IX конференция "Здоровье иммунной системы. Преемственность ведения иммунокомпрометированных пациентов на этапах стационар-поликлиника"

Ежегодная научно-практическая конференция "Здоровье иммунной системы" традиционно состоялась в марте на территории поликлиники № 1 Управления делами Президента Российской Федерации. Она была посвящена славному юбилею - 90-летию патриарха клинической иммунологии нашей страны Рэма Викторовича Петрова. В приветственном письме юбиляру участники конференции, собравшиеся со всех концов страны, отметили его выдающийся вклад в развитие экспериментальной и прикладной иммунологии, создание клинической базы для ведения иммунокомпрометированных пациентов. Лекарственные препараты, в создании которых принимали участие коллективы, возглавляемые Рэмом Викторовичем, широко применяются в практическом здравоохранении. Работа Р. В. Петрова тесно соприкасалась и с кремлевской медициной. В год ее 400-летия он открывал иммунологическую конференцию, посвященную этому событию.

В рамках нынешней конференции участникам была предоставлена возможность ознакомиться с работами ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России и ученых ведущих медицинских центров страны в области иммунопатологии.

С чего начинается клиническая иммунология? С общего анализа крови. Его клинической интерпретации с иммунологических позиций была посвящена лекция академика РАН А.Г. Румянцева. Доступный для любого уровня оснащенности медицинского учреждения при квалифицированном выполнении этот анализ сегодня дает куда больше информации о состоянии иммунной системы благодаря новому взгляду на роль форменных элементов крови в защитных механизмах организма. Не осталось ни одного элемента формулы крови, с которым бы не соприкасалась иммунная система. Возьмем, к примеру эритроциты. Из трех видов анемий два (нормоцитарная нормохромная и макроцитарная гиперхромная) могут возникнуть вследствие иммунной гемолитической или аутоиммунной анемии. Начальное обследование при анемии подразумевает исследование лейкоцитов и тромбоцитов, что позволяет выйти на широкий спектр патологии, в том числе связанной с иммунной системой, например, лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево. Такие заболевания включают острые и хронические инфекции, вызываемые всеми видами агентов (анемия при этом присутствует в 18-95 % случаев), гемобластозы и солидные опухоли (30-77 %), аутоиммунную патологию, хронические реакции "трансплантат против хозяина" (8-71 %), хронические заболевания почек (23-50 %). Повышение ретикулоцитов в общем анализе крови, непрямого билирубина в биохимическом и снижение гаптоглобина являются лабораторными критериями гемолитической анемии.

При положительной пробе Кумбса, наблюдаемой при резус-несовместимости матери и плода, следует исключить патологию, связанную с аутоиммунной гемолитической анемией: первичной, тепловой IgG-обусловленной реакцией, холодовой IgM-обусловленной, пароксизмальной холодовой реакцией, обусловленной IgG. Вторичная аутоиммунная гемолитическая анемия обусловливается злокачественными новообразованиями, иммунодефицитами, инфекциями, например микоплазменной, вирусной, а также лекарственными препаратами. Морфологические изменения эритроцитов при гемолитических анемиях позволяют распознать нозологию ряда заболеваний. Например, сфероциты указывают на наследственный сфероцитоз, иммунную гемолитическую анемию (IgG-антитела), гиперспленизм. Агглютинация эритроцитов благодаря холодовым IgM-агглютининам указывает на иммунную гемолитическую анемию.

Тромбоцитарная компонента анализа крови может отобразить состояние питания эндотелия сосудов, потенциал обеспечения первичного гемостаза, возможности доставки прокоагулянтов к месту повреждения сосуда, их участие в ретракции тромба, противовирусном иммунном ответе, в том числе в презентации антигенов вирусов макрофагам, участии в элиминации бактерий нейтрофильными лейкоцитами.

Р.В. Петров открывает иммунологическую конференцию, посвященную 400-летию кремлевской медицины (май 2000 г.).

