глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) на протяжении нескольких десятилетий служит объектом научных исследований. В результате фундаментальных исследований обнаружен и хорошо изучен механизм действия ГМДП через NOD2-рецепторы врожденного иммунитета [6].

NOD2 рассматривается как ключевой рецептор врожденного иммунитета [7], осуществляющий регуляцию экспрессии TLR- и NLR-рецепторов, цитокинов, иммуноглобулинов, в том числе IgA, активность клеток макрофагального ряда, НК-клеток, нейтрофильных гранулоцитов, обеспечивающих первую линию защиты от инфекции [8]. NOD2-рецепторы представлены в иммунокомпетентных клетках [9] и в эпителиоцитах слизистых [10], что стало основанием для комплексного анализа воздействия ГМДП на слизистые оболочки организма.

Эффективность использования ГМДП при терапии слизистой оболочки глаз

При анализе воздействия ГМДП на слизистые оболочки глаз большинство исследований относится к коррекции вторичных иммунодефицитных состояний [11-14]. Есть также данные по применению ГМДП в офтальмологии при первичном иммунодефиците [15].

Наиболее значимые работы, показавшие эффективность ГМДП в офтальмологии, относящиеся к лечению вторичных иммунодефицитных состояний, были проведены в ФГБУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца" Минздравсоцразвития РФ.

Клинические испытания ГМДП были проведены в отделе инфекционных и аллергических заболеваниях глаз в ФГБУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца" Минздравсоцразвития РФ с участием 95 пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями глаз различной этиологии и сопровождающимися признаками вторичной иммунологической недостаточности: постгерпетической кератопатией, бактериальными, грибковыми, акантамебными, инфекционно-аллергическими кератитами, весенним и атопическим кератоконъюнктивитом. В том числе было проведено двойное слепое контролируемое исследование под международным мониторингом с участием 70 пациентов со стромальным герпетическим кератитом [11, 12]. При включении ГМДП в комплексное лечение тяжелых герпетических кератитов и кератоувеитов отмечался выраженный клинический эффект. Значительно быстрее купировался воспалительный процесс в тканях глаза: сокращались сроки эпителизации роговицы (с 8,14 ± 0,76 до 5,75 ± 0,42 дней; р < 0,05), резорбции роговичной инфильтрации (с 15,02 ± 0,89 до 10,54 ± 0,5 дней; р < 0,001), наблюдалось исчезновение ирита (с 7,96 ± 0,99 до 5,78 ± 0,43; р < 0,05), повышалась острота зрения; сокращалась частота обнаружения антигена вируса простого герпеса в конъюнктиве больного глаза после курса лечения; сокращалось число рецидивов, удлинялись сроки ремиссии; сокращалась длительность лечения с 15,2 ± 0,87 до 11,4 ± 0,37 дней [13].

Особый интерес представляет клинический случай Х-сцепленной агаммаглобулинемии [15]. Несмотря на регулярную заместительную терапию при внутривенном введении иммуноглобулинов с поддержанием претрансфузионного уровня IgG не менее 8 г/л у пациента продолжали регистрироваться эпизоды обострения хронического конъюнктивита до 10 раз в год. Применение ГМДП в дополнение к внутривенному введению иммуноглобулинов способствовало улучшению качества жизни, снижению частоты обострений и симптоматики конъюнктивита, а также длительности использования антибиотиков. Настоящий пример иллюстрирует роль клеточных компонентов врожденного иммунного ответа в клинической манифестации недостаточности гуморального звена адаптивного иммунитета, а также подтверждает возможность дополнительной коррекции этих параметров для повышения эффективности стандартной заместительной терапии. Исследование было проведено в ФГОБУ ВО РостГМУ Минздрава России и МБУЗ "Городская больница №7" города Таганрога [15].

Таким образом, в многочисленных исследованиях терапии воспалительных заболеваний слизистой оболочки глаз вирусной и бактериальной этиологии, показана эффективность включения ГМДП в комплексную терапию как при вторичных иммунодефицитных состояниях [11-14], так и при первичном иммунодефиците [15].

