Самоограничение и разрешение аллергического процесса

Резюме

Аллерген-специфическое воспаление является частным проявлением воспаления, универсальной формы реактивности, направленной на устранение повреждения и восстановление гомеостаза. Приведены современные данные, подтверждающие представление о том, что естественное разрешение воспаления является активным процессом, совершаемым скоординированными между собой клеточными реакциями. Этот процесс индуцируется и осуществляется действием противовоспалительных посредников разной химической природы и специализированных липидных медиаторов. Механизм ограничения и разрешения воспаления включает инактивацию провоспалительных медиаторов, ограничение дальнейшего рекрутирования и активации клеток воспаления, их апоптоза, переключение макрофагов с M1- на М2-тип, усиление эффероцитоза, способствует возвращению в лимфатич.еские и кровеносные сосуды не прошедших апоптоз клеток и инициацию тканевой репарации. Недостаточность или утрата противоспалительных и проразрешающих функций приводит к утяжелению и затягиванию воспалительной реакции, переходу ее в хронический процесс, ремоделированию тканей и аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности. Восстановление недостаточной или утраченной разрешающей функции является стратегически оправданной задачей создания новых терапевтических подходов.

Ключевые слова:аллергия; аллергическое воспаление; разрешение воспаления; противовоспалительные медиаторы; эйкозаноиды; обзор

Для цитирования: Гущин И.С. Самоограничение и разрешение аллергического процесса. Иммунология. 2020; 41 (6): 557-580. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-557-580

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Взгляд на аллергию как воспаление особого типа (форма гиперергического воспаления) был широко распространен среди отечественных и зарубежных исследователей в 30-е гг. ХХ в. [1]. Затем такое представление долгое время находилось в тени бурно накапливающихся частных сведений, характеризующих отдельные звенья аллергического процесса. Лишь в 1970-е гг. произошло обновление принципиального толкования сущности аллергии как воспаления, что было представлено как новый этап в понимании этого явления. Происходившее обусловлено, по крайней мере, двумя обстоятельствами. Во-первых, интересами фармацевтического рынка противоаллергических средств, имеющих в качестве точек приложения своего действия разные клеточные и молекулярные участники воспаления, задействованные в аллергическом процессе. Во-вторых, пополнением новым фактическим материалом знания патогенеза аллергического процесса [2, 3], свидетельствующим о сходстве двух форм реактивности - аллергии и воспаления. Принято считать, что аллергическое воспаление можно классифицировать как процесс, имеющий три временные фазы. Реакции ранней фазы возникают в течение нескольких секунд или минут после воздействия аллергена на сенсибилизированный к нему организм. Реакции отсроченной (поздней) фазы наступают через несколько часов после аллергенной стимуляции. При неоднократно повторяющихся экспозициях аллергена в зоне его действия формируется хроническое (персистирующее) аллергическое воспаление [4].

В свое время было высказано представление об аллергии как о самоорганизующемся процессе, включающем его торможение и обратное развитие, что составляет основу его разрешения и восстановления гомеостатического состояния [5]. Такое представление принципиально отличалось от взгляда на то, что завершение аллергической реакции является результатом прекращения воздействия аллергена и/или истощения отдельных звеньев ее механизма, в первую очередь межклеточных взаимодействий и секреции медиаторов аллергии. Очевидно, что нарушение механизмов разрешения аллергической реакции должно приводить к переходу процесса в хроническое состояние со всеми вытекающими из этого последствиями. Этим объясняется возрастающее в последнее время внимание к изучению механизмов разрешения аллергического процесса и обоснованию принципиально новых способов лечения аллергии [6-13].

Основные составляющие процесса разрешения воспаления

После открытия липоксинов (lipoxins, LXs - от англ. lipoxygenase interaction products) [14-16], а вслед за ними и других ранее неизвестных метаболитов полиненасыщенных жирных кислот было сформулировано представление о специализированных липидных медиаторах, опосредующих разрешение воспаления (specialized pro-resolving lipid mediators - SPMs) и выдвинута обновленная гипотеза механизма разрешения воспаления [7, 17, 18]. Эта гипотеза подчеркивает, что разрешение воспаления является активным процессом, обеспечивающим удаление лейкоцитов и продуктов повреждения ткани из зоны воспаления, что способствует восстановлению гомеостаза. Необходимым условием остановки воспалительного процесса является подавление активности, синтеза и высвобождения провоспалительных медиаторов, нормализация градиента концентрации хемокинов, что ограничивает вовлечение в реакцию клеток воспаления. Вслед за этим происходит привлечение в зону воспаления моноцитов, дифференцирующихся в макрофаги [19] и участвующих в освобождении очага воспаления от отработавших клеток воспаления и их остатков.

