Аллель HLA-Cw6 как генетический фактор предрасположенности к псориазу в популяции татар

Резюме

Введение. Псориаз - иммуноопосредованное и многофакторное заболевание с преобладанием генетических факторов в развитии заболевания. Аллель HLA-Cw6 гена HLA-C является наиболее характерным и значимым маркером предрасположенности к псориазу.

Цель исследования - проанализировать ассоциации аллеля HLA-Cw6 гена HLA-C с риском развития псориаза в популяции татар Волго-Уральского региона.

Материал и методы. Выполнено исследование "случай-контроль", изучены образцы ДНК 106 больных псориазом и 175 здоровых доноров. Генотипирование полиморфных локусов гена проведено методом ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов).

Результаты. Анализ распределения частот аллелей показал, что в группе больных псориазом частота аллеля HLA-Cw6+ в 3 раза выше частоты в группе сравнения (47 % и 16 % соответственно) (ОШ = 4,5; 95 % ДИ 2,85-7,15; p < 0,0005). Эти данные показывают, что носительство аллеля HLA-Cw6+ повышает риск развития псориаза.

Заключение. Настоящим исследованием установлено, что позитивность по наличию аллеля HLA-Cw6 маркирует повышенный риск развития псориаза в популяции татар.

Ключевые слова:псориаз; ген HLA-C; аллель HLA-Cw6; полиморфные варианты; популяции; ассоциация

Для цитирования: Слесаренко Я.С., Карнишкина О.Ю., Килина Д.А., Гуменная Э.Р, Галимова Э.С. Аллель HLA-Cw6 как генетический фактор предрасположенности к псориазу в популяции татар. Иммунология. 2020; 41 (6): 511-518. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-511-518

Финансирование. Работа выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 14-04-97026-р_Поволжье_а и №13-04-01489.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Псориаз - это иммуноопосредованное хроническое и рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, сопровождающееся гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов, а также активацией Т-клеток [1]. Наиболее значимая ассоциация с псориазом идентифицирована для аллеля HLA-Cw6 гена HLA-C (Human Leukocyte Antigen C) главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC I, Major Histocompatibility Complex, Class I) [2]. Ген HLA-C кодирует рецептор MHCI, который участвует в иммунном ответе посредством презентации антигенов CD8+Т-лимфоцитам. Это наиболее вероятный ген-кандидат, особенно с учетом серологических исследований, проведенных еще в середине 1970-х гг., которые установили значение антигена HLA-Cw6 в развитии псориаза [3]. В последние годы было проведено несколько исследований, направленных на изучение механизмов, посредством которых HLA-Cw6 вносит вклад в молекулярный патогенез псориаза. Учитывая роль HLA-C в презентации антигена, было высказано предположение, что HLA-Cw6 может иметь высокую аффинность связывания с одним или несколькими аутоантигенами при псориазе. A. Arakawa и соавт. [4] обнаружили, что HLA-Cw6 может презентировать специфический аутоантиген меланоцитов (ADAMTS-like protein) CD8+-Т-клеткам [4]. Исследования структурной биологии также показали, что пептид-связывающий участок HLA-Cw6 имеет высокое сродство к LL-37 - кателицидину hCAP-18 (human cationic antimicrobial peptide) [5], молекуле, которая была описана как аутоантиген Т-клеток при псориазе [6]. Уровни ADAMTSL5 и LL-37 значительно увеличены в коже, пораженной псориазом, и коэкспрессируются дендритными клетками, макрофагами и некоторыми Т-клетками дермы [7]. Тот факт, что инфильтрат Т-клеток в псориатических поражениях имеет высокую поликлональность [8], указывает, что другие молекулы, которые предпочтительно распознаются HLA-Cw6, вероятно, будут выявлены в ближайшее время.

Весь регион гена HLA-C чрезвычайно полиморфен. Аллели, ассоциированные с заболеванием, были идентифицированы в регуляторных участках [9]. Такие варианты также могут вносить вклад в патогенез заболевания, изменяя экспрессию HLA-Cw6.