Повышение эффективности терапии слизистой ротовой полости

Слизистые оболочки полости рта являются частью интегральной системы мукозального иммунитета [2, 16]. Одной из важнейших функций является защита от проникновения чужеродных антигенов и патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы, простейшие. Известно, что микробиом ротовой полости чрезвычайно разнообразен и насчитывает от нескольких сотен до несколько тысяч видов, включая даже Archaea [17]. В ротовой полости обитают условнопатогенные микроорганизмы, которые в случае ослабления иммунной системы хозяина могут стать причиной заболеваний не только ротовой полости, но и всего организма. В частности, Porphyromonas gingivalis, существующая в норме в ротовой полости, в случае значительного роста может стать причиной парадонтита, оказывать существенное влияние на иммунитет хозяина [18] и даже может поражать плаценту [19]. Участие Staphylococus epidermidis регистрируется при акне, экземах, аллергических заболеваниях [20]. Слизистые ротовой полости должны не только обеспечивать защиту от патогенов и антигенов, но и регулировать интенсивность этого ответа. В случае неадекватно сильного ответа возможна острая воспалительная реакция или аллергизация процесса, при недостаточном ответе - переход в хроническую стадию, а при недостаточности иммунного надзора - появление опухолей. Координирование реакций организма на внешние стимулы осуществляется с помощью рецепторов на поверхности эпителиоцитов и иммунокомпетентных клеток и, в частности рецепторов врожденного иммунитета. Такое координирование возможно поддержать с помощью ГМДП: активация ИОБ2-рецептора приводит к коррекции нарушений гуморальных и клеточных факторов иммунитета, изменению состава микрофлоры.

Согласно опыту применения ГМДП при лечении заболеваний слизистой оболочки рта в ФГБУ "НМИЦ СЧЛХ" Минздрава России и ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, при терапии заболевания слизистой оболочки полости рта рецидивирующего герпетического стоматита (РГС), красного плоского лишая (КПЛ) и дисбактериоза у 45 пациентов применение ГМДП в комплексном лечении РГС позволило устранить симптомы интоксикации и болевого синдрома в первые дни болезни, скорректировать основные иммунологические параметры: синтез специфических антител и цитокинов [21-23].

ГМДП при назначении 1 мг 2 раза в день в течение 14 дней при дисбиотическом состоянии полости рта 76 пациентам способствовал увеличению бактерицидной активности ротовой жидкости, нормализации микробного пейзажа, исчезновению условнопатогенных микроорганизмов [24].

Показано, что профилактическое сублингвальное использование ГМДП увеличивает разнообразие комменсальной микрофлоры и уменьшает количество Candida albicans, Clostridium spp. и Porphyromonas gingivalis. Увеличение разнообразия комменсальной микрофлоры способствует формированию нормобиоценоза, препятствуя заселению ротовой полости патогенной микрофлорой [25].

Исследована терапевтическая эффективность препарата Ликопид^® при лечении детей в возрасте от 1 года до 14 лет, страдающих РГС и аллергическими заболеваниями. Показано, что ГМДП в комплексе с традиционными методами лечения нормализует иммунологические показатели, благоприятно влияет на течение РГС и позволяет добиться устойчивой ремиссии аллергических заболеваний (р < 0,001) [26].

В клинических испытаниях показано, что при использовании ГМДП происходит коррекция гуморальных и клеточных факторов иммунитета, восстановление функций нейтрофильных гранулоцитов и нормализация микрофлоры [27]. Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать профилактическое применение ГМДП с целью усиления защиты слизистых оболочек как от бактериальной, так и от вирусной инфекции.

Оптимизация лечения заболеваний респираторного тракта

Особое место в системе мукозального иммунитета занимают слизистые оболочки респираторного тракта. Ежедневно через дыхательную систему человека проходит более 15 000 литров воздуха, содержащего бактерии, вирусы, механические частицы, чужеродные антигены, которые должны элиминироваться слизистой бронхолегочной системы, причем по силе реакции ответ должен быть адекватным стрессорному воздействию, в противном случае возможно развитие патологических состояний, в том числе аллергических. Заболевания, связанные со слизистыми респираторного тракта, наиболее распространены [28], особенно в регионах с развитым промышленным производством, не удивительно, что именно в этом направлении сделано наибольшее количество исследований с использованием ГМДП. В общей сложности опубликовано более 300 научных публикаций, где описаны исследования с участием 1200 пациентов. Клиницистами отмечен положительный эффект ГМДП на коррекцию факторов гуморального, в том числе цитокинов и иммуноглобулинов, и клеточного иммунитета, включая нормализацию соотношения популяций иммуноцитов [29] и повышение их функциональной активности [30]. Регистрировали положительное влияние ГМДП при терапии и профилактике заболеваний вирусной, грибковой, бактериальной этиологии [31, 32], в том числе туберкулеза взрослых и детей [33-39].

Профилактика ГМДП острых респираторных инфекций

Большой интерес вызывает плацебо-контролируемое исследование, проведенное Институтом иммунологи и клиницистами Нижнего Тагила [40], в котором показано, что применение ГМДП приводило к достоверному снижению (более чем в 7 раз) уровня респираторной заболеваемости в течение 1 года после проведенного курса иммунотерапии (табл. 1) и нормализации нарушенных параметров иммунного статуса (рис. 1).