Было подчеркнуто: важно дифференцировать постинфекционную тромбоцитопению, иммунную тромбоцитопению и ДВС-синдром. Гипертромбоцитоз >600 х 109/л может быть следствием инфекции на 2-3-й неделе заболевания либо маркером опухоли почки или печени (место образования тромбопоэтина). Функции лейкоцитов весьма обширны. Нейтрофилы обеспечивают поглощение и переваривание микробов, элиминацию продуктов распада клеток, они участвуют в аутовоспалительных процессах (опсонизации, фагоцитозе, секреции хемоаттрактантов, активации системы комплемента). Эозинофилы специализируются на уничтожении гельминтов, простейших, членистоногих и отдельных видов грибков, косвенно свидетельствуют об атопии, иммунодефицитных состояниях (ИДС), коллагенозах, развитии опухолей, являются участниками аутовоспалительных процессов (вырабатывают ИЛ-1-16, ФНО, колониестимулирующие факторы - КСФ и др.). Базофилы участвуют в атопических реакциях, продуцируют гистамин, серотонин, ФНО, ИЛ-5, взаимодействуют с эозинофилами в защите от гельминтов. Нейтрофильные лейкоциты в кровотоке представлены циркулирующим пулом (половина всех нейтрофилов), обновляемым каждые 6-6,5 ч. Отработанные нейтрофилы погибают в тканях, на поверхности кожи и слизистых при выполнении своей функции, время их жизни составляет 24-36 ч. Нейтрофильная недостаточность наблюдается у доношенного ребенка до 3 мес, у недоношенных детей - до 6 мес жизни.

Участники конференции (май 2000 г.)

Вирусные инфекции сопровождаются нарушением слияния фагосом с лизосомами, и это лежит в основе вирусно-грибковых и/или вирусно-бактериальных заболеваний. При нейтропении (<1500 кл/мкл) возникает риск бактериемии флорой микробиоты (аутофлорой), отягощаемой сепсисом с некробиозом органов и тканей, эндотоксинемией - шоком - полиорганной недостаточностью. Нейтрофилез со сдвигом влево демонстрирует переход костно-мозгового пула в кровоток, нейтрофилез со сдвигом вправо - перераспределение маргинального пула нейтрофилов в кровоток. Токсическая зернистость нейтрофилов - эквивалент несостоятельного фагоцитоза, связанного с избытком антигенов. В докладе была представлена классификация нейтропений (Bohn G. и соавт., 2007) и дифференциальный диагноз нейтрофилеза.

Эозинофилия может быть физиологической у новорожденных, а также следствием инвазии паразитами, аллергоза (бронхиальная астма, кожная аллергия и т.д.), заболеваний кожи и подкожной клетчатки (экзема, псориаз, ихтиоз и т.д.), заболеваний соединительной ткани (ювенильный ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.), лейкозов и лимфом, гиперэозинофильного синдрома. Касаясь лимфоцитов как полпредов специфического иммунитета, автор отметил роль Т-лимфоцитов в продукции соматомединов, обеспечивающих рост и дифференцировку клеток и тканей ребенка. Эти клетки защищают организм от вне- и внутриклеточных патогенов, взаимодействуют с макрофагами (через ИЛ-1), В-клетками (контроль антителообразования), осуществляют противоопухолевый надзор, участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, отторжения и др.

Касаясь вопросов количественных и качественных изменений лимфоцитов крови, автор отметил "омоложение" лимфоцитарно-гранулоцитарного перекреста, который теперь происходит на 4-й день жизни ребенка и в 4 года.

Снижение числа лимфоцитов <500 кл/мкл - маркер ИДС. "Широкоплазменные" лимфоциты как ответ на инфекции В-клеток (вирусы Эпштейна-Барр и др.) - это бласт-трансформированные Т-лимфоциты. Моноциты объединены в одну группу клеток с макрофагами. Функции моноцитов/макрофагов - представлять антигены Т-лимфоцитам и включать их в пролиферацию и дифференцировку через ИЛ-1. Они являются индукторами поступления нейтрофилов из депо, осуществляют фагоцитоз и переваривание микроорганизмов и детрита, синтезируют и секретируют около 40 биоактивных веществ и медиаторов воспаления, обеспечивают противоопухолевую цитотоксичность, поддерживают экстрацеллюлярное микроокружение. Моноцитоз (>0,8 х 109 кл/л) наблюдается при нейтропениях, гистиоцитарных заболеваниях, сопровождающихся развитием гранулем, заболеваниях соединительной ткани и гемопоэтических опухолях.