Удаление эффекторных клеток из очага воспаления осуществляется за счет апоптоза и последующего фагоцитоза апоптотического материала макрофагами (эффероцитозом). Одним из обстоятельств, объясняющих вступление клеток в апоптоз, является снижение в участке воспаления концентрации цитокинов, способствующих выживанию таких клеток [20]. Уменьшение содержания других клеток, например, тучных клеток, может быть связано со снижением степени их дифференцировки, созревания и пролиферации в очаге воспаления [21]. Кроме того, клетки воспаления могут эмигрировать из этой зоны [22].

Поскольку эозинофилы являются важнейшими участниками аллергического воспаления, следует особо подчеркнуть, что апоптоз эозинофилов в очаге этого процесса и их поглощение фагоцитами рассматривается как необходимый механизм разрешения аллергического воспаления. В пользу такой точки зрения приводятся данные о том, что задержка удаления эозинофилов может вызвать вторичный некроз с последующим высвобождением токсического клеточного содержимого, ведущим к повреждению ткани и персистенции воспаления [11, 23].

Значение естественных киллеров в выведении эффекторных клеток из аллергической реакции показано в ряде исследований. На модели аллергической астмы мышей иллюстрировано, что удаление из легких эозинофилов и СD4+-Т-клеток совпадает с увеличением содержания НК-клеток [24]. Эти клетки индуцируют апоптоз эозинофилов путем прямого межклеточного контакта, что показано на примере бронхиальной астмы человека [25, 26], но могут вовлекаться в патогенез астмы и за счет их прямого цитотоксического действия, о чем свидетельствовало переключение НК-клеток на СD56dim-НК-клетки и значительное возрастание в бронхоальвеолярной жидкости больных тяжелой астмой концентрации цитотоксического медиатора гранзима А [27].

Итак, успешное разрешение воспаления зависит от удаления отработавших клеток воспаления прежде всего фагоцитирующими клетками, в частности макрофагами. Известно, что макрофаги классифицируют по разным фенотипам. Такая классификация не очень-то точная. Ее авторы подчеркивают, что макрофаги очень пластичны и могут меняться в зависимости от микроокружения, происхождения и состояния их активности. Они могут иметь провоспалительный фенотип (часто обозначаемый как М1, или классические макрофаги), противовоспалительный (обозначаемый как М2, или альтернативные макрофаги; М2-подобные макрофаги имеют собственно проразрешающий фенотип) [6, 28-30]. Переключение на определенный фенотип макрофагов зависит прежде всего от природы действующего на клетки внешнего стимула. Переключение на М1 может быть вызвано внутриклеточными патогенами, компонентами оболочки бактериальных клеток, такими как липополисахарид, липопротеины и растворимые медиаторы, например интерферон(ИФН)-γ и фактор некроза опухоли (ФНО), которые в свою очередь приводят к высвобождению цитокинов/медиаторов, в частности, интерлейкин(ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ИФН-γ, лейкотриен B4 (LTB4), усиливая тем самым воспаление, а также образование оксида азота (NO), который эффективен в повреждении микроорганизмов [31]. Переключение на М2 может быть вызвано альтернативными стимулами: различными паразитами и грибами, иммунными комплексами, растворимыми медиаторами, включая макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) [32]. М2-макрофаги подавляют высвобождение провоспалительных факторов и высвобождают прорепаративные и противовоспалительные цитокины/медиаторы, например ИЛ-10, ТФРβ и простагландин E2 (PGE2). Более того, М2-макрофаги обладают особыми фагоцитирующими способностями, среди которых важной является функция клиренса подвергнутых апоптозу клеток [33], что и необходимо для успешного разрешения воспаления [34].

Недавно появились сведения о том, что регуляторные Т-клетки (Treg), так же как и супрессорные клетки миелоидного происхождения (myeloid-derived suppressor cells - MDSCs), являются дополнительными участниками разрешения воспаления за счет усиления способности макрофагов выполнять функцию эффероцитоза. Следует заметить, что им приписывается свойство связывающего звена между врожденным и приобретенным иммунитетом в воспалительном процессе [11]. Роль недостаточности Treg в переходе в хроническое воспаление воздухоносных путей пока еще недостаточно ясна, но недавно была продемонстрирована способность Treg тормозить активацию врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ИЛК2) и сдерживать воспаление, что проиллюстрировано на экспериментальной модели аллергического воспаления у мышей [35].

Антимедиаторная противовоспалительная функция

Само по себе обнаружение противовоспалительных свойств у эндогенных соединений предполагает их участие в завершении и разрешении аллергического воспаления. Ближе всего к обоснованию такой роли имеют сведения о продуктах, источником которых являются обязательные клетки - участники этого процесса. В первую очередь это касается эозинофилов, непосредственно участвующих как в организации аллергического воспаления, с одной стороны, так и в его торможении, с другой, за счет содержащихся в них продуктах с антимедиаторной противовоспалительной активностью.