Гены HLA являются высокоинформативными генетическими маркерами. Значительная полиморфность и сцепленность генов всего комплекса позволяет оценивать характер распространения определенных гаплотипов. Во многих шпуляциях мира изучены полиморфные варианты генов HLA. Также установлены выраженные межэтнические различия по частотам аллелей и гаплотипов. Частота аллеля HLA-Cw6 во всем мире различается и может варьировать от 14,1 % до 59,1 %, тогда как у больных псориазом колеблется от 10,5 % до 77,2 % [10]. Кроме того, было выявлено, что аллель HLA-Cw6 наиболее часто ассоциирован с тяжелыми формами псориаза, при этом частота этого аллеля выше у больных с ранним началом болезни и семейной формой [11]. Интересно отметить, хотя наличие аллеля HLA-Cw6 обычно ассоциируется с более тяжелым и нестабильным течением заболевания, но при этом наблюдается ассоциация этого аллеля с более благоприятной реакцией на лечение [12].

Учитывая разнообразную природу патогенеза псориаза и вариабельность HLA-Cw6 в разных этнических группах, необходимы дополнительные исследования для выяснения роли HLA-Cw6 в развитии псориаза. Целью данной работы является анализ ассоциаций аллеля HLA-Cw6 с риском развития псориаза в популяции татар Волго-Уральского региона.

Материал и методы

Участники исследования и изученные образцы.

В работе использованы образцы ДНК 224 индивидуумов. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией ВМА, все участники исследования предоставили письменное информированное согласие. Группу больных составили 106 неродственные между собой пациенты с псориазом, в возрасте от 8 до 80 лет татарской этнической принадлежности, состоящих на учете и находящихся на стационарном лечении в Республиканских кожно-венерологических диспансерах г. Уфы, Республика Башкортостан. Для постановки диагноза клиническое обследование больных осуществляли на основе специально разработанной карты истории болезни, включающей данные о возрасте, поле, национальности больного, анамнезе и особенностях течения болезни, наследственности, провоцирующих факторах, раннее проводимом лечении, перенесенных и сопутствующих заболеваниях. Клиническое обследование, выполненное врачами отделений, включало сбор жалоб и анамнеза, физикальные, лабораторные и инструментальные методы диагностики. Также в диагностике псориатического артрита применяли рентгенографическое исследование суставов и позвоночника, а также анализ крови для определения ревматоидного фактора в крови пациента и исключения ревматоидного артрита.

Группу сравнения сформировали из 175 здоровых неродственных индивидуумов, соответствующих группе больных по возрасту, полу и этнической принадлежности. Кровь забирали на станциях переливания крови у здоровых доноров, которые отрицали наличие псориаза и других иммуноопосредованных заболеваний у себя и родственников.

Выделение геномной ДНК. Методом фенольнохлороформной экстракции из периферической крови выделяли ДНК [13]. Кровь набирали в пробирки, в качестве консерванта использовали глюгицир в соотношении 8 : 2 (кровь : глюгицир), тщательно перемешивали и более одной недели хранили при температуре 4 °С. Для получения фракции клеточных ядер к 8 мл крови добавляли 40 мл лизирующего буфера (320 мМ сахароза; 5 мМ MgCl2; 1 % тритон Х-100; 10 мМ трис-HCl, pH = 7,6) и центрифугировали 20 мин при температуре 4 °С и 4000 об/мин. Сливали надосадочную жидкость, к осадку повторно доливали 20 мл лизирующего буфера и в течение 10 мин центрифугировали при тех же условиях. К полученному осадку добавляли 400 мкл буфера Soline ЭДТА (25 мМ ЭДТА, рН 8,0 и 75 мМ NaCl), 40 мкл 10 % SDS, 30-40 мкл протеиназы К (10мг/мл) и инкубировали при 37 °С в течение 16 ч. Из полученного лизата выделяли ДНК. Экстракцию ДНК проводили в 3 этапа: забуференным фенолом (200 мкл меркаптоэтанола на 50 мл фенола-Трис-HCI, pH 7,8), смесью фенолхлороформа (1 : 1) и хлороформом (2 мл изоамилового спирта на 48 мл хлороформа) в равных объемах. ДНК выделяли, смешивая лизат и растворитель до образования однородной эмульсии, фаза разделяли центрифугированием при 10 000-12 000 об/мин в течение 10 мин. ДНК осаждали двумя объемами 96 % этанола. Осадок промывали 70 % этанолом, подсушивали на воздухе, затем растворяли в деионизованной воде и хранили при -20 °С. Выход ДНК составлял около 50-100 мкг на 1 мл образца крови. Выделенную ДНК использовали для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и последующего рестрикционного анализа.

Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК. Амплификацию изученных локусов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе "Терцик" ("ДНК-технология", Москва). Для амплификации использовали реакционную смесь объемом 25 мкл, которая содержала 2,5 мкл 10* Taq-буфера (67 мМ трис-HCl (pH 8,8), 16,6 мМ (NH4)2 SO4, 1,5 мМ MgCl2, 0,01 % Тween-20), 0,1 мкг геномной ДНК, смесь dNTP (dATP, dGTP, dCTP, dTTP по 200 мкМ каждого), 1 ед. ДНК-полимеразы Termus aquaticus ("СилексМ", Москва, Российская Федерация) и 5-10 пМ локус-специфичных олигонуклеотидных праймеров. Исследуемый локус, последовательности праймеров и размеры амплифицируемых фрагментов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Последовательности праймеров и номенклатура аллелей анализируемых маркеров

ПЦР проводили по одинаковой схеме: начальная денатурация (95 °С, 4 мин.); 28 циклов амплификации со следующими параметрами: 1) денатурация - 94 °С, 40 сек; 2) отжиг - температура специфичная для каждого локуса, 40 сек; 3) синтез - 72 °С, 1 мин; 4) инкубация при 72 °С в течение 5-10 мин (табл. 2).

Таблица 2. Условия амплификации анализируемого локуса HLA-Cw6

Рестрикционный анализ. Для определения нуклеотидных замен проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой. Данные о полиморфизме аллеля HLA-Cw6 гена HLA-C, названия рестриктаз, условия рестрикции и длины продуктов расщепления (см. табл. 1). После амплификации 10 мкл амплификата обрабатывали 5 ед. соответствующей рестриктазой в течение 12 ч при соответствующей температуре. ПДРФ-анализ полиморфного локуса HLA-Cw6 гена HLA-C осуществили эндонуклеазой SmaI (Thermo Fisher Scientific, США) при температуре 30 °С в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя.

Электрофорез в полиакриламидном геле. Фрагменты ДНК после амплификации и рестрикции разделяли при помощи электрофореза в 7 % полиакриламидном геле (ПААГ), приготовленном из 30 % раствора ПААГ (соотношение акриламида : N,N’-метиленбисакриламида - 29 : 1). Электрофорез проводили в 1x ТБЕ-буфере (0,089 М трис-HCl; 0,089 М борная кислота; 0,002 М ЭДТА, рН - 8,0). Перед нанесением на гель пробы смешивали в соотношении 5 : 1 с красителем, содержащем 0,25 % бромфенолового синего, 0,25 % ксиленцианола и 15 % фиколла. После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и анализировали при УФ-освещении. Результаты электрофореза документировали с использованием видеосистемы Geldokulant (Франция). Электрофоретическое разделение амплифицированных фрагментов исследованных 5 полиморфных ДНК-локусов представлено на рис. 1.