Моноцитопения (<0,4 х 109 кл/л) наблюдается при лечении глюкокортикоидами, инфекциях, протекающих с эндотоксинемией. Особые случаи - инфекции моноцитов/макрофагов (микобактерии, сальмонеллы, ряд вирусов).

И, наконец, скорость оседания эритроцитов. К факторам, увеличивающим ее величину, относятся фибриноген, иммуноглобулины, гаптоглобин, липиды, антиэритроцитарные антитела, эритроцитопении, алкалоз. С другой стороны, к факторам, уменьшающим ее величину, относятся желчные кислоты и пигменты, ацидоз, эритроцитоз, анизоцитоз, серповидность и сфероцитоз эритроцитов. Итак, в схеме нормального иммунного ответа поведение клеток крови можно представить следующим образом: после воздействия антигена в lag-фазу (1-я неделя) формируются нейтрофилез со сдвигом влево и тромбоцитопения. На 2-й неделе (фаза недостаточности надпочечников) формируются лимфоцитоз и нейтропения. На 3-й неделе (фаза астении) образуются плазматические клетки, развиваются моноцитоз и гипертромбоцитоз. На 4-24-й неделях развивается и завершается иммунный ответ. При аномальном иммунном ответе на 1-й неделе возможен инфекционный токсикоз, шок. При первом варианте отмечается гиперлейкоцитоз со сдвигом влево и токсической зернистостью нейтрофилов, во втором - лимофцитоз и тромбоцитопения. В фазе вторичной бактериальной инфекции (2-я неделя) при первом варианте наблюдается гиперлейкоцитоз со сдвигом влево, при втором формируются плазматические клетки. На 3-й неделе типичный ответ отсутствует, и в результате на 4-48-й неделях происходит хронизация процесса. Таким образом, общий анализ крови является входными воротами в лабиринт по пути к установлению диагноза, где исследователю предоставляется вектор движения к установлению истины.

Лекция профессора Ф.Ю. Гариба была посвящена иммунной толерантности и механизмам иммунопатологии. Иммунная толерантность - это активный процесс поддержания неотвечаемости иммунной системы по отношению к собственным и чужеродным молекулам. Понятие толерантности было охарактеризовано П. Медаваром и М. Бернетом, которые в 1960 г. получили Нобелевскую премию за открытие этого явления. П. Медавар с коллегами доказали, что в процессе эмбриогенеза формируется аутотолерантность, которая постоянно поддерживается в период онтогенеза и сохраняется всю жизнь (см. таблицу). После рождения человека в течение первых суток формируется толерантность, но уже по отношению к тем микробам, которые попадают в организм человека. Это микробы очень ценные - они создают микробиом кишечника и других участков тела человека. Как правило, кишечник новорожденного заселяется материнскими микроорганизмами. М. Бернет предположил, что на каждом новообразованном Т- или В-лимфоците должны располагаться антиген-связывающие рецепторы только одной специфичности. Это подразумевало, что лимфоцитов с рецептором к конкретной антигенной детерминанте исходно очень мало - примерно один лимфоцит на миллион. Поэтому, когда в организм поступит антиген, среди миллиардов лимфоцитов необходимо найти только те, которые будут способны соединяться с чужими антигенными детерминантами и клонировать их до сотни тысяч нужных для иммунного ответа клеток. Теория М. Бернета, которой мы сейчас пользуемся, получила название клональноселекционной. Важно отметить, что для дифференцировки Т- и В-клеток с несметным разнообразием специфичностей рецепторов используются генетические рекомбинации, которые случайным путем формируют генетические конструкции, контролирующие образование лимфоцитов с рецепторами, направленными против "чужого". Эти лимфоциты полезны, а лимфоциты с рецепторами к аутоантигенам потенциально опасны. Для того чтобы можно было узнать и удалить такие аутореактивные лимфоциты, существуют специальные механизмы селекции, отбора и уничтожения таких клеток в центральных органах иммунной системы: в тимусе и в костном мозге. Это механизмы центральной толерантности, когда в центральных иммунных органах обнаруживаются аутореактивные лимфоциты, которые удаляются путем апоптоза, либо рецептор на В-лимфоците редактируется и клетка теряет аутореактивность. Много лимфоцитов с рецепторами к аутоантигенам проникают на периферию и рециркулируют, поэтому толерантность поддерживается и на периферии. Еще один очень важный фактор, который сдерживает развитие аутоиммунных процессов - регуляторные Т-клетки. Это специализированные Т-лимфоциты, которые обладают способностью подавлять иммунные реакции. Мы хорошо понимаем, что одни лимфоциты (хелперы) помогают иммунному ответу, а другие - подавляют иммунный ответ. Такая регуляция необходима, для того чтобы иммунный ответ имел оптимальную силу, не превышал нужных границ и не стал опасным для организма.

Иммунная толерантность (Гариб Ф.Ю., 2019)

Антиген-специфическая

Антиген-неспецифическая

естественная

индуцированная

· Толерантность к своим молекулам в процессе эмбриогенеза и в последующем путем удаления аутореактивных клеток.

· Толерантность матери к плоду при беременности.

· Толерантность к своему микробиому

· Введение антигена в эмбрион или в первые сутки после рождения.

· Опухолевый рост.

· Персистенция инфекции (герпес-вирус, ЦМВ).

· Введение высокой или низкой дозы антигена.

· Оральное введение антигена.

· Введение антигена в слабоваскуляризированные и иммунопривилегированные ткани (семенники, мозг, глаз и др.).

· Пересадка трансплантата, близкого реципиенту по антигенам гистосовместимости.

· Мимикрирующие антигены патогенов

· Неонатальная тимэктомия.

· Нокаут генов.

· Врожденные грубые дефекты иммунной системы.

· Приобретенные поражения иммунной системы (инфекционные, радиационные, токсические, лекарственные и др.).

· Удаление лимфоидных органов

В основе патогенеза аутоиммунных заболеваний лежит срыв иммунной аутотолерантности, что позволяет иммунной системе атаковать собственные ткани. До 7 % населения в развитых странах страдают аутоиммунными расстройствами. Причем многие подобные заболевания поддерживают хроническое воспаление, они неуклонно рецидивируют и в итоге приводят либо к смерти, либо к глубокой инвалидности. Сейчас появились новые лечебные подходы, например, таргетная, то есть целевая, терапия, при которой применяются моноклональные антитела, способные подавлять воспалительный процесс путем нейтрализации ключевых цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.). Иммунопатогенез лежит в основе многих патологических процессов, причем он развивается по циклу: хроническая инфекция → хроническое воспаление → срыв аутотолерантности → аутоиммунная реакция → нарушение иммунорегуляции → формирование клеток иммунной памяти → иммунопатогенез → повреждение тканей → хроническое воспаление (заканчивается фиброзом, разрушением костей или тканей, замещением тканей фибробластами и т.д.). Существуют четыре типа иммунопатологических реакций: в трех из них участвуют антитела, в одной -Т-лимфоциты и макрофаги. Представления о классических формах иммунопатогенеза были сформулированы в 1963 г., но остаются верны до сегодняшнего дня.

П. Джелл и Р. Кумбс предложили классификацию гиперчувствительности, согласно которой иммунные механизмы развития патологических процессов укладывались в четыре типа:

1. Анафилактическая гиперчувствительность немедленного типа.

2. Антитело-зависимая цитотоксичность.

3. Иммунокомплексная гиперчувствительность.

4. Клеточная гиперчувствительность замедленного типа.

Важно помнить, что воспаление лежит в основе многих, почти всех заболеваний человека. Интересно, что ключевую роль в поддержании хронических воспалительных процессов играют клетки иммунной памяти.

Доклад доктор медицинских наук Е.А. Латышевой и профессора Т.В. Латышевой был посвящен первичным иммунодефицитам (ПИД) взрослых. Авторы коснулись истории развития этой проблемы в нашей стране, начиная с описания первого клинического случая ПИД у ребенка (Балашова И.И., 1956 г.) и создания регистра ПИД у взрослых (1995 г.). До 2000 г. проблема ПИД считалась сугубо педиатрической. В настоящее время 30-40 % пациентов с ПИД старше 18 лет. В регистре РФ числится 2431 такой пациент, а в регистре ESID - 19 355 пациентов. Наиболее частыми формами ПИД относительно благоприятного течения, зарегистрированными в ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, считаются ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител (~60 %, и среди них >70 % составляет общая вариабельная иммунная недостаточность, ОВИН). У 40 % взрослых больных ПИД сочетается с наследственными ангиоотеками (НАО).

Количество взрослых пациентов с ПИД за прошедшие 13 лет возросло в 10,5 раз, причем у 60 % пациентов диагноз был поставлен в возрасте старше 18 лет. Клинически ПИД прежде всего проявляется инфекциями. Среди неинфекционных проявлений необходимо отметить избыточную лимфопролиферацию, аутоиммунные, опухолевые, эндокринные, аллергические заболевания, поражение нервной системы. Примерно у 30 % пациентов ПИД дебютируют неинфекционными заболеваниями (аутоиммунные, сопровождаемые прежде всего цитопениями, лимфопролиферативными заболеваниями, гранулематозными поражениями легких, диарейным синдромом, рецидивирующими лихорадками, атипичными экземами, рефрактерными к стандартным схемам терапии). Инфекционный синдром у детей чаще тяжелый и рановозникающий, а у взрослых - нетяжелый со стертыми проявлениями.

Гранулематозно-интерстициальная болезнь, как правило, предшествует постановке диагноза ОВИН. Особенностью гранулем является их расположение преимущественно в нижних и средних отделах легких. Они имеют более крупные размеры, чем при саркоидозе, и расположены хаотично. Около 50 % гранулем имеют бронхоэктазы и другие признаки частых инфекций. В 88,5 % случаев выявляется спленомегалия, ни в одном случае не наблюдалось спонтанной ремиссии.

Что первично: лимфома или ПИД? Авторы работают над этим вопросом. Ими разработан алгоритм постановки диагноза, в который включены осмотр, анализ наследственности, анамнез жизни и заболевания, скрининговое обследование, включающее общий анализ крови, определение общего белка, его фракционирование с выделением γ-фракции, исследование иммуноглобулинов - TREC и KREC. Такой спектр исследований доступен и может быть широко применим. Каковы критерии постановки диагноза ОВИН? Согласно руководству ESID-2014, диагноз формируется по следующим составляющим:

I. Наличие одного или более критериев: повышенная подверженность инфекциям, аутоиммунные проявления, гранулематозная болезнь, необъяснимая поликлональная лимфопролиферация, ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи.

II. Выраженное снижение уровней IgG и IgA со снижением уровня IgM или без него.

III. Один или более из следующих критериев: неадекватный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изо-гемагглютининов), малое количество переключенных В-клеток памяти (<70 % от возрастной нормы).

IV. Исключение гипогаммаглобулинемии вторичного генеза.

V. Возраст старше 4 лет (клинические симптомы могут дебютировать раньше).

VI. Отсутствие признаков глубокого нарушения Т-клеточного звена иммунитета (наличие не более одного из трех критериев): CD4+ кл/мкл: 2-6 лет - <300, 6-12 лет - <250, >12 лет - <200; % наивных CD4+: 2-6 лет - <25 %, 6-16 лет - <20 %, от 16 лет - <10 %; Т-клеточная пролиферация отсутствует.

Лечение зависит от формы ПИД и включает коррекцию генетического дефекта (трансплантация, генная инженерия), таргетную терапию, контроль инфекционных осложнений, коррекцию сопутствующей патологии (симптоматическая терапия). Заместительная терапия - основа лечения для большинства ПИД. В зависимости от формы ПИД она может быть постоянной или эпизодической. Последняя тенденция - уход от шаблонных доз IgG - использование внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) quantum satis.

Базисная терапия включает применение ВВИГ в дозе 0,4-0,6 г/кг в 3-4 недели. Целевой претрансфузионный уровень составляет 7-8 г/л. Помимо традиционных 5 % препаратов IgG для внутривенного введения, используют 10 % препараты, на подходе применение препаратов с содержанием ВВИГ 16,5 %. Рассматриваются возможности подкожного введения иммуноглобулинов. В лечении аутоиммунных, аутовоспалительных и лимфопролиферативных проявлений ПИД используют системные глюкокортикостероиды (ГКС), буденофальк (для гастроэнтеральных форм), иммунодепрессанты и препараты на основе моноклональных антител для нейтрализации медиаторов иммунных реакций.