Таблица 1. Динамика заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) в группах через 1 год после проведенного лечения в рамках плацебо-контролируемого исследования [прием препарата Ликопид® 1мг (или плацебо) осуществляли 3 раза в день в течение 10 дней]

Группы (число пациентов)	До лечения	После лечения, %
	4 эпизода ОРИ и более	отсутствие эпизодов ОРИ в течение года	1-2 эпизода ОРИ в течение года	3 эпизода ОРИ в течение года
Ликопид® (n = 100)	100 %	63 %	31 %	6 %
Плацебо (n = 50)	100 %	8 %	28 %	64 %

В данном исследовании приняли участие 150 работников вредного коксохимического производства со стажем работы более 5 лет. У каждого участника частота эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ), а также обострений хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей составляла не менее 4 раз в год. Иммунологическое обследование выявило вторичное иммунодефицитное состояние, проявлявшееся в воспалительных, а также аллергических реакциях в носоглотке, бронхах и легких. Необходимо отметить, что все участники к началу исследования находились в периоде ремиссии. Все пациенты получали по 1 табл. препарата Ликопид^® 1 мг сублингвально в основной группе (100 участников), а в группе сравнения 50 человек получали плацебо 3 раза в день в течение 10 дней. Таблетки с препаратом и плацебо были идентичны по внешнему виду и произведены с учетом требований GMP (АО "Пептек", Москва, Российская Федерация).

Рис. 1. Частота отклонений показателей иммунного статуса от референсных значений до и после лечения острых респираторных инфекций в группах реципиентов препарата Ликопид^® и плацебо (в %) через 1 год после проведенного лечения в рамках плацебо-контролируемого исследования (прием препарата Ликопид^® 1 мг или плацебо 3 раза в день в течение 10 дней)

Лимфоциты - абсолютное число лимфоцитов; ФА - фагоцитарная активность.

Перед началом приема препарата или плацебо проводился осмотр, сбор анамнеза, лабораторно-иммунологические исследования. Повторные лабораторно-иммунологические исследования назначались через 12 дней после проведенной терапии. Все участники исследования находились под наблюдением в течение 1 года. Критерием эффективности стало количество обострений острых респираторных заболеваний в течение года после проведенной терапии. В качестве дополнительного критерия эффективности использовали динамические показатели иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgE, уровни лимфоцитов и их субпопуляций, а также индекса фагоцитарной активности (ФА), определяемой с помощью оценки поглощения S. aureus нейтрофилами и моноцитами. При первичном лабораторном исследовании выявлено, что основные показатели иммунного статуса работников коксохимического производства отличаются от нормы. Основной особенностью является снижение абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций, а также гиперглобулинемия IgA, IgM, и IgE. Эти изменения возникают на фоне воздействия на организм человека всего спектра неблагоприятных экологических факторов, характерных для данного производства. Такие изменения иммунного статуса характерны при нарушении активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

После проведения профилактической терапии выявлено достоверное улучшение иммунологических показателей в основной группе обследованных, принимавших препарат Ликопид^®, в отличие от группы реципиентов плацебо, у которых показатели остались без статистически значимых изменений (см. табл. 1). Так, число лиц, имевших пониженный уровень CD3⁺-и CD4⁺-Т-лимфоцитов, после лечения Ликопидом^® снизилось почти в 3 и 3,5 раза соответственно, также снизилось в 3 раза число лиц с повышенным уровнем IgE. В течение года наблюдений число лиц, имеющих пониженную фагоцитарную активность, снизилось в 4 раза после приема Ликопида^®. Положительная динамика показателей иммунитета коррелировала с клиническими проявлениями у пациентов, получавших Ликопид^® и плацебо (см. рис. 1).

У 63 % пациентов, получавших Ликопид^®, в течение года не было отмечено ни одного случая заболевания респираторного тракта, а в группе реципиентов плацебо этот показатель составлял лишь 8 %. Число болеющих ОРЗ в основной группе и группе сравнения составило 6 и 64 % соответственно. В результате исследования влияния Ликопида^® на профилактику острых респираторных инфекций были сделаны следующие выводы:

- Прием препарата Ликопид^® пациентами с выраженной сезонной заболеваемостью, проживающих в экологически неблагоприятном регионе, приводит к практически полному восстановлению нарушенных параметров иммунного статуса.

- Частота сезонной заболеваемости после проведенного курса лечения Ликопидом^® снижается более чем на 50 % по сравнению с группой реципиентов плацебо.

- Ликопид^® показан для профилактики сезонной заболеваемости у жителей экологически неблагоприятных регионов.

При сравнении эффективности лечения взрослых пациентов с часто рецидивирующими острыми респираторными инфекциями при использовании двух схем применения Ликопида^® - в дозе 1 мг/сут (30 пациентов) и 3 мг/сут (30 пациентов) в течение 14 дней установлено, что применение Ликопида^®в дозе 3 мг/сут способствует более быстрой регрессии клинических проявлений острых респираторных заболеваний, усилению поглотительной способности, метаболической и протеазной активности нейтрофильных фагоцитов за счет активизации миелопероксидазы и катионных белков.