Противовоспалительный потенциал эозинофилов реализуется, в частности, высвобождением из них продуктов, имеющих антагонистическое действие по отношению к провоспалительным медиаторам, секретируемым тучными клетками и самими эозинофилами. На такое свойство эозинофилов давно было обращено внимание как на способ ограничения и завершения аллергической реакции [5].

Еще в 1970-е годы было показано участие в этих процессах гистаминазы (диаминоксидазы), инактивирующей важнейший проаллергический медиатор - гистамин. Представлены свидетельства того, что опсони-зированный зимозан и кальциевый ионофор (А23187) вызывают высвобождение гистаминазы из гранулоци-тов человека. Высвобождение было специфическим, зависело от дозы активатора, было нецитотоксическим, т. к. подавлялось ингибиторами метаболизма и колхицином и зависело от ионов Са2+ [36]. Ответственными за такую активность были именно эозинофилы. Оказалось, что фагоцитоз человеческими эозинофилами опсонизированных частиц зимозана приводил к зависимому от дозы, нецитотоксическому высвобождению гистаминазы, а также арилсульфатазы и β-глюкуронидазы.

Кальциевый ионофор А23187 тоже вызывал зависимое от дозы высвобождение гистаминазы и в незначительной степени арилсульфатазы и β-глюкуронидазы. Вызванное зимозаном высвобождение гистаминазы из эозинофилов, но не из нейтрофилов, значительно подавлялось цитохолазином В, что свидетельствовало о различии механизмов высвобождения гистаминазы из гранулоцитарных клеток двух типов [37]. В последующем продемонстрировано, что эозинофильная диаминоксидаза (гистаминаза) является звеном механизма контроля воспалительного процесса, протекающего с участием гистамина, при таких патологиях, как бронхиальная астма, холодовая крапивница, паразитарная инфекция [38].

Высвобождаемые активированными эозинофилами ферменты представлены довольно широким перечнем. На перитонеальных эозинофилах морской свинки, выделенных после внутрибрюшинного введения материала личинок Trichinella spiralis, полученного заморажением-оттаиванием, определяли спектр ферментов, высвобождаемых из эозинофилов (пероксидаза, арил-сульфатаза B, β-глюкуронидаза, аминопептидаза, гистаминаза, цитохром C оксидаза, кислая фосфатаза, аденозинтрифосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза), и высвобождение главного белка со свойством основания (major basic protein - MBP). Причем оказалось, что эозинофилы обладают избирательной способностью высвобождать MBP и ферменты в зависимости от вида используемого стимула. Кальциевый ионофор и вещество 48/80 вызывали высвобождение MBP, отчасти высвобождение пероксидазы и активацию лейцинаминопептидазы. Гепарин и кальциевый ионофор вызывали высвобождение MBP и гистаминазы. Таким образом, были получены данные, которые можно истолковать так, что эозинофилы обладают провоспалительными, цитотоксическими свойствами или противовоспалительным действием в зависимости от способа стимуляции клеток [39].

Арилсульфатаза В-эозинофилов была получена в очищенной форме. Среди лейкоцитов арилсульфатаза содержится преимущественно в эозинофилах. Она инактивирует медленнодействующее вещество анафилаксии (SRS-A) человека [40], т. е. конечные продукты липоксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты (LTC4, LTD4, LTE4), являющиеся, как хорошо известно, одними из главных медиаторов аллергической реакции. Антимедиаторные свойства эозинофилов обеспечиваются эозинофильной пероксидазой, которая инактивирует LTB4, LTC4 и LTD4 [41, 42].

Другой продукт обмена арахидоновой кислоты - фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - также подвергается инактивирующему действию эозинофилов. Фосфолипаза D по сравнению с другими лейкоцитами человека содержится главным образом в эозинофилах и инактивирует очищенный ФАТ крыс [43]. Как хорошо известно, тучные клетки образуют этот фактор, к которому эозинофилы не только высокочувствительны, но и сами способны его продуцировать [44].

Помимо антимедиаторного действия эозинофилы могут непосредственно тормозить секрецию медиаторов из тучных клеток. За это могли быть ответственны PGE1 и PGE2 эозинофилов человека, которые тормозили вызванное аллергеном высвобождение гистамина [45].