Одной из главных задач в ведении больных с ПИД в настоящее время является своевременная постановка диагноза, призванная предупреждать развитие осложнений, инвалидизации и ранней смертности. Увеличение затрат на лечение этих больных должно способствовать проведению им адекватной терапии.

В докладе кандидата медицинских наук И.А. Корсунского было подчеркнуто, что из 300 вариантов ПИД, объединенных в 9 групп (комбинированные Ти В-клеточные иммунодефициты, четко определенные синдромы с иммунодефицитами, дефицит антителообразования, заболевания с иммунной дисрегуляцией, врожденные пороки фагоцитов, дефекты врожденного иммунитета, аутовоспалительные заболевания, дефекты комплемента и фенокопии ПИДС, вызванные соматическими мутациями). Большинство из них - дефекты гуморального иммунитета.

Применяемые в настоящее время алгоритмы выявления пациентов с иммунодефицитными состояниями малоэффективны, поскольку вслед за данными анамнеза и общего анализа крови следуют малодоступные, сложные в проведении и интерпретации лабораторные исследования. Иными словами, направление пациента на консультацию специалиста аллерголога-иммунолога во многом зависит от опыта врача общей практики. Он, как правило, не владеет критериями лабораторной идентификации ПИДС. Популяционный скрининг новорожденных - существенный шаг в решении этой проблемы. Оценка недавно открытых и уже зарекомендовавших себя в практике маркеров наивных Т- и В-лимфоцитов -TREC и KREC - доказала их актуальность, так как позволяет выявлять не только первичные, но и вторичные иммунодефициты, а также заболевания с идиопатической лимфопенией. Есть надежда, что сроки до назначения адекватной иммунотерапии у таких пациентов будут сокращаться и это скажется на прогнозе течения заболевания.

Пилотный скрининг ПИД в Московской области выявил 147 случаев снижения уровня маркеров наивных Т- и В-лимфоцитов среди 17 476 новорожденных. Все они, за исключением 3 детей, были доношенными. Ни один обследуемый не обладал экстремально низкой массой тела. Из 16 пациентов с существенным снижением концентрации наивных Т- и/или В-лимфоцитов 3 ребенка погибли в первые 2 недели жизни, 1 умер на 2-м месяце жизни от тяжелых бактериальных инфекций.

Анализ уровня маркеров наивных Т- и В-лимфоцитов также может использоваться для избирательного скрининга пациентов из групп риска по иммунодефицитным состояниям. Расчеты показывают, что результат анализа TREC и KREC является отличным прогностическим показателем при углубленном иммунологическом обследовании. Кроме того, положительно зарекомендовал себя так называемый расчетный глобулин - результат вычитания содержания альбумина из общего белка. При его значении <20 у пациента с высокой долей вероятности можно заподозрить гипогаммаглобулинемию. Таким образом, предлагаемый алгоритм выявления пациентов с иммунодефицитными состояниями может более объективно охарактеризовать группу риска, куда входят недоношенные младенцы, пациенты с идиопатической лимфопенией, пациенты, получающие иммуносупрессивную и биотерапию, пациенты с септическими состояниями, пациенты, перенесшие массивную кровопотерю или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, ВИЧ-инфицированные пациенты и пациенты с туберкулезом. Анализ уровня маркеров наивных Т- и В-лимфоцитов (TREC и KREC) зарегистрирован и разрешен для применения в клинической практике методом.

Доктор медицинских наук А.Н. Пампура поделился опытом ведения пациентов с НАО. С ними приходится сталкиваться в педиатрической практике, однако педиатры мало знакомы с этой патологией иммунной системы. Согласно литературным данным, распространенность НАО составляет 1-2 на 100 тысяч населения и не зависит ни от гендерной принадлежности, ни от расы. Необходимо отметить, что ангиоотеки, индуцируемые блокаторами ангиотензин-превращающего фермента, у детей встречаются крайне редко.

НАО - это генетическое заболевание, которое представлено в Федеральном регистре орфанных заболеваний как дефект системы комплемента (код МКБ D 84.1). В 2017 г. рабочей группой Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO) по диагностике и лечению НАО была предложена классификация, основанная на наличии дефицита/дефекта С1-ингибитора (I и II тип) и НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора. Для НАО в большинстве случаев характерен аутосомно-доминантный тип наследования. На сегодняшний день идентифицировано более 450 мутаций гена SERHING1 в 11-й хромосоме, который кодирует С1-ингибитор. Примерно у 25 % пациентов заболевание вызвано мутацией de novo. С этими мутациями связано возникновение НАО I и II типов. НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора вызван мутациями гена фактора свертывания XII (медиатором является брадикинин) или мутациями генов ангиопоэтина-1 и плазминогена. Медиаторы последних подтипов НАО пока неизвестны. Ингибитор С1-эстеразы является блокатором сериновой протеазы и протеаз контактной системы (плазменный калликреин и фактор свертывания XII), а также слабым ингибитором фибринолитической протеазы плазмина. Механизм развития отеков при НАО обусловлен избыточной активацией комплемента и фактора Хагемана (фактора XII) с образованием брадикинина и С2-кинина, повышающих проницаемость сосудов. Таким образом, первичным медиатором отека при НАО I и II типов является брадикинин.

Повышенная проницаемость сосудов, вызванная высвобождением брадикинина при ангиоотеке, запускается опосредовано через В2-рецептор брадикинина. Несмотря на то что дефект гена SERPING1 имеется уже при рождении, симптомы НАО I и II типов могут дебютировать в любом возрасте. В большинстве случаев симптомы дебютируют в течение первых двух десятилетий жизни. Наиболее ранними и самыми распространенными проявлениями НАО у детей являются подкожный отек и абдоминальные симптомы. У детей раннего возраста в силу анатомо-физиологических особенностей строения гортани может быстро возникнуть асфиксия. При диагностическом поиске следует обращать внимание на следующие ключевые аспекты: рецидивирующие ангионевротические отеки, отсутствие/ наличие проявлений крапивницы, отсутствие/наличие эффекта от применения антигистаминных препаратов и ГКС. Кроме того, необходимо уточнить наличие отягощенного семейного анамнеза, эпизоды рецидивирующих абдоминальных атак, возникновение незудящих отеков различной локализации, наличие продромальных признаков перед возникновением атак (при подозрении на НАО). У детей в качестве продромального признака НАО в 42-58 % случаев встречается маргинальная эритема, которая часто принимается за крапивницу. Терапия НАО у детей и у взрослых включает терапию обострений, предпроцедурную и долгосрочную профилактику. В настоящее время одобренными препаратами для терапии тяжелых и жизнеугрожающих обострений НАО у детей на территории РФ являются икатибант и концентрат ингибитора С1-эстеразы.

Онкологический раздел программы был представлен уникальным наблюдением сочетания IgG4-связанной болезни (IgG4-CB) с раком желудка (профессор Ю.П. Грибунов, кандидат медицинских наук И.Н. Шестакова, профессор И.В. Матвейчук). Это аутоиммунное воспалительно-склерозирующее заболевание с формированием опухолеподобных поражений различных органов и тканей. Уровень IgG4 при этом достигает рекордных величин, которые теоретически могли бы конкурировать лишь с IgG4-миеломой, однако здесь иммуноглобулин поликлональный. Диагноз основывается на обнаружении как минимум двух из трех гистологических критериев (Международный консенсус, Бостон, 2012 г.): интенсивной лимфоплазмоклеточной инфильтрации, фиброза, хотя бы частично имеющего вихреобразный (муаровый) рисунок, и облитерирующего флебита. Количество IgG4+-клеток в инфильтратах должно быть от >10 до >50 в одном поле зрения (х 400), а соотношение IgG4+/IgG+-плазматических клеток должно превышать 40 %. Постановка клинического диагноза IgG4-CB возможна только на основании сочетания характерной клинической манифестации (наличие объемного образования в наиболее часто поражаемых органах и тканях), указанных морфологических признаков и положительного ответа на терапию глюкокортикоидами. Так, подавляющее число случаев этого заболевания, встречающихся в хирургических клиниках, - это аутоиммунный панкреатит с поражением внепеченочных желчных протоков и желчного пузыря, в терапевтических клиниках - поражение орбиты и слюнных желез (в ревматологической клинике) или лимфаденопатическая форма болезни (в гематологической клинике).

Вместе с тем приходится сталкиваться и с более редкими проявлениями IgG4-CB: опухолеподобными поражениями твердой мозговой оболочки головного и спинного мозга, кожи, глаза, щитовидной или предстательной железы и уретры, молочной железы, аорты, вилочковой железы, мягких тканей шеи и средостения. Весьма типичный для IgG4-CB забрюшинный фиброз может остаться недиагностированным, так как его клиническая манифестация наступает только при сдавлении мочеточников. Особого внимания заслуживает проблема ассоциации IgG4-CB и злокачественных опухолей. Общность некоторых ключевых звеньев патогенеза (запуск гиперпродукции ИЛ-10, Трег-цитокинов) позволяет полагать, что злокачественная опухоль развивается либо на фоне предсуществующей IgG4-CB, либо параллельно и даже в одном очаге. Представленное клиническое наблюдение подтверждает это предположение.

Манифестацией заболевания у мужчины 70 лет стало объемное образование в подчелюстной области, появившееся 1,5 года назад. Морфологический анализ биоптата идентифицировал IgG4-связанный сиалоаденит. Лучевое исследование выявило тотальное поражение желудка, перигастральных лимфатических узлов и желчного пузыря. В эндоскопическом биоптате желудка обнаружен перстневидно-клеточный рак. Пациенту выполнена гастрэктомия с лимфадиссекцией. При гистологическом исследовании операционного материала установлено, что рак желудка был ограничен пределами собственной пластинки. Обширное поражение стенки желудка, пищевода, желчного пузыря и перигастральных лимфатических узлов обусловлено IgG4-CБ. До настоящего времени пациент наблюдается амбулаторно в клинике.

В работе профессора И.О. Иваникова и соавт. проанализированы нормальное содержание IgE в крови у здоровых лиц в возрасте 0-75 лет, а также в клинических ситуациях, сопровождаемых его повышением от 1000 до 64 000 кЕ/л. Уникальность IgE заключается в том, что это иммуноглобулин "быстрого реагирования", не нуждающийся в активации важнейшего эффекторного звена гуморального иммунитета - комплемента. Отсюда немедленные реакции на внедрившийся агент (аллерген) и последующее включение механизмов его элиминации. Возрастные нормы содержания IgE в крови, установленные в 1970-е гг., сегодня имеют лишь историческое значение. Авторами было установлено, что уровень IgE у здоровых индивидуумов максимального значения достигает в 14-16 лет (ср + 2 = 386 кЕ/л), при этом выработка аллерген-специфических IgE в очень высокой концентрации может происходить на фоне всего 2,4 кЕ/л общего IgE.

C какой патологией сочетаются сверхвысокие уровни IgE? Согласно данным авторов, уровни IgE >15 000 кЕ/л при незлокачественных заболеваниях могли сопровождать бронхиальную астму, нейродермит, атопический дерматит, аллергию на морепродукты, хронический обструктивный бронхит, поллиноз, острую пневмонию; среди злокачественных заболеваний такой уровень наблюдали при хроническом лимфолейкозе, лимфомах, лимфосаркоме. Последняя группа по частоте встречаемости сверхвысоких уровней IgE конкурирует с гипер-IgE-синдромом.

Профессор М.Н. Ярцев показал, что этот иммунодефицит сопровождается полиорганной патологией, а не только холодными абсцессами, хорошо поддающимися лечению сульфаниламидными препаратами. По прогнозу течения заболевания он по сравнению с ОВИН куда более неблагоприятен и остается лишь радоваться тому, что он встречается значительно реже.

Участники конференции направили академику Рэму Викторовичу Петрову поздравление со славным юбилеем.

Дорогой Рэм Викторович!

Мы, участники IX конференции "Здоровье иммунной системы", накануне вашего славного юбилея шлем сердечный привет и пожелания крепкого здоровья. Среди нас есть тот, кто еще в начале 1970-х гг. ездил на Ваш первый курс лекций, который Вы читали в 55-й больнице. Тогда на кафедре госпитальной педиатрии 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова были подготовлены первые педиатры-иммунологи - Л.Н. Хахалин, Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев, перешедшие работать в отделение иммунодефицитов в созданном Вами Институте иммунологии. Всех нас объединила иммунология, остающаяся маяком в нашей жизни. Мы гордимся тем, что являемся вашими современниками!


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»