В другом исследовании оценивали целесообразность назначения ГМДП у часто и длительно болеющих детей (ОРВИ - 76,7 %, хронический бронхит - 7,5 %, тонзиллит - 6 %) вне обострения [41]. Количество случаев заболевания оценивали до применения ГМДП и через 1 год после курса терапии. При снижении общего количества случаев заболеваний, уменьшении числа детей, относящихся к группе часто болеющих (ЧБД), выявлено достоверное изменение тяжести заболеваний за счет перехода средних форм в легкие. Через год после иммунокоррекции с применением ГМДП достоверно уменьшились не только частота заболеваний, но и длительность их течения.

В рамках проспективного, сравнительного, контролируемого, открытого исследования оценивали влияние использования различных иммунокорригирующих препаратов на частоту респираторных инфекций и их осложнений у 548 ЧБД младшего школьного возраста [42]. К ЧБД относили детей, переносящих четыре и более инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей в год. Применение ГМДП привело к статистически значимому снижению частоты респираторных инфекций, их осложнений и частоты использования антибиотиков, а также к восстановлению нарушенных параметров иммунного статуса: увеличилось число CD3⁺-, CD4⁺-, CD16⁺-клеток, снизились изначально повышенные уровни ФНОα и IgG. Авторы сделали вывод, что ГМДП предпочтителен для проведения профилактической иммунокоррекции у ЧБД младшего школьного возраста.

В другом проспективном, сравнительном, контролируемом, открытом исследовании с участием 76 детей раннего возраста (2,4 ± 0,16 года) с рецидивирующим риносинуситом (не менее 3 эпизодов риносинусита в течение года) продемонстрировали преимущество комплексной терапии с ГМДП по сравнению с традиционной терапией - системной антибактериальной терапией амоксициллином/клавуланатом, местной противовоспалительной терапией мометазона фуроатом и ирригационной терапией изотоническими солевыми растворами: клинические признаки в группе пациентов, не получавших ГМДП, сохранялись на 3-4 дня дольше [43]. Таким образом, раннее назначение иммунотропной терапии ГМДП при рецидивирующем риносинусите способствует более легкому течению заболевания, позволяет сократить сроки лечения и лекарственную нагрузку.

ГМДП активно используется для профилактики туберкулеза и в составе комплексной терапии у детей и взрослых [33-39]. В Республике Саха (Якутия) разработан метод комплексного превентивного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей. Применение противотуберкулезных препаратов совместно с ГМДП позволило повысить эффективность лечения, которое оценивали по пяти критериям и результатам динамического наблюдения за детьми в течение двух лет с момента использования метода. Авторы разработанного метода отмечают, что комплексное превентивное лечение с применением двух противотуберкулезных препаратов в лечебных дозировках совместно с ГМДП позволяет достичь снижения туберкулиновой чувствительности, нормализации показателей иммунитета, снижения частоты заболеваемости острыми респираторными заболеваниями, прироста весо-ростового показателя и предупреждения развития лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей. Также показано, что ГМДП в комплексе с противотуберкулезными препаратами хорошо переносится детьми и не вызывает побочных эффектов. Применение ГМДП в противотуберкулезной практике у инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами детей доказало высокую эффективность этого средства для профилактики заболевания, что способствовало снижению заболеваемости туберкулезом в Республике Саха (Якутия) [33].

Обоснованием клинической эффективности ГМДП при комплексном лечении туберкулеза легких может служить обнаруженная в результате фундаментальных исследований способность мурамилпептидов влиять на выход микобактерий из дормантной формы. В результате микобактерии становятся доступными для противотуберкулезных лекарственных препаратов [44].

Эффективность ГМДП в лечении аллергических заболеваний респираторного тракта обусловлена нормализацией Th1/Th2-баланса [45] и широко описана в многочисленных исследованиях, в том числе на этапе санаторно-курортного лечения для иммунопрофилактики атопической бронхиальной астмы [46-51].

Включение ГМДП в терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта

В слизистых желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) крайне необходимо своевременное выявление патогена и мобилизация иммунного ответа для предотвращения дальнейшего развития инфекционного процесса. Важные результаты были получены в исследования использования ГМДП при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, с применением ГМДП при проведении антихеликобактерной терапии [52]. Работы проводились в УО "Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет" Республики Беларусь. В исследовании участвовал 101 пациент (67 мужчин и 34 женщины, возраст - 1865 лет, средний возраст - 43,7 ± 13,4 года) с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori. Клинические исследования показали, что прием ГМДП при проведении классической 7-дневной схемы антихеликобактерной терапии повышает эрадикацию Helicobacter pylori без увеличения числа побочных эффектов. При этом установлено, что у пациентов-носителей H. pylori с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки ГМДП целесообразно назначать при проведении 7-дневной схемы эрадикационной терапии, как альтернативу 14-дневной схемы лечения.