В связи со сказанным не удивительно, что эозинофилы проявляют заметную способность осуществлять обратное развитие аллергического воспаления и возникающей при нем тканевой гиперреактивности. В опытах на дефицитных по эозинофилам мышах получены сведения, указывающие на то, что эозинофилы не являются обязательными для развития гиперреактивности воздухоносных путей (ГВП) и легочного воспаления, но способствуют обратному развитию ГВП и воспаления за счет продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [46]. Протектин D1 (PD1) - противовоспалительный и способствующий разрешению воспаления липидный медиатор, синтезируемый из ω-3-докозагексаеновой кислоты [47] (подробнее о протектинах см. далее). Установлено, что основным источником образования PD1 у человека являются активированные эозинофилы [48]. Как показано в цитируемой работе, PD1 выполняет функцию разрешения эозинофильного воспаления. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой выявлено нарушение продукции PD1, что может принимать участие в патогенезе этой формы заболевания.

Таким образом, высвобождаемые в ходе реакции активные соединения эозинофильного происхождения, имеющие, по крайней мере, антимедиаторные свойства, способствуют подавлению и завершению процесса аллергического воспаления. Такой взгляд на форму участия эозинофилов в завершении аллергического воспаления обосновывает определение сопряженной кинетики высвобождения из эозинофилов проаллергических медиаторов и образования эозинофилами соединений, имеющих противоаллергическую активность. К сожалению, такие исследования, необходимость которых становится очевидной, до настоящего времени не проводились.

Продукты со свойствами противовоспалительных медиаторов

Довольно многим продуктам эндогенного происхождения может приписываться способность оказывать противовоспалительное действие. Однако реальная картина их вовлечения в противовоспалительное действие, относительное значение в противовоспалительном результате и сопряженность с определенными этапами именно аллергического воспаления далеки от полного понимания. Поэтому приводимые ниже сведения могут быть использованы лишь в качестве примеров, нуждающихся в дальнейшем изучении.

Противовоспалительный контроль может формироваться на этапах антигенной стимуляции организма и зависеть от силы и продолжительности аллергенного воздействия в условиях недостаточной функции гистогематических барьеров. IgG может вовлекаться в процесс разрешения аллергии. Известно, что аллерген-специфические антитела изотипа IgG4 образуются при довольно продолжительном воздействии высоких доз аллергена и в ряде случаев его концентрация коррелирует с аллерген-специфической десенсибилизацией при проведении аллерген-специфической иммунотерапии. Но, кроме этого, вполне вероятно, что IgG4 вовлекается и в естественные механизмы разрешения аллергии (в частности, у пчеловодов, подвергающихся длительному действию высоких доз яда пчел [49]). В отличие от других подклассов IgG, антитела изотипа IgG4 в плазме крови присутствуют в моновалентной функциональной форме, механизм образования которых изучен в отдельной работе [50]. Поэтому, являясь нестабильной структурой, антитела изотипа IgG4 могут "вычищать" аллерген из крови в виде моновалентного белка и уменьшать содержание свободного аллергена, способного стимулировать IgE на сенсибилизированных тучных клетках и базофилах. Кроме того, IgG4 взаимодействует с рецептором для FcγIIb, ингибиторным иммуноглобулиновым рецептором, представленным на моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, и подавляет аллергические реакции за счет образования ИЛ-10, выступающего в роли противовоспалительного медиатора [51].

Целый ряд цитокинов может выполнять функцию противовоспалительных медиаторов. На моделях аллергического контактного дерматита показано, что продукция тучными клетками ИЛ-10 ответственна за подавление этими клетками признаков воспаления в участке поражения [52]. Что касается возможности такого же противовоспалительного действия тучных клеток, активируемых IgE-зависимым способом, то оно пока что остается недостаточно ясным.

Разные клетки врожденного и приобретенного иммунитета, включая эозинофилы и различные популяции регуляторных Т-клеток, инфильтрирующие участки аллергического воспаления, образуют противовоспалительные медиаторы, функцию которых выполняют цитокины, хемокины и факторы роста: ИЛ-4 (который может проявлять противовоспалительное действие [53-55]), ТФРβ [54, 55], ТФРα [56], ИЛ-10 [4, 52, 53, 57], ИЛ-35 [57].