Рис. 1. Электрофореграмма ПДРФ-анализа полиморфного локуса HLA-Cw гена HLA-C

1 - маркер молекулярной массы PUC19/MspI; 2 - контрольный образец; 3 - генотип HLA-Cw6+/Cw6+; 4, 5, 7 - генотип HLA-Cw6+/Cw6-; 6 - генотип HLA-Cw6-/Cw6-

Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Genepop 3.3 (Франция) [14], Statistic for Windows 6.0 (StatSoft), программного обеспечения MS Excel 2003 (Microsoft) и компьютерной программы RxC (Rows x Columns, Канада) [15], оценивающей значимость сравнений при помощи метода Монте-Карло, основанного на использовании многократных повторяющихся симуляций, что позволяет не учитывать дальнейшей поправки на множественность сравнений [16]. При сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и здоровых доноров применялся критерий χ2. Для таблиц сопряженности 2 × 2 применяли критерий χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Если частота хотя бы в одной ячейке таблицы была ≤ 5, использовали точный критерий Фишера. В случае статистически значимых различий силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (ОШ), ОШ > 1 рассматривали как положительную ассоциацию с аллелем или генотипом (фактор повышенного риска) и ОШ < 1 - как отрицательную ассоциацию (фактор пониженного риска). Все статистические тесты выполняли для двустороннего уровня значимости, статистически значимыми считали различия при p < 0,05, где р - уровень значимости критерия. Для проверки соответствия наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению по закону Харди-Вайнберга использовали точный критерий Фишера.

Результаты

Результаты анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса HLA-Cw6 гена HLA-C у больных псориазом и здоровых доноров представлены на рис. 2 и в табл. 3. При сравнении выборок больных псориазом и здоровых доноров обнаружены статистически значимые различия по распределению частот аллелей и генотипов полиморфного локуса Cw6 гена HLA-C (p < 0,001).

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса Cw6 гена HLA-C у больных псориазом и здоровых доноров в популяции татар

Таблица 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена HLA-Cw6 у больных псориазом и здоровых доноров татарской этнической принадлежности

Примечание. Здесь и далее: р - частота аллеля или генотипа; Р-value - оценка достоверности различий по распределению частот генотипов между двумя группами; ОШ - отношение шансов; 95 % ДИ - доверительный интервал; выделены статистически значимые различия.

Преобладающими в обеих группах были аллель HLA-Cw6- (51,9 % и 83 % соответственно) и в группе сравнения - генотип HLA-Cw6-/Cw6- (69 %). Риск развития (ОШ) псориаза у индивидуумов с гетерозиготным генотипом HLA-Cw6'/Cw6+ был ниже, чем у носителей гомозиготного генотипа HLA-Cw6+/Cw6+ (ОШ = 6,8 и 4,6 соответственно). Анализ распределения частот аллелей показал, что в группе больных псориазом частота аллеля HLA-Cw6+ в 3 раза выше, чем в группе сравнения (47 % и 16 % соответственно) (ОШ = 4,5; 95 % ДИ 2,85-7,15; p < 0,0005) (см. рис. 2).

В группе больных псориазом отмечено увеличение частоты гомозиготного генотипа HLA-Cw6+/Cw6+, на долю которого приходилось 15 % по сравнению с группой здоровых доноров, где частота данного генотипа достигала лишь 2 % (χ2 = 9,7; р < 0,0027). Риск развития псориаза у носителей гомозиготного генотипа HLA-Cw6+/Cw6+ татарской этнической принадлежности оказался выше, чем у здоровых доноров (ОШ = 6,8; 95 % ДИ 1,7-30,4).

Обсуждение

Псориаз - иммуноопосредованное и многофакторное заболевание, преобладающее значение в развитии которого имеют генетические факторы. Аллель HLA-Cw6 гена HLA-C является наиболее характерным и значимым маркером предрасположенности к псориазу. В настоящей работе проведен анализ ассоциаций аллеля HLA-Cw6 гена HLA-C с риском развития псориаза в популяции татар Волго-Уральского региона. При анализе группы больных псориазом и группы сравнения обнаружены статистически значимые различия по распределению частот аллелей и генотипов полиморфного локуса Cw6 гена HLA-C (р < 0,05) (см. табл. 3). Настоящим исследованием установлено, что позитивный аллель HLA-Cw6 маркирует повышенный риск развития псориаза в популяции татар.

Сопоставление с результатами зарубежных исследований по генотипированию локусов HLA выявило следующие особенности. Во многих исследованиях отмечены ассоциации различных аллелей локусов HLA с некоторыми хроническими заболеваниями, особенно с теми, в патогенезе которых предполагается аутоиммунный компонент. К таким заболеваниям относятся: анкилозирующий спондилит, при котором аллель HLA-B27 встречается у 90 % больных; болезнь Рейтера - частота встречаемости аллеля HLA-B27 достигает почти 80 % у больных при его частоте в популяции 9,4 %; псориаз - частота аллеля HLA-Cw6 (известного как HLA-Cw*0602) у больных составляет 54-80 %, а в популяциях - 10-20 %; ревматоидный артрит - частота аллеля HLA-DRB1*04 у больных варьирует от 30 до 50% в разных популяциях [17, 18, 19].

Положительные ассоциации аллелей HLA-B13, -В17, -В57, -B27, -B38, -B39; HLA-Cw*0602, HLA-C*07 : 02, HLA-C*07 : 04, C*12 : 03; HLA-DR7, -DPA1, -DPB1, DPB1*05 : 01, -DQA1, HLA-DQB1; полиморфизмы HLA-B в позиции 9, 67 и 116, HLA-A в позиции 95; HLA-DQA1 в позиции 53 и rs 118179173 с псориазом были продемонстрированы с начала 1970-х гг. прошлого века в различных популяциях [20]. Самая значительная ассоциация с псориазом определена для позитивного аллеля HLA-Cw6 [10], частота которого у больных составляет 54-80 %, а в популяциях - 10-20 % [10].

Исследования в Германии, Испании, Швеции, Тайване, Китае и США [10] установили достоверную ассоциацию между псориазом и HLA-Cw6. Генотипирование 419 семей и выборок отдельных случаев заболевания из 6 различных популяций выявило увеличение частоты аллеля HLA-Cw6+ среди больных псориазом по сравнению со здоровыми донорами [21]. Однако ряд других исследований, проведенных в Японии, Израиле и на Сардинии, показал, что HLA-Cw6+ не является аллелем, ассоциированным с предрасположенностью к псориазу в локусе PSORS1 [22-24]. Кроме того, прослеживаются четкие межпопуляционные различия в распределении частот аллеля HLA-Cw6+ у больных псориазом - 19,6 % в Японии, 15,4-32,8 % на Тайване, 17,9-29,8 % в Китае, 19,5 % в Израиле, 45,9 % в Финляндии, 36,5 % в Исландии, 23,3 % в США (табл. 4). Таким образом, при молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц.

Таблица 4. Распределение частот аллелей полиморфного локуса гена HLA-Cw6 и позитивность у больных псориазом и здоровых доноров в европейских и азиатских популяциях

Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов.

В группе больных псориазом отмечено статистически достоверное увеличение частоты гомозиготного генотипа HLA-Cw6+/Cw6+, на долю которого приходилось 15 % по отношению к группе сравнения, где частота данного генотипа достигала лишь 2 % (χ2= 9,7; p < 0,0027). Риск развития псориаза у больных - носителей гомозиготного HLA-Cw6+/Cw6+ генотипа татарской этнической принадлежности оказался выше, чем у здоровых доноров (ОШ = 6,8; 95 % ДИ 1,7-30,4). Ученые в Исландии установили, что риск развития псориаза у носителей гомозиготного генотипа HLA-Cw6+/Cw6+ в 2,5 раза выше по сравнению с носителями гетерозиготного HLA-Cw6-/Cw6+ [23], тогда как у татар этот риск выше в 1,5 раза (ОШ = 6,81 и ОШ = 4,6; р < 0,05).

Настоящим исследованием установлено, что позитивный аллель HLA-Cw6 маркирует повышенный риск развития псориаза у татар (ОШ = 4,5; р = 0,0005); риск развития псориаза существенно увеличен у индивидуумов с гомозиготным генотипом HLA-Cw6+/Cw6+ (ОШ = 6,8; p = 0,0027); риск развития псориаза у лиц с гомозиготным HLA-Cw6+/Cw6+-генотипом выше в 1,5 раза, чем у индивидов с гетерозиготным генотипом HLA-Cw6-/ Cw6+ (ОШ = 6,81 и ОШ = 4,6; р < 0,05 соответственно).

Заключение

Настоящим исследованием установлено, что позитивный аллель HLA-Cw6 маркирует повышенный риск развития псориаза в популяции татар. Исследование генетической основы псориаза важно для понимания биологии болезни, определения клинических биомаркеров, выявления новых мишеней для лекарств и ускорения перехода к персонализированной медицине.

Вклад авторов

Каждый автор в равной степени внес вклад в выполнение экспериментальных исследований, написание и редактирование статьи.

Литература

1. Sabat R., Wolk K., Loyal L., Döcke W.D., Ghoreschi K. T cell pathology in skin inflammation. In Seminars in Immunopathology. Springer Berlin Heidelberg. 2019; 63 (3): 359-77. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00281-019-00742-7.

2. Capon F. The genetic basis of psoriasis. Int. J. Molec. Sci. 2017; 18 (12): 2526. DOI: https://www.doi.org/10.3390/ijms18122526.

3. Mallon E., Newson R., Bunker C.B. HLA-Cw6 and the genetic predisposition to psoriasis: a meta-analysis of published serologic studies. J. Invest. Dermatol. 1999; 113 (4): 693-5. DOI: https://www.doi.org/10.1046/j.1523-1747.1999.00724.x.

4. Arakawa A., Siewert K., Stöhr J., Besgen P., Kim S.M., Rühl G., Nickel J., Vollmer S., Thomas P., Krebs S., Pinkert S., Spannagl M., Held K., Kammerbauer C., Besch R., Dormair K., Prinz J.C. Melanocyte antigen triggers autoimmunity in human psoriasis. J. Exp. Med. 2015; 212 (13): 2203-12. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20151093.

5. Mabuchi T., Hirayama N. Binding Affinity and Interaction of LL-37 with HLA-C*06:02 in Psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2016; 136 (9): 1901-3. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jid.2016.04.033.

6. Lande R., Botti E., Jandus C., Dojcinovic D., Fanelli G., Conrad C., Chamilos G., Feldmeyer L., Marinari B., Chon S., Vence L., Riccieri V., Guillaume P., Navarini A.A., Romero P., Costanzo A., Piccolella E., Gilliet M., Frasca L. The antimicrobial peptide LL37 is a T-cell autoantigen in psoriasis. Nat. Communicat. 2014; 5 (1): 1-16. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ncomms6621.

7. Fuentes-Duculan J., Bonifacio K.M., Hawkes J.E., Kunjravia N., Cuet I., Li X., Gonzalez J., Garcet S., Krueger J.G. Autoantigens ADAMTSL 5 and LL 37 are significantly upregulated in active Psoriasis and localized with keratinocytes, dendritic cells and other leukocytes. Exp. Dermatol. 2017; 26 (11): 1075-82. DOI: https://doi.org/10.1111/exd.13378.

8. Harden J.L., Hamm D., Gulati N., Lowes M.A., Kruege J.G. Deep sequencing of the T-cell receptor repertoire demonstrates polyclonal T-cell infiltrates in psoriasis. F1000 Research. 2015; 4: 460. DOI: 10.12688/f1000research.6756.1.

9. Clop A., Bertoni A., Spain S.L., Simpson M.A., Pullabhatla V., Tonda R., Hundhausen C., Di Meglio P., De Jong P., Hayday A.C., Nestle F.O., Barker J.N., Bell R.J.A., Capon F., Trembath R.C. An in-depth characterization of the major psoriasis susceptibility locus identifies candidate susceptibility alleles within an HLA-C enhancer element. PLoS One. 2013; 8 (8): e71690. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071690.

10. Chen L., Tsai T.F. HLA-Cw6 and psoriasis. Brit. J. Dermatol. 2018; 178 (4): 854-62. DOI: https://doi.org/10.1111/bjd.16083.

11. Sanchez F., Holm S.J., Mallbris L., O’Brien K.P., Ståhle M. STG does not associate with psoriasis in the Swedish population. Exp. Dermatol. 2004; 13: 413-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.0906-6705.2004.00170.x.

12. Bowcock A.M. The genetics of psoriasis and autoimmunity. Annu Rev. Genomics Hum. Genet. 2005; 6: 93-122. DOI: https://doi.org/10.1016/S0190-9622(03)01135-6.

13. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. Methods in Mol. Biol. Hum. Press. 1984; 2: 31-4. DOI: https://doi.org/10.1385/0-89603-064-4:31.

14. Raymond M., Rousset F. An exact test for population differentiation. Evolution. 1995; 49 (6): 1280-3. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1558-5646.1995.tb04456.x.

15. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: chi 2 and the problem of small samples. Mol. Biol. Evolution. 1989; 6 (5): 539-45. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.molbev.a040568.

16. Sham P.C., Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann. Hum. Gen. 1995; 59 (1): 97-105. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.1995.tb01608.x.

17. Enerback C., Martinsson T., Inerot A., Wahlström J., Enlund F., Yhr M., Swanbeck G. Evidence that HLA-Cw6 determines early onset of psoriasis, obtained using sequence - specific primers (PCR-SSP). Acta. Derm. Venerol. 1997; 77: 273-6. DOI: https://doi.org/10.2340/0001555577273276.

18. Mallon E., Bunce M., Wojnarowska F., Welsh K. HLA-Cw*0602 is a susceptibility factor in type 1 psoriasis and evidence Ala-73 is increased in male type 1 psoriatics. J. Invest. Dermatol. 1997; 109: 183-6. DOI: https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12319304.

19. Куранов А.Б., Болдырева М.Н., Момыналиев К.Т. Метаанализ ассоциаций hla-drb1 с ревматоидным артритом. Иммунология. 2017; 38 (3): 140-3. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-140-143.

20. Zhou F., Zhang X. Major histocompatibility complex and psoriasis. In J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2018; 19 (2): S79-S80.

21. Asumalahti K., Veal C., Laitinen T., Suomela S., Allen M., Elomaa O., Moser M., de Cid R., Ripatti S., Vorechovsky I., Marcusson J.A., Nakagawa H., Lazaro C., Estivill X., Capon F., Novelli G., Saarialho-Kere U., Barker J., Trembath R., Kere J., Consortium P. Psoriasis Consortium. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus. Hum. Mol. Genet. 2002; 11: 589-97. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/11.5.589.

22. Oka A., Tamiya G., Tomizawa M., Ota M., Katsuyama Y., Makino S., Shiina T., Yoshitome M., Iizuka M., Sasao Y., Iwashita K., Kawakubo Y., Sugai J., Ozawa A., Ohkido M., Kimura M., Bahram S., Inoko H. Association analysis using refined microsatellite markers localizes a susceptibility locus for psoriasis vulgaris within a 111 kb segment telomeric to the HLAC gene. Hum. Mol. Genet. 1999; 8: 2165-70. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/8.12.2165.

23. Martínez-Borra J., Brautbar C., González S., Enk C.D., López-Vázquez A., López-Larrea C. The region of 150 kb telometic to HLA-C is associated with psoriasis in the Jewish population. J. Invest. Dermatol. 2005. 125 (5): 928-32. DOI: https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2005.23892.x.

24. Orru S., Giuressi E., Carcassi C., Casula M., Contu L. Mapping of the Major psoriasis-susceptibility locus (PSORS1) in a 70-kb interval around the corneodesmosin gene (CDSN). Am. J. Hum. Genet. 2005; 76: 164-71. DOI: https://doi.org/10.1086/426948.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»