В связи с актуальностью проблемы своевременной диагностики и оптимальной терапии постинфекционного бактерионосительства при сальмонеллезах у детей в ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора были проведены исследования клинической и иммунологической эффективности ГМДП при сальмонеллезном постинфекционном бактерионосительстве [53]. В исследовании участвовали 28 детей, приемущественно 3-летнего возраста, с постинфекционнным носительством сальмонелл S. enteritidis, S. typhimurium, S. infantis, S. virchow в течение длительного времени и при неэффективности предшествующей терапии. Установлена санирующая эффективность ГМДП у 96 % детей, что сопровождалось повышением фагоцитарных индексов, иммунорегуляторного индекса и усилением миграции лейкоцитов. Кроме того, показана целесообразность применения ГМДП для предотвращения осложнений при хирургических вмешательствах в области желудочно-кишечного тракта [54-56].

Применение ГМДП в лечении заболеваний урогенитального тракта

Поддержание нормоценоза слизистых урогенитального тракта имеет большое значение для поддержания здоровья взрослого населения и сохранения его репродуктивных функций. Большое количество исследований влияния ГМДП на слизистые оболочки урогенитального тракта обусловлено его способностью к активации местного и системного иммунитета и, как следствие, эффективностью в терапии данных заболеваний. ГМДП позволяет повысить эффективность комплексной терапии, снизить количество рецидивов и широко используется специалистами в комплексе с лазеродеструкцией папиллом и кондилом [57-64].

В плацебо-контролируемом лечении 100 пациентов с локальным и распространенным кондиломатозом шейки матки показана эффективность применения ГМДП в курсовой дозе 100 и 200 мг после лазеродеструкции [61]. Через 6 и 12 мес после проведенного лечения у пациентов с полным выздоровлением рецидивы были выявлены у 8,3 % (1-я группа - ГМДП в курсовой дозе 100 мг) и 3,6 % (2-я группа - ГМДП в курсовой дозе 200 мг) пациентов. В соответствующих группах сравнения (только лазеродеструкция) рецидивы выявлялись гораздо чаще: 66,6 % - в 1-й группе, 60 % - во 2-й (табл. 3). Полученные данные демонстрируют гораздо более эффективное воздействие ГМДП в курсовой дозе 200 мг (по 20 мг/сут в течение 10 дней после лазеродеструкции).

Таблица 2. Частота рецидивов папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток, получавших лазеродеструкцию и через 7 дней 100 (1-я группа) или 200 мг (2-я группа) ГМДП или плацебо

Группа
1-я			2-я
терапия	через 6 мес	через 12 мес	терапия	через 6 мес	через 12 мес
ГМДП (n= 24)	-	2 (8,3 %)	ГМДП (n= 28)	-	1 (3,6 %)
Плацебо(n = 6)	2 (33,3%)	2 (33,3%)	Плацебо(n = 5)	2 (40%)	1 (20%)

Таблица 3. Результаты комплексного лечения пациентов с папилломавирусной инфекцией с применением ГМДП после лазеродеструкции (1 и 2-я группы) или до лазеродеструкции (3-я группа)

Результат лечения	Группа, n (%)
	1-я	2-я	3-я	Плацебо 1-я группа / 2-я группа
Полное выздоровление	23 (76,7 %)	28 (93,3 %)	15 (75,5 %)	6 (60 %) /5 (50 %)
Положительная динамика	7 (23,3%)	2 (7,7%)	5 (25%)	2 (20 %) /3 (30 %)
Отсутствие эффекта	0	0	0	2 (20 %) /2 (20 %)

Показана высокая эффективность ГМДП при профилактике и терапии заболеваний не только вирусной, но и бактериальной этиологии, в частности при профилактике гнойных воспалительных заболеваний придатков матки [62], при лечении бактериального вагиноза [63], хламидийной инфекции [64], в комплексном лечении миомы матки [65].

Таким образом, препарат действует на весь спектр патологий слизистых оболочек и заболеваний, сопутствующим этим патологиям.

Заключение

Анализ проведенных исследований позволяет утверждать, что ГМДП, который взаимодействует с NOD2-рецепторами врожденного иммунитета, осуществляет многоуровневое воздействие на мукозальный иммунитет, регулирует деятельность эпителиоцитов слизистых покровов на уровне местного и системного иммунитета, корректируя его гуморальное и клеточное звенья. Муцины и секреторный IgA, присутствующие в слизистых оболочках, взаимодействуют с патогенами и препятствуют их адгезии на эпителиоцитах. Активация внутриклеточных NOD2-рецепторов приводит к увеличению синтеза иммуноглобулинов, хемокинов, интерферонов и других цитокинов, которые привлекают нейтрофилы и натуральные киллеры для уничтожения зараженных клеток.