В последнее время довольно большое внимание уделялось сравнительно недавно открытому ИЛ-37 (известному ранее как Hd-1F7), одному из противовоспалительных медиаторов, участвующих в сдерживании воспаления разных типов, включая аллергическое. Этому посвящены специальные обзорные работы, в том числе и отечественных авторов [58]. ИЛ-37 первично образуется макрофагами при активации Toll-подобных рецепторов. Он принадлежит к большому ИЛ-1-семейству цитокинов и является естественным супрессором иммунитета и воспаления [59-61]. Известно 5 изоформ (а - е) этого цитокина [59]. Изоформа "b" наиболее часто упоминается, но изоформа "d" тоже ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови [62]. Специфический рецептор для ИЛ-37 пока не выявлен, но существует много работ, устанавливающих связывание внеклеточного ИЛ-37 с IL-18R [63, 64], однако в меньшей степени, чем ИЛ-18 [65]. C этим рецептором связывается как предшественник, так и зрелая форма ИЛ-37 [65]. ИЛ-37 связывается также с ИЛ-18-связывающим белком [66] и с рецептором IL-1R8 (известным также как TIR8, или SIGIRR) [60, 67], через который внеклеточная форма ИЛ-37 тормозит врожденный иммунитет как in vitro, так и in vivo [68]. Внеклеточный мономер ИЛ-37 представляет собою активную форму, вовлекаемую в угнетение врожденного иммунитета [69]. Напротив, гомодимеризация ИЛ-37 уменьшает его противовоспалительную активность [69]. Точный механизм действия ИЛ-37 пока что не известен. Во всяком случае, показано, что ИЛ-37 тормозит образование провоспалительных цитокинов in vitro [70] и in vivo [71], что, по-видимому, осуществляется через IL-1R8 [72].

Проявление функциональной активности ИЛ-37 зависит от тканевого микроокружения, в частности от тучных клеток, что следует принимать во внимание при обсуждении участия этого цитокина в аллергическом воспалении. Тучные клетки секретируют гепарин, который взаимодействует с ИЛ-37 и способствует образованию неактивных гомодимеров. Тучные клетки секретируют также протеолитический фермент триптазу, которая существует в гомотетрамерной форме, связанной с гепарином, и способствует проявлению воспаления, действуя на активируемые протеазой рецепторы (protease-activated receptors - PARs). В отсутствие гепарина биологически активные мономеры триптазы могут генерировать формы ИЛ-37 с повышенной противовоспалительной активностью [61].

Основной противовоспалительный потенциал цитокинов, обобщенный в обзорной работе [6], проиллюстрирован данными табл. 1.

Таблица 1. Противовоспалительные свойства цитокинов (по материалам [6])

Примечание. ИЛ-IRA - антагонист рецептора интерлейкина 1; Th - Т-хелперы; MHC - главный комплекс гистосовместимости; ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; MIP-1a - макрофагальный воспалительный белок 1а; NO - оксид азота. Расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.

Действие медиаторов, у которых обнаруживается противовоспалительная активность, в большинстве случаев не является специализированно направленным против тех или иных патогенетических звеньев воспаления. Характер эффектов зависит от типа рецепторов, с которыми медиаторы могут взаимодействовать, предпочтительной экспрессии определенного подтипа рецептора, характера вовлекаемых клеток в определенные периоды процесса воспаления, подтипа посредника, входящего в данную группу медиаторов.

Примером тому может быть аденозин. С одной стороны, аденозин может выполнять функцию противовоспалительного медиатора [73, 74]. Он является важной молекулой, которая участвует в регуляции многих физиологических процессов посредством активации четырех типов G-белок сопряженных аденозиновых рецепторов: рецепторы A1 A2A, A2B и A3. Адениновые нуклеотиды, такие как аденозинтрифосфат (АТФ) и аденозиндифосфат (АДФ), высвобождаются из поврежденных клеток в воспаленном участке ткани. После высвобождения АТФ и АДФ подвергаются катаболизму последовательно эктоферментами CD39 и CD73, что приводит к повышению внеклеточной концентрации аденозина. Этот аденозин обладает потенциальными иммуносупрессивными действиями, блокирующими воспалительный ответ. Более 30 лет тому назад была описана противовоспалительная активность аденозина, опосредованная действием на нейтрофилы, а затем на моноциты/макрофаги. Аденозин через рецептор A2A уменьшает высвобождение провоспалительных медиаторов. Помимо противовоспалительного действия, аденозин способствует репарации ткани и заживлению. Стимуляция аденозином рецепторов A2A повышает экспрессию Foxp3 и угнетает образование Тh17-клеток. Данные, полученные на больных бронхиальной астмой, показали, что мРНК Foxp3, ТФРβ и форсированный экспираторный объем легких положительно коррелировали со степенью экспрессии мРНК рецептора A2A, а количество ROR-γ (по мРНК) и ИЛ-17, напротив, имели отрицательную связь с мРНК рецептора A2A. Эти данные указывают на то, что рецептор A2A может регулировать баланс Treg/Th17 и тем самым аллергическое воспаление при бронхиальной астме [75]. Избирательные агонисты рецептора A2A эффективно ограничивают воспаление. У человека и рецептор A3 выполняет противовоспалительную функцию, тормозя хемотаксис клеток, что послужило поводом для исследования противоастматического действия избирательных агонистов этого типа рецептора [76].

С другой стороны, давно известно проаллергическое действие аденозина, подтвержденное данными последних лет. Проаллергическая активность аденозина иллюстрирована на модели экспериментальной астмы, вызванной пыльцой амброзии у мышей [77], а содержащийся в аллергене (в пыльце амброзии) аденозин, как показано на мышах, может быть важным фактором развития и усиления воспаления воздухоносных путей, вызванного пыльцой амброзии [78].

Вызванная аденозином бронхоконстрикция у человека опосредуется активацией рецепторов A2B, и этот рецептор играет главную роль в вызванном аденозином усилении воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов. Избирательные антагонисты этого рецептора ограничивают провоспалительное действие аденозина. Рецептору А1 человека также приписывают проаллергическое действие, чем обосновывают испытание противовоспалительного действия избирательных антагонистов этого рецептора [76]. Есть сообщение о том, что у мышей проаллергическое действие, помимо A2B опосредуется (в отличие от человека) и А3-под-типом рецепторов [79].

Противовоспалительное действие обнаруживается у полифункционального посредника - пептида химерина. Он экспрессируется в высокой степени в белой жировой ткани, печени и легких. Его основной рецептор - CMKLR1 (Chemokine like receptor 1), известный также как ChemR23 (Chemerin Receptor 23); RVER1; DEZ и CHEMERINR [80], преимущественно представлен на адипоцитах и иммунных клетках [81]. Химерин, помимо иных видов активностей, проявляет противовоспалительное действие при аллергическом воспалении. Оказалось, что кроме CMKLR1 химерин связывается и с другим рецептором [CCRL2 - chemerin receptor chemokine (C-C motif) receptor-like 2], который вовлекается в миграцию легочных дендритных клеток в регионарные лимфатические узлы и в индукцию Тh2-опосредуемого аллергического воспаления [82]. Эпителиальные клетки экспрессируют рецепторы химерина, включая CMKLR1 и CCRL2, причем в большей степени экспрессируют мРНК для CCRL2 [83]. Таким образом, легочные эпителиальные клетки могут быть непосредственной мишенью для химерина. Показано, что химерин тормозит продукцию хемокина CCL2 (из группы СС-хемокинов) эпителиальными клетками легких, вызванную низкими дозами лиополисахарида. Оказалось, что экзогенный химерин подавляет аллергическое воспаление воздухоносных путей и гиперреактивность бронхов у мышей на модели вызванной овальбумином астмы, возможно, за счет торможения продукции CCL2 эпителиальными клетками легких и, соответственно, подавления рекрутирования воспалительных дендритных клеток, что ведет к нарушению привлечения Th2-клеток [83].

Галектины (Gals), семейство 15 эволюционно консервативных белков, выполняют роль лигандов углеводородных рецепторов и присутствуют в различных тканях разных видов животных. Все члены этого семейства были клонированы и на основе их структуры представлены тремя подсемействами: прото-, химерным и тандемным типами. Прото-тип Gals (Gals 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14 и 15) состоит из одного высококонсервативного распознающего домена (carbohydrate-recognition domain - CRD), который способен к димеризации. Gal-3 - единственный член химерного подсемейства; он состоит из одного С-концевого CRD, соединенного с N-концевым доменом. Третье подсемейство состоит из тандемных Gals (Gals-4, 6, 8, 9 и 12) с двумя CRD, соединенными гибким пептидным линкером. После секреции во внеклеточную среду Gals могут перекрестно связывать поверхностные клеточные рецепторы, что ведет к активации сигнальных путей, вовлекаемых в модуляцию разнообразных клеточных процессов, включая пролиферацию, хемотаксис, апоптоз, секрецию цитокинов. Поэтому Gals рассматриваются как важные регуляторы многих физиологических и патологических процессов, в том числе и воспаления. Противовоспалительные свойства наиболее полно изучены у Gals-1 и 9. Эти Gals экспрессируются в большинстве клеток иммунной системы, что часто определяется во время их активации. На модели вызванного каррагинаном отека подушечек лап мышей показано, что пик экспрессии этих пептидов совпадает с пиком воспалительной реакции непосредственно перед началом этапа разрешения воспаления [84]. Эти материалы указывают на участие Gals в противовоспалительном и проразрешающем действии. Возможные механизмы противовоспалительной активности Gals обобщены в специальной работе [85]. Как и ряд других медиаторов одного семейства, участвующих в контроле воспаления, члены семейства Gals могут обладать, в зависимости от складывающихся обстоятельств, про- либо противовоспалительным действием.

Gal-3 - белок, обнаруженный в тех типах клеток, которые выполняют главные функции в воспалении: нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах/макрофагах, лимфоцитах и эозинофилах. В воспалении Gal-3 описан как провоспалительный медиатор, действующий посредством активации тучных клеток, регуляции рекрутирования лейкоцитов и высвобождения цитокинов из моноцитов/макрофагов, хемотаксиса и фагоцитоза. Несмотря на хорошо известные данные о провоспалительном действии Gal-3 в Тh1-воспалительном ответе, следует обратить внимание на то, что роль этого Gal при аллергии (Th2-зависимом ответе) неоднозначна. На экспериментальных моделях атопического дерматита [86-88], вызванного овальбумином, показано, что при отсутствии эндогенного Gal-3 (на мышах Gal-3-/-) воспалительный ответ характеризуется менее выраженными клиническими проявлениями, подавлением поступления в органы-мишени (кожу и легкие), бронхоальвеолярную жидкость эозинофилов, снижением содержания мононуклеарных клеток, лимфоцитов по сравнению с этими показателями у "дикого" типа мышей. У мышей Gal-3-/- с воспроизведенной моделью бронхиальной астмы были признаки переключения с Th2- на Th1-ответ (снижение уровня ИЛ-5 и ИЛ-13, но не ИФН-γ, ИЛ-2 и ИЛ-4).

Вместе с этими данными существуют свидетельства того, что Gal-3 обладает противоаллергическим действием [89-91]. Так, защитный эффект Gal-3 показан на модели бронхиальной астмы у сенсибилизированных овальбумином мышей, получавших генотерапию. У мышей, обработанных плазмидой, кодирующей Gal-3, была более высокая экспрессия белка Gal-3 в легких и менее выраженное поступление эозинофилов и лимфоцитов в бронхоальвеолярную жидкость, слабее был выражен фиброз, более низким был уровень ИЛ-5 и ИЛ-10, чем у необработанных плазмидой мышей [89, 90]. Кроме того, подвергнутые разрешающим воздействиям овальбумина мыши имели более высокую экспрессию мРНК супрессоров цитокинового сигналинга (SOCS-1 и SOCS-3) и ИЛ-17 в легких, чем у мышей, получивших плазмидный Gal-3 [91]. На модели экспериментального аллергического конъюнктивита показано, что недостаток Gal-3 (у мышей Gal-3-/-) повышал местный воспалительный ответ, усиливал привлечение эозинофилов и активацию тучных клеток. В гомогенате ткани глаза, полученной от сенсибилизированных овальбумином мышей Gal-3-/-, обнаруживалась повышенная экспрессия CD4, а в слезной жидкости - повышенный уровень эотаксина, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИФН-γ по сравнению с этими показателями у мышей "дикого" типа [92].

Различия данных работ, касающихся роли Gal-3 в аллергическом воспалении, пока остаются без удовлетворительного объяснения. Возможно, они связаны с оценкой действия Gal-3 в разные периоды аллергического процесса и по отношению к разной степени выраженности аллергического ответа.

На различных экспериментальных моделях установлено противоаллергическое действие Gal-1. Внутрибрюшинное введение рекомбинантного Gal-1 (rGal-1) подавляло клинические проявления экспериментального атопического дерматита у сенсибилизированных овальбумином мышей, воспроизводимого разрешающими воздействиями аллергена на 11, 14-18 и 21-24-й дни сенсибилизации, приводило к снижению местного (в коже) содержания эотаксина и ИФН-γ и повышению уровня ИЛ-10 [93]. Ранее было показано, что ИФН-γ усиливает высвобождение гистамина из тучных клеток. Поэтому высказано предположение, что за счет действия Gal-1 на местное содержание ИФН-γ регулируется активность тучных клеток и тем самым клинические проявления атопического дерматита [93].

Орально-интестинальный синдром, воспроизводимый на мышах, сенсибилизированных аллергеном арахиса, подавлялся одновременным использованием Gal-1 в период сенсибилизации вместе с аллергеном; мышей сенсибилизировали нанесением аллергена без или совместно с Gal-1 на слизистую щечной области полости рта 3 раза в день в течение 14 дней [94].

Противоалергическое действие Gal-1 показано и на примере аллергического конъюнктивита. Внутрибрюшинное введение мышам rGal-1 подавляло внешние проявления аллергической реакции, воспроизводимой разрешающими закапываниями аллергена (овальбумина) в глаза на 14-й и 16-й дни сенсибилизации, снижало при этом содержание в плазме крови противоальбуминового IgE, Th2-цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-13) и уменьшало содержание эотаксина/RANTES в лимфоузлах [95].

Есть упоминание о том, что Gal-1 в некоторых случаях может оказывать провоспалительное действие, активируя кислородный взрыв в нейтрофилах. Однако эти сведения пока не получили удовлетворительного объяснения, и трудно предсказать проявление в определенных условиях про- или противовоспалительного действия этого посредника [96].

Gal-9, представитель 3-го семейства галектинов, вызывает отчетливое угнетение вовлечения в процесс эозинофилов и торможение бронхиальной гиперреактивности, вызванных внутривенным введением разрешающей дозы аллергена мышам, сенсибилизированным аллергеном клещей домашней пыли [97].

На мышах и образцах ткани человека показано, что достигнутое специальным диетическим режимом повышение экспрессии Gal-9 в эпителиальных интестинальных клетках и уровня Gal-9 в сыворотке крови коррелировало с подавлением дегрануляции тучных клеток и внешних проявлений острой кожной аллергической реакции. Кроме того, использование пищевой добавки усиливало дифференцировку Th1- и Treg-клеток в брыжеечных лимфоузлах и в культуре мононуклеарных клеток периферической крови. На основании этих данных сделано заключение о том, что повышение уровня Gal-9 может предупредить развитие сенсибилизации к аллергену [98]. Сказанное можно дополнить тем, что Gal-10, принадлежащий к 1-му семейству Gals и экспрессируемый преимущественно на эозинофилах человека (но не мышей), был обнаружен и на CD25+-Treg-клетках, где он способствует выполнению эндогенной супрессорной функции [99].

Нейропептиды пополняют перечень эндогенных веществ, которым приписывают противовоспалительные свойства. Получены сведения, свидетельствующие об образовании нейропептидов в ходе развития воспалительного ответа и включении их в процессы, ведущие к разрешению воспаления [100]. Противовоспалительные нейропептиды и гормоны, такие как вазоактивный интестинальный пептид (VIP), урокортин, адреномедуллин (PAMP), α-меланоцит-стимулирующий гормон (aMSH), гипофизарный активирующий аденилатциклазу пептид (PACAP) и кортистатин (CST) проявляют противовоспалительную активность на различных экспериментальных моделях воспаления и аутоиммунных процессов [100-102]. Фармакологическое действие этих веществ может объясняться их способностью тормозить функции врожденного иммунитета, угнетать антигенспецифические Th1-зависимые ответные реакции и генерировать Treg-клетки [100]. Источником образования этих пептидов, помимо нервной системы и соответствующих эндокринных желез, могут быть разные клетки иммунной системы, на которых имеются и рецепторы к этим медиаторам [101].

Нельзя не упомянуть о связи разных этапов воспаления с нейроиммунными взаимодействиями, чему уделялось и уделяется специальное внимание [103]. Многие клетки иммунной системы экспрессируют рецепторы для адреналина и норадреналина (α- и β-адренорецепторы) и могут непосредственно стимулироваться катехоламинами. Стимуляция симпатических нервов способствует воспалению в его начальной стадии, в то время как в позднюю фазу тормозит воспаление [104]. Специфическим образом адреналин и норадреналин через β-адренорецепторы подавляют активность таких клеток, как нейтрофилы, НК-клетки и моноциты. Кроме того, нейромедиаторы поддерживают дендритные клетки, что сопровождается подавлением дифференцировки Th1-клеток, и способствуют дифференцировке Th2-клеток [105]. Однако характер действия медиаторов зависит от микроокружения, концентрации катехоламинов, уровня экспрессии рецепторов и костимулирующих факторов [104].

Ацетилхолин непосредственно воздействует на клетки иммунной системы через мускариновые и никотиновые рецепторы. Этот медиатор проявляет противовоспалительное действие и подавляет активность макрофагов, базофилов, тучных клеток посредством действия на α7-никотиновые рецепторы [106]. Однако ацетилхолин стимулирует также мускариновые рецепторы, способствуя поляризации в сторону Th2-ответа. Таким образом, действие парасимпатических нервов и их медиаторов, как и симпатических, связано с характером микроокружения и экспрессии рецепторов на клетках-мишенях, что, вероятно, может зависеть от стадии воспалительной реакции.

В противовоспалительном действии принимает заметное участие аннексин А1 (ANXA1), известный также как липокортин-1, являющийся белком (37 кДа), связывающим ионы Са2+ и фосфолипиды [107]. Недостаток эндогенного ANXA1 усиливает проявления вызванного овальбумином экспериментального атопического дерматита у мышей, повышает уровень IgE, эозинофилию и усиливает активацию тучных клеток [108], что подтверждает участие медиатора в угнетении аллергического воспаления. Он экспрессируется в моноцитах, макрофагах, нейтрофилах и эпителиальных клетках и индуцируется глюкокортикоидами (ГК), опосредуя их противовоспалительную активность. ГК не только индуцируют ген ANXA1, но и усиливают секрецию белка ANXA1 из внутриклеточных источников за счет стимуляции активности протеинкиназы С. ANXA1 осуществляет свои биологические функции посредством активации формил-пептидных рецепторов (formyl peptide receptors - FPRs). