Введение
Механическая желтуха (МЖ) остается одной из проблем неотложной медицины, а среди факторов риска развития МЖ доброкачественного генеза важная роль принадлежит холелитиазу [1]. Патогенез МЖ сложен, характеризуется развитием местной и системной воспалительных реакций, эндотоксикоза и сопутствующих органных и гистодеструктивных изменений [2]. В качестве вероятных патофизиологических причин развития осложнений в послеоперационном периоде МЖ называли операцию как сильнейшую травму организма, окислительный стресс [3, 4]. В последние годы все чаще в качестве основного механизма послеоперационных осложнений, включающего большинство вышеперечисленных факторов, рассматривают длительный воспалительный процесс в гепатобилиарной зоне [5]. Провоспалительные цитокины интерлейкин (ИЛ)-8 и фактор некроза опухоли а (ФНОα) выполняют ключевую роль в развитии воспаления при МЖ. ФНОα стимулирует фактор транскрипции NF-kB, активирующий ген ИЛ-8 в макрофагах и эпителиальных клетках. ИЛ-8 выполняет роль мощного хемоаттрактанта для нейтрофилов, ФНОα усиливает воспалительный процесс [2]. Воспалительная активация иммунных клеток стимулирует транскрипцию генов, ответственных за окислительный стресс, активные формы кислорода разрушают мембраны иммунокомпетентных клеток, пролонгируя локальное воспаление. Все это способствует развитию "порочного воспалительного круга" и появлению септических послеоперационных осложнений [6, 7].
Однако конкретные клеточные иммунные механизмы, лежащие в основе воспалительной реакции у больных МЖ желчнокаменного генеза с неосложненным послеоперационным периодом, и их отличия от механизмов МЖ с осложненным послеоперационным периодом во многом остаются неизученными. Практически отсутствуют данные о том, какой из известных типов воспаления преобладает у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом, как изменяется система перекисного окисления липидов -антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) в зависимости от типа воспаления. Каждый тип воспаления характеризуется своим профилем клеток-индукторов и клеток-эффекторов с различным набором цитокинов и своими особенностями [8]. Без четкого понимания характеристик того или иного типа воспаления во взаимосвязи с особенностями ПОЛ-АОЗ-систем невозможно изучить все патофизиологические механизмы послеоперационных осложнений при МЖ желчнокаменного генеза.
Цель нашей работы - оценка вклада иммуновоспалительных изменений в процессы липопероксидации и функционирования антиоксидантной защиты в формировании послеоперационных осложнений у больных МЖ желчнокаменного генеза.
Материал и методы
Характеристика обследованных групп и дизайн исследования. Обследованы 70 больных 35-69 лет (средний возраст 46,8 ± 9 лет) с клинической картиной МЖ, подтвержденной инструментальными (ультразвуковое исследование, рентгеновское обследование, магнитно-резонансная томография и т. д.) и лабораторными методами исследования (клинический и биохимический анализ крови, гемостаз и т. д.), находившихся на лечении в хирургических отделениях Красноярской межрайонной клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.С. Карповича г. Красноярска. У всех диагностированная МЖ сопровождалась гипербилирубинемией (от 97 до 367 мкмоль/л). Всем больным проведена чрескожная декомпрессия желчных протоков для купирования желтухи, восстановления гомеостатических показателей организма.
Больных разделили на две группы. В 1-ю группу (п = 54) вошли пациенты с клинико-лабораторными маркерами МЖ с неосложненным послеоперационным периодом. Во 2-ю группу (п = 16) включили пациентов с МЖ с осложненным послеоперационным периодом. Больные двух групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности МЖ.
Группу сравнения составили 125 практически здоровых добровольцев, отобранных при профилактических медицинских осмотрах в поликлиническом отделении НИИ МПС Красноярска. Все участники исследования подписывали форму информированного согласия о добровольном участии в исследовании. При исследования соблюдались все принципы Хельсинкской декларации ВМА.
Методы изучения иммуновоспалительных изменений. В образцах венозной крови, взятой на 7-е сутки после оперативного лечения, у больных определяли следующие концентрации цитокинов методом иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе "Thermo Scientific" (BioMerieux, Франция). Концентрацию цитокинов определяли в пг/мл. Изучали концентрацию 6 цитокинов: I (ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОα, ИФНg)) и II (ИЛ-4, ИЛ-10) типа в сыворотке крови [9]. Использовались диагностические тестсистемы ЗАО "Вектор-Бест".
Для характеристики процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты использовали следующие биохимические маркеры: малоновый диальдегид, супер-оксиддисмутаза, каталаза. Содержание малонового диальдегида и активность антиоксидантных ферментов изучали в эритроцитах крови спектрофотометрическими методами. Концентрацию малонового диальдегида (МДА) определяли по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой сразу после эксфузии крови.
Для оценки антиоксидантной системы (АОС) определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) по методу Сироты Т.В. (1999) при ингибировании восстановления нитросинеготеразолия супероксидом, образованным при аутоокислении адреналина. Для оценки активности каталазы в плазме крови использовали метод Королюка М.А. [4].
Для дополнительной информации о преобладающем типе воспаления изучали содержание лейкоцитов и их субпопуляций в крови обеих групп исследования, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), отражающий оценку тяжести воспалительной интоксикации организма и степени разрушения тканей:
ЛИИ = (4 × Миелоциты + 3 × Юные + 2 × Палочкоядерные нейтрофилы + 1 × Сегментоядерные нейтрофилы) (плазмациты + 1) / (моноциты + лимфоциты) (эозинофилы + 1).
ЛИИ может использоваться как коэффициент прогноза при ведении послеоперационных больных для определения степени воспалительного процесса и риска развития инфекционных осложнений.
Статистические данные анализировали с помощью прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Обнаружено отсутствие нормального распределения признаков во всех выборках при использовании критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса. В исследовании использовали методы непараметрической статистики. Все данные представлены в виде медианы и интерквартильного разброса медианы (Ме) [Q1-Q3]. Статистически значимые различия считали при помощи U-критерия Манна-Уитни (р < 0,05).
Результаты
Клиническая характеристика больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом в сравнении с больными МЖ с неосложненным течением
Анализ клинической картины послеоперационного периода у пациентов с МЖ с гнойными осложнениями выявил преобладание болевого синдрома. Изучение факторов риска развития осложнений в сравниваемых группах выявило статистически достоверное преобладание фактора длительности анамнеза желчнокаменной болезни у пациентов с МЖ с осложненным послеоперационным периодом (10 лет и более). В то же время частота абдоминального ожирения и другие заболеваний гепатобилиарной зоны в группах статистически не различалась.
При детальном сравнительном анализе состояния печени и почек выявлены более высокие показатели цитолиза в виде повышения уровня трансаминаз и холестаза, а также снижение синтетической функции печени у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом.
Сравнение типа иммуновоспалительных изменений у больных МЖ с осложненным и неосложненным послеоперационным периодом
Изменения концентрации цитокинов в сыворотке крови больных в сравнении с таковыми у здоровых лиц, представленные в табл. 1, включают значительное повышение концентрации провоспалительных цитокинов в обеих группах больных. Отмечено статистически достоверное увеличение уровней ИЛ-2, ФНОα, ИФН-γ у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом относительно не только группы сравнения, но и больных с неосложненным течением МЖ.
Таблица 1. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных механической желтухой (МЖ) с неосложненным и осложненным послеоперационным периодом относительно группы сравнения, пг/мл, Ме [Q1-Q3]
&hide_Cookie=yes)
Примечание. Здесь и в табл. 3: p1-2 - достоверные различия между группой сравнения и группой больных механической желтухой (МЖ) с неосложненным послеоперационным периодом; p1-3 - достоверные различия между группой сравнения и группой больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом; р2-3 - достоверные различия между группой больных МЖ с неосложненным и группой больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом.
У больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом обнаруживается значительное увеличение содержания цитокина ИЛ-4 относительно индивидуумов группы сравнения и пациентов с МЖ с осложненным послеоперационным периодом. Следует заметить, что в литературе имеются сообщения о преимущественном I типе иммуновоспалительных изменений при МЖ [10]. Результаты нашего исследования показывают, что преимущественный тип воспалительных реакций при МЖ зависит от развития осложнений в послеоперационном периоде. Так, у пациентов с МЖ при неосложненном течении послеоперационного периода выявляется сочетанный I и II типы иммуновоспалительных изменений, а при осложненном течении сохраняется I тип воспалительных реакций.
У больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом в крови выявлялся лейкоцитоз (более 17 - 109/л) с увеличением абсолютных и относительных количеств нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и их субпопуляций относительно больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом. С целью получения дополнительной информации о преобладающем типе воспаления у сравниваемых групп больных мы проанализировали корреляционные связи между ЛИИ и отдельными концентрациями цитокинов в каждой группе больных (табл. 2).
Таблица 2. Корреляционные связи лейкоцитарного индекса интоксикации с концентрацией цитокинов крови у больных механической желтухой с неосложненным и осложненным послеоперационным периодом
&hide_Cookie=yes)
Из табл. 2 понятно, что механизмы воспаления в сравниваемых группах различаются коренным образом. Почти все показатели, которые положительно коррелируют с величиной ЛИИ у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом, у больных МЖ с осложненным течением обнаруживают отрицательную корреляцию, и наоборот. Судя по положительной корреляции с ЛИИ, полагаем, что у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом главными эффекторами воспалительной реакции выступают мононуклеары: моноциты, цитотоксические Т-лимфоциты, что является характерным признаком сочетанного воспаления I и II типов [23-25]. Это согласуется с литературными данными о повышенной активности Тh2-клеток у больных МЖ с благоприятным прогнозом послеоперационного периода [26, 27]. Отрицательная корреляция ЛИИ у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом и уровня ИЛ-4 исключает наличие воспаления II типа.
Учитывая приведенные данные, мы провели спектрофотометрическое определение содержания малонового диальдегида (МДА) и активности суперок-сиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) в эритроцитах здоровых доноров и больных для оценки баланса перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Результаты, приведенные в табл. 3, свидетельствуют о том, что содержание МДА у всех больных повышено относительно здоровых доноров.
Таблица 3. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах у больных механической желтухой (МЖ) с неосложненным и осложненным послеоперационным периодом в сравнении с группой сравнения, Ме [Q1-Q3]
&hide_Cookie=yes)
В то же время активности СОД и КАТ достоверно повышены у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом по сравнению с оставшимися группами. МДА - химически активное соединение, имеющее две альдегидные группы. Он способен вступать в реакцию с белками, липидами, модифицируя белки, ферменты антиоксидантной системы, снижая их активность [33]. СОД и КАТ - тандемная бифункциональная антиоксидантная система, пероксид водорода из реакции, катализируемой СОД, эффективно далее устраняется каталазой [34, 35]. СОД устраняет первично активную форму кислорода - супероксиданион - радикал, запускающий каскад липопероксидации [36, 37]. Низкая активность СОД у пациентов с МЖ с осложненным послеоперационным периодом свидетельствует о высоком уровне аутоокисления гемоглобина у них. Высокая активность каталазы у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом свидетельствует о высоком содержании в эритроцитах внутриклеточного пероксида водорода, который, вероятно, образовался из-за компенсаторного механизма за счет синтеза фермента на уровне ядерного предшественника эритроцитов. Избыток пероксида водорода может быть обусловлен увеличением реакций с участием флавиновых коферментов и оксидаз [38].
Полученные нами данные об усилении перекисного окисления липидов и снижении антиоксидантной защиты при МЖ с осложненными инфекционными проявлениями в послеоперационном периоде и усилении перекисного окисления липидов и активации антиоксидантной защиты при МЖ с неосложненным течением указывают на протективный эффект I и II типов воспаления и ускоренное развитие инфекционных осложнений при выраженном I типе воспаления.
Таким образом, несмотря на некоторое сходство сдвигов иммуновоспалительного статуса крови у больных МЖ с осложненным и неосложненным послеоперационным периодом, роль этих изменений в патогенезе воспалительного повреждения гепатобилиарной зоны противоположна, и, следовательно, иммуномодулирующая терапия больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом должна быть направлена на мишени, отличающиеся от таковых у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом. У больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом наиболее значимых положительных эффектов следует ожидать от лечения, направленного на индукторы и эффекторы I типа воспаления, тогда как у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом более целесообразна терапия, мишенями которой станут индукторы I и II типов воспаления [39].
Обсуждение
Продемонстрирована преимущественная роль воспалительного процесса I типа в патогенезе механической желтухи с осложненным послеоперационным периодом, а в патогенезе механической желтухи с неосложненным послеоперационным периодом - воспаления I и II типов.
В группе больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом наблюдали увеличение количества лимфоцитов, фагоцитов, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИЛ-2, ФНОα, ИФН-γ), т. е. можно предположить, что у этих больных имеется дефицит клеток, продуцирующих противовоспалительные цитокины. Выявленное нарушение часто ассоциируется с нарушениями баланса окислительной и антиокислительной систем организма и воспалительными реакциями [11, 12]. В ответ на развитие клеточного стресса, обусловленного окисленными липопротеинами низкой плотности или в ответ на ИЛ-8, вероятно, развивается аутофагия [13-15]. При этом активные формы кислорода участвуют в активации нейтрофилов, повышают их микробицидность и позволяют осуществлять высокоэффективную противоинфекционную защиту организма [16-18]. В тяжелых случаях они являются источником системных аутоиммунных нарушений или вызывают разрушения эндотелия сосудов [19, 20]. Компенсаторное увеличение количества моноцитов у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом сопровождается аккумуляцией в этих клетках липопротеинов. Отсутствие цитокинов II типа воспаления, возможно, снижает переключение моноцитов/макрофагов на альтернативно активированный М2-фенотип и не активирует образование Трег [21, 22].
У больных МЖ с неосложненным и осложненным послеоперационными периодами выявлено увеличение содержания нейтрофилов относительно группы сравнения, что, вероятно, указывает на различную роль данных клеток иммунной системы в патогенезе заболевания. Нейтрофилы, по-видимому, играют у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом не только провоспалительную, но и иммунорегуляторную роль, блокируя пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и секрецию ими цитокинов. Дополнительный вклад в иммунорегуляцию может обеспечивать процесс эффероцитоза. Макрофаги фагоцитируют апоптотические нейтрофилы, при этом в макрофагах ингибируется продукция провоспалительных цитокинов и одновременно стимулируются противовоспалительные и иммунорегуляторные [28, 29].
Противоположная роль нейтрофилов - иммунорегуляторная у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом и провоспалительная у больных с осложненным течением - может быть связана с фактом многократного превышения концентрации цитокина ФНОα у больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом по сравнению с таковым у больных МЖ с неосложненным течением. ФНОα выступает сильным индуктором экзоцитоза первичных и вторичных гранул нейтрофилов, содержащих миелопероксидазу, вызывающую образование активных форм кислорода, нейтрофильную эластазу, а также множественные протеиназы, вызывающие апоптоз эндотелия сосудов. Иммунорегулирующая функция нейтрофилов обусловлена высвобождением из третичных гранул аргиназы [26, 30]. В последнее время появились исследования о возможности нейтрофилов, аналогично макрофагам, дифференцироваться в различные функциональные фенотипы, определяющие различный исход воспалительных реакций [31, 32].
Обнаружено значительное повышение содержания малонового диальдегида в эритроцитах у больных обеих сравниваемых групп, что подтверждает усиление процессов липопероксидации в раннем послеоперационном периоде. Вместе с тем полученные в нашей работе результаты указывают на усиление активности антиоксидантной защиты, увеличение активности ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, которые способствуют снижению проявлений окислительного стресса и свидетельствуют скорее о протективной роли воспаления II типа у больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом.
Выводы
1. У больных МЖ с осложненным послеоперационным периодом выявляется усиление процессов ли-попероксидации, снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и преимущественный I тип воспаления.
2. У больных МЖ с неосложненным послеоперационным периодом проявления окислительного стресса компенсируются повышением активности энзимов антиоксидантной защиты, выявляются I и II типы воспаления.
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Смирнова О.В.; сбор и обработка материала - Елманова Н.Г.; статистическая обработка - Смирнова О.В., Елманова Н.Г.; написание текста - Смирнова О.В.; редактирование - Смирнова О.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Смирнова О.В., Елманова Н.Г.; ответственность за целостность всех частей статьи - Смирнова О.В.
Литература
1. Воронова Е.А., Пахомова Р.А. Современные представления о классификации механической желтухи. Современные проблемы науки и образования. 2015; 6: 298.
2. Кошевский П.П., Алексеев С.А., Бовтюк Н.Я., Картун Л.В. Коррекция эндотоксикоза и дисбаланса противовоспалительных цитокинов в раннем послеоперационном периоде у пациентов с механической желтухой и желчной гипертензией неопухолевой этиологии. Российский медицинский журнал. 2014; 1 (74): 74-8.
3. Нартайлаков М.А., Соколов С.В., Соколов В.П., Грицаенко А.И., Мухамедьянов И.Ф., Рисберг Р.Ю. Анализ осложнений антеградных рентгеноэнодобилиарных вмешательств у больных механической желтухой. Медицинский вестник Башкортостана. 2017; 4 (70): 9-13.
4. Гридасов И.М., Горошинская И.А., Ушакова Н.Д., Леонова А.В., Максимов А.Ю. Динамика окислительного стресса и состояние антиоксидантного потенциала у больных с механической желтухой опухолевого генеза при коррекции желчеоттока. Современные проблемы науки и образования. 2013; 5: 297.
5. Рахимова М.Б., Ходжиев С.Э., Разиков А.А., Рахимова М.Э. Оценка состояния гепатобилиарной зоны у больных с хроническими формами ИБС на фоне стандартного лечения. Медицина и здравоохранение : материалы VII Международной научной конференции (г. Краснодар, январь 2019 г.). Краснодар : Новация, 2019: 11-21.
6. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 165-97. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132620
7. Dodson M., Darley-Usmar V., Zhang J. cellular metabolic and autophagic pathways: traffic control by redox signaling. Free Radic. Biol. Med. 2013; 63: 207-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.014
8. Таширева Л.А., Перельмутер В.М., Манских В.Н., Денисов Е.В., Савельева О.Е., Кайгородова Е.В., Завьялова М.В. Типы иммуновоспалительных реакций как алгоритмы взаимодействия клеток в условия репаративной регенерации и опухолевого роста. Биохимия. 2017; 5 (82): 732-48.
9. Смирнова О.В., Титова Н.М., Каспаров Э.В., Елманова Н.Г. Характеристика цитокиновой регуляции у больных с синдромом механической желтухи доброкачественного, доброкачественного опухолевого и злокачественного генезов. В мире научных открытий. 2016; 11 (83): 27-41.
10. Курбонов К.М., Назирбоев К.Р. Эндотоксикоз и показатели уровня цитокинов у пациентов с механической желтухой неопухолевого генеза. Новости хирургии. 2017; 4 (25): 359-64.
11. Насиров М.Я., Джамалов Ф.Г., Джамалова Т.П., Захидов З.Т., Гараев Г.Ш., Алекберова С.А. Взаимосвязь оксидативного стресса и цитокинов при экспериментальной механической желтухе. Вісник проблем біології і медицини. 2016; 4 (1): 167-70.
12. Hock B.D., Taylor K.G., Cross N.B., Kettle A.J., Hampton M.B., McKenzie J.L. Effect of activated human polymorphonuclear leucocytes on T lymphocyte proliferation and viability. Immunology. 2012; 137 (3): 249-58. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12004
13. Muller C., Salvayre R., Ne’gre-Salvayre A., Vindis C. Oxidized LDLs trigger endoplasmic reticulum stress and autophagy: prevention by HDLs. Autophagy. 2011; 7 (5): 541-3. DOI: https://doi.org/10.4161/auto.7.5.15003
14. Mihalache C.C., Simon H.U. Autophagy regulation in macrophages and neutrophils. Exp. Cell Res. 2012; 318 (11): 1187-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2011.12.021
15. Меняйло М.Е., Малащенко В.В., Шмаров В.А., Газатова Н.Д., Мелащенко О.Б., Гончаров А.Г., Селедцова Г.В., Селедцов В.И. Роль интерлейкина-8 в непосредственной регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов. Медицинская иммунология. 2017; 19 (5): 529-36. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-5-529-536
16. Radic M., Marion T.N. Neutrophil extracellular chromatin traps connect innate immune response to autoimmunity. Semin. Immunopathol. 2013; 35 (4): 465-80. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-013-0376-6
17. Keshari R.S., Jyoti A., Dubey M., Kothari n., Kohli M., Bogra J. et al. Cytokines induced neutrophil extracellular traps formation: implication for the inflammatory disease condition. PLoS One. 2012; 7 (10): e48111.
18. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C., Hurwitz R., Schulze I., Wahn V., Weinrauch Y., Brinkmann V., Zychlinsky A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J. Cell Biol. 2007; 176 (2): 231-41.
19. Saffarzadeh M., Juenemann C., Queisser M.A., Lochnit G., Barreto G., Galuska S.P., Lohmeyer J., Preissner K.T. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell death: a predominant role of histones. PLoS One. 2012; 7 (2): e32366. doi: 10.1371/journal.pone.0032366.
20. Darbousset R., Thomas G.M., Mezouar S., Fraere C., Bonier R., Mackman N., Renné T., Dignat-George F., Dubois C., Panicot-Dubois L. Tissue factor-positive neutrophils bind to injure endothelial wall and initiate thrombus formation. Blood. 2012; 120 (10): 2133-43. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2012-06-437772
21. Vu M.D., Xiao X., Gao W., Degauque N., Chen M., Kroemer A., Killeen N., Ishii N., Li X.C. OX40 costimulation turns off Foxp3+ tregs. Blood. 2007; 110 (7): 2501-10.
22. Borsellino G., Kleinewietfeld M., Di Mitri D., Sternjak A., Diamantini A., Giometto R., Höpner S, Centonze D., Bernardi G., Dell’Acqua M.L., Rossini P.M., Battistini L., Rötzschke O., Falk K. Expression of ectonucleotidase cD39 by Foxp3+ treg cells: hydrolysis of extracellular AtP and immune suppression. Blood. 2007; 110 (4): 1225-32.
23. Островский В.К., Мащенко А.В., Янголенко Д.В., Макаров С.В. Показатели крови и лейкоцитарного индекса интоксикации в оценке тяжести и определении прогноза при воспалительных, гнойных и гнойно-деструктивных заболеваниях. Клиническая лабораторная диагностика. 2006; 6: 50-3.
24. Федоров В.Э., Гусев К.А. Индивидуализация тактики ведения больных механической желтухи при остром калькулезном холецистите. Фундаментальные исследования. 2015; 1 (3): 618-22.
25. Ferrante C.J., Pinhal-Enfield G., Elson G., Cronstein B.N., Hasko G., Outram S., Leibovich S.J. The adenosine-dependent angiogenic switch of macrophages to an M2-like phenotype is independent of interleukin-4 receptor alpha (Il-4Rα) signaling. Inflammation. 2013; 36 (4): 921-31.
26. Barron L., Smith A.M., El Kasmi K.C., Qualls J.E., Huang X., Cheever A., Borthwick L.A., Wilson M.S., Murray P.J., Wynn T.A. Role of arginase 1 from myeloid cells in th2- dominated lung inflammation. PLoS One. 2013; 8 (4): e6196. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061961
27. Тагиев Э.Г. Динамика интерлейкина-4 при хирургическом лечении механической желтухи доброкачественного генеза. Здравоохранение (Минск). 2016; 6: 4-8.
28. Hasko G., Pacher P., Deitch E.A., Vizi E.S. Shaping of monocyte and macrophage function by adenosine receptors. Pharmacol. Ther. 2007; 113 (2): 264-75.
29. Gleissner Ch.A. Macrophage phenotype modulation by CXCL4 in atherosclerosis. Front. Physiol. 2012; 3: 1. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00001
30. Долгушин И.И. Нейтрофильные гранулоциты: новые лица старых знакомых. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18 (1): 30-7.
31. Villalta A., Nguyen H.X., Deng B., Gotoh T., Tidball J.G. Shifts in macrophage phenotypes and macrophage competition for arginine metabolism affect the severity of muscle pathology in muscular dystrophy. Hum. Mol. Genet. 2009; 18 (3): 482-96. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddn376
32. Tabas I., Bornfeldt K.E. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circ Res. 2016; 118 (4): 653-67. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306256
33. Kilicoglu B., Gencay C., Kismet K., Serin Kilicoglu S., Erguder I., Erel S., Sunay A.E., Erdemli E., Durak I., Akkus M.A. The ultrastructural research of liver in experimental obstructive jaundice and effect of honey. Am. J. Surg. 2008; 195 (2): 249-56.
34. Hatipoglu S., Yildiz H., Bulbuloglu E., Coskuner I., Kurutas E.B., Hatipoglu F., Ciralik H., Berhuni M.S. Protective effects of intravenous anesthetics on kidney tissue in obstructive jaundice. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (12): 3320-6.
35. Ismail N.A., Okasha S.H., Dhawan A., Abdel-Rahman A.O., Shaker O.G., Sadik N.A. Antioxidant enzyme activities in hepatic tissue from children with chronic cholestatic liver disease. Saudi J. Gastroenterol. 2010; 16 (2): 90-4. DOI: https://doi.org/10.4103/1319-3767.61234
36. Нимаева О.Д., Карпова А.Б., Прадедова Е.В., Саляев Р.К. Образование супероксидного анион-радикала и пероксида водорода в вакуолярном содержимом в присутствии гербицидов. Известия Иркутского государственного университета. Серия: Биология. Экология. 2017; 22: 12-26.
37. Assimakopoulos S.F., Mavrakis A.G., Grintzalis K., Papapostolou I., Zervoudakis G., Konstantinou D., Chroni E., Vagianos C.E., Georgiou C. Superoxide radical formation in diverse organs of rats with experimentally induced obstructive jaundice. Redox Rep. 2008; 13 (4): 179-84. DOI: https://doi.org/10.1179/135100008X308902
38. Билова Т.Е., Шарова Е.И. Влияние оксидаз клеточных стенок на содержание Н2О2 в апопласте проростков кукурузы. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология. 2010; 3: 84-92.
39. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: мифы и реальность. Иммунология. 2020; 41 (2): 101-6. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-101-106