Препарат на основе мурамилпептида ГМДП - Ликопид^® - успешно используется для активации противоинфекционной защиты у детей и взрослых, является безопасным и эффективным индуктором интерферонов, иммуноглобулинов и цитокинов. Препарат эффективен при иммунопрофилактике заболеваний, предотвращает рецидивы острых респираторных инфекций, бактериальных и герпетических инфекций, проявляет эффективность в иммунотерапии и профилактике сезонных и аллергических заболеваний.

К основным достоинствам препарата следует отнести его эффективность, высокий профиль безопасности, хорошую изученность механизма действия, основанную на исследовании функционирования специфического NOD2-рецептора врожденного иммунитета. Многочисленные зарубежные и отечественные фундаментальные научные исследования участия NOD2-рецептора в регуляции врожденной и адаптивной иммунной системы являются основанием для разработки новых рекомендаций, расширения показаний и дальнейшего применения ГМДП в медицинской практике, иммунотерапии и иммунопрофилактике.

Литература

1. Хаитов Р.М. Иммунология : учебник. 3-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016: 496 с.

2. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология : атлас. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020: 416 с.

3. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: мифы и реальность. Иммунология. 2020; 41 (2): 00-00.

4. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 00-00.

5. Bienenstock J., Befus D. Gut- and bronchus-associated lymphoid tissue. Am. J. Anat. 1984; 170 (3): 437-45.

6. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., Andronova T., Ivanov V. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophylic derivatives of N-acetylglucosaminy N-acetylmuramyl peptides. Vaccine. 2007; 25: 4515-20.

7. Negroni A., Pierdomenico M., Cucchiara S., Stronati L. NOD2 and inflammation: current insights. J. Inflamm. Res. 2018; 11: 49-60.

8. Al Nabhani Z., Dietrich G., Hugot J.-P., Barreau F. NOD2: the intestinal gate keeper. PLoS Pathog. 2017; 13 (3): e1006177. DOI: 10.1371/ journal.ppat.1006177.

9. Okumura S., Yuki K., Kobayashi R., Okamura S., Ohmori K., Saito H. et al. Hyperexpression of NOD2 in intestinal mast cells of Crohn's disease patients: preferential expression of inflammatory cell-recruiting molecules via NOD2 in mast cells. Clin. Immunol. 2009; 130: 175-85. DOI: 10.1016/j.clim.2008.08.027.

10. Sidiq T., Yoshihama S., Downs I., Kobayashi K.S. Nod2: a critical regulator of ileal microbiota and Crohn’s disease. Front. Immunol. 2016; 7: 367.

11. Майчук Ю.Ф. Десятилетний опыт применения иммуномодулятора Ликопида в комплексной терапии воспалительных заболеваний глаз. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2005; 5 (2): 52-7.

12. Майчук Ю.Ф. Аллергические конъюнктивиты и аллергическая астма. Диагностика, клиника, лечение. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2005; 5 (4): 24-30.

13. Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И., Позднякова В.В. Комплексная терапия тяжелых воспалительных заболеваний глаз с применением иммуномодуляторов и средств специфического лечения. Москва, 2010: 18 с.

14. Иванова О.Н., Софронеева О.Л. Лечение вирусного кератита. Уральский медицинский журнал. 2019; 6 (174): 128-32.

15. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Петручик С.В. Оптимизация терапии пациента с генетическим дефектом антителопродукции. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2019; 23 (4): 405-11. DOI: 10.22363/2313-0245-2019-23-4-405-411.

16. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Слободенюк В.В., Караулов А.В. Микробиоценозы открытых полостей и мукозальный иммунитет. Эффективная фармакотерапия. 2013; 27: 6-12.

17. Wade W.G. Detection and culture of novel oral Bacteria. In: N.S. Jakubovics, R.J. Palmer (eds). Oral Microbial Ecology - Current Research and New Perspectives. Norfolk : Caister Academic Press, 2013: 212 p.

18. Mysak J., Podzimek S., Sommerova P., Lyuya-Mi Y., Bartova J., Janatova T., Prochazkova J., Duskova J. Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview. J. Immunol. Res. 2014; 2014: 4760688. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2014/476068.

19. Ye C., Katagiri S., Miyasaka N., Kobayashi H., Khemwong T., Nagasawa T., Izumi Y. The periodontopathic bacteria in placenta, saliva and subgingival plaque of threatened preterm labor and preterm low birth weight cases: a longitudinal study in Japanese pregnant women. Clin. Oral Investig. 2020 Apr 24. DOI: 10.1007/s00784-020-03287-4.

20. Claudel J.P., Auffret N., Leccia M.T., Poli F., Corvec S., Dréno B. A potential new player in the physiopathology of acne? Dermatology. 2019; 235 (4): 287-94.

21. Hon K.L., Tsang Y.C., Pong N.H., Leung T.F., Ip M. Exploring Staphylococcus epidermidis in atopic eczema: friend or foe? Clin. Exp. Dermatol. 2016; 41 (6): 659-63. DOI: 10.1111/ced.12866.

22. Рабинович О.Ф., Ханухова Л.М., Пинегин Б.В. Влияние иммуномодулятора ликопида на синтез цитокинов и активационные молекулы лимфоцитов периферической крови больных с красным плоским лишаем. Стоматология. 2000; 79 (2): 6-9.

23. Петрова Л.В., Ильина Л.В. Местное применение циклоспорина А в терапии различных клинических форм красного плоского лишая слизистой оболочки рта. Вестник дерматологии и венерологии. 2005; 2: 12-5.

24. Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Абрамова Е.С. Применение ликопида в комплексной терапии дисбактериоза полости рта. Стоматология. 2013; 92 (1): 40-2.

25. Гурьянова С.В., Борисова О.Ю., Колесникова Н.В., Лежава Н.Л., Козлов И.Г., Гудима Г.О. Влияние мурамилпептида на микробный состав микрофлоры ротовой полости. Иммунология. 2019; 40 (6): 34-40. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-16005.

26. Балаболкин И.И., Кузнецова Н.И., Кузнецова О.Ю. Изменения на фоне лечения ликопидом иммунного статуса детей с рецидивирующим герпетическим стоматитом, страдающих аллергическими заболеваниями. Стоматология. 2004; 3: 49-52.

27. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Неделько Н.А. Способ иммунокоррекции ликопидом нарушений местного иммунитета у больных с острыми одонтогенными периоститами. Стоматолог-практик. 2006; 12 (148): 30-1.

28. Burney P., Jarvis D., Perez-Padilla R. The global burden of chronic respiratory disease in adults. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2015; 19 (1): 10-20.

29. Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Иммуностимуляторы мурамилпептидной природы в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных процессов. Иммунология. 2019; 3: 65-71.

30. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н., Малиновская В.В., Выжлова Е.Н. Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями. Лечащий врач. 2014; 4: 107-11.

31. Стагниева И.В., Симбирцев А.С. Эффективность иммуномодулирующей терапии у больных риносинуситом. Медицинская иммунология. 2015; 17 (5): 423-30.

32. Филатова С.В., Пинегин Б.В., Симонова А.В., Артемьев М.Е., Голубева Н.М. Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида при консервативном лечении больных хроническим тонзиллитом и хроническим синуситом. Вестник оториноларингологии. 2001; 5: 26-8.

33. Лугинова Е.Ф. Методика превентивного лечения детей, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и с проявлениями иммунобиологических нарушений. Якутский медицинский журнал. 2007; (1): 16-20.

34. Сухов В.М., Гнездилова Е.В. О целесообразности использования Ликопида в комплексной терапии туберкулезной инфекции. Terra Medica. 2003; 1: 27-9.

35. Андронова Т.М. Применение иммуномодулятора ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза. 2002; 3: 21-5.

36. Кисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Петрова А.А. Влияние иммуномодулятора ликопида in vitro на гранулоциты периферической крови больных туберкулезом. Медицинский академический журнал. 2004; 4 (4): 29.

37. Свистунова А.С., Аршинова С.С., Климова С.В., Симонова А.В., Мазуров Д.В., Голубева Н.Н., Андронова Т.М. Клиническая и иммунологическая эффективность иммуномодулятора ликопида при туберкулезе легких. Иммунология. 2000; 21 (5): 59-62.

38. Ющенко А.А. Сравнительная оценка влияния лейкинферона и ликопида на факторы микробицидности фагоцитов при экспериментальной лепре. В кн.: Иммунодиагностика и иммунореабилитация при лепре, туберкулезе и других хронических заболеваниях. 1998: 96-7.

39. Литвинов В. И. Применение в комплексной терапии туберкулеза иммунотропного средства ликопида. В кн.: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. 1998: 299.

40. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. Использование нового отечественного иммуномодулятора Ликопида для снижения сезонной заболеваемости. Иммунология. 2000; 3: 62-3.

41. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А., Шеногина Н.А., Львов А.В., Чумакова М.М., Андронова Т.М. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция ликопидом. Российский педиатрический журнал. 2001; 5: 27-9.

42. Майоров Р.В., Черешнева М.В., Верзилин С.Д., Черешнев В.А. Эффективность применения иммунокорригирующих препаратов для профилактики респираторных инфекций и их осложнений у часто болеющих детей младшего школьного возраста. Медицинская иммунология. 2013; 15 (3): 255-62.

43. Чопяк В.В., Потемкина Г.А. Сравнительная характеристика эффективности лечения больных с часто рецидивирующими острыми респираторными инфекциями на фоне иммунодефицитных нарушений с использованием препарата Ликопид. Врачебное дело. 2013; 2: 106-17.

44. Nikitushkin V.D., Demina G.R., Shleeva M.O., Guryanova S.V., Ruggiero A., Berisio R., Kaprelyants A.S. A product of RpfB and RipA joint enzymatic action promotes the resuscitation of dormant mycobacteria. FEBS J. 2015; 282 (13): 2500-11. DOI: 10.1111/febs.13292.

45. Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А., Алексеева Л.Г., Андронова Т.М. Глюкозаминилмурамилдипептид нормализует баланс Тh1/Th2 при атопической бронхиальной астме. Иммунология. 2009; 5: 305-8.

46. Козлов И.Г., С.В. Гурьянова, Н.В. Колесникова, Т.М. Андронова. Мурамилпептиды и другие агонисты рецепторов врожденного иммунитета в комплексной терапии аллергических заболеваний. Российский аллергологический журнал. 2015; 5: 59-67.

47. Козлов И.Г., Колесникова Н.В., Воронина Е.В., Гурьянова С.В., Андронова Т.М. Глюкозаминилмурамилдипептид и другие агонисты рецепторов врожденного иммунитета в патогенетической терапии аллергических заболеваний. Аллергология и иммунология. 2013; 14 (4): 281-7.

48. Ягубян Р.С., Сизякина Л.П. эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у больных сезонным аллергическим ринитом, осложненным синдромом вторичной иммунной недостаточности. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012; 2: 55-8.

49. Баранова Н.И., Молотилов Б.А., Костина Е.М. Иммунотерапия у больных с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; (4): 32-8.

50. Вебер В.Р., Мороз Б.Т. Противоаллергические средства и иммуномодуляторы. В кн.: Клиническая фармакология для стоматологов. Санкт-Петербург : Человек, 2008.

51. Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Черешнев В.А. Эффективность комплексной иммунотерапии при инфекционно-аллергической бронхиальной астме (БА). International Journal of Immunorehabilitation. 1997; 7: 105-7.

52. Конорев М.Р. Применение иммуномодулятора ликопида при проведении антихеликобактерной терапии первого выбора. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012; 1: 45-50.

53. Милютина Л.Н., Голубев А.О. Опыт применения Ликопида для санации постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 4: 100-8.

54. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Бутаков А.А. Иммунотерапия инфекционных послеоперационных осложнений с помощью нового иммуностимулятора гликопина. Иммунология. 1994; 2: 47-50.

55. Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции. Анналы хирургической гепатологии. 1999; 4 (1): 88-96.

56. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Сабиров А.Х. Применение Ликопида в лечении больных с распространенным раком желудочно-кишечного тракта. Медицинская панорама. 2003; 5: 44-5.

57. Макацария А.Д. Эффективность и безопасность глюкозаминилмурамилпептида в лечении заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека: систематический обзор. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019; 13 (2): 132-54.

58. Иванова О.Н., Аргунова Е.Ф. Изучение особенностей иммунитета у детей с множественными папилломами. Якутский медицинский журнал. 2018; (3): 107-9.

59. Пинегин Б.В., Минкина Г.Н. Влияние глюкозаминилмурамилдипепептида на иммунный статус и клиническое состояние больных с поражением шейки матки вирусом папилломы человека. Иммунология. 1994; 3: 46-9.

60. Столярова У.В., Хворостухина Н.Ф. Комплексное лечение папилломавирусной инфекции шейки матки. Известия Самарского научного центра РАН. 2014; 16 (4): 1456-8.

61. Манухин И.Б., Минкина Г.М., Высоцкий М.М., Харлова О.Г. Комплексное лечение пациентов с локальным и распространенным кондиломатозом шейки матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005; 4 (4): 22-6.

62. Смирнова И.В. Профилактика гнойных воспалительных заболеваний придатков матки с помощью иммуномодулятора "Ликопид". Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004; 2: 25-8.

63. Пынзарь М.А., Агикова Л.А., Минкина Г.Н., Андронова Т.Н., Пинегин Б.В. Опыт клинического применения иммуномодулятора ликопида у больных с бактериальным вагинозом. Иммунология. 1998; 5: 63-4.

64. Чернецова Л.Ф., Болтович А.В., Зорина Л.И., Субач Е.Б. Ликопид и циклоферон в комплексном лечении хламидийной генитальной инфекции у женщин. Ремедиум. Приволжье. 2003; 6: 30-1.

65. Тихомиров А.Л., Хольнов А.И. Иммунологические аспекты и клиническое значение применения Ликопида в комплексном консервативном лечении больных с миомой матки. Качество жизни. Медицина. 2008; 2: 45-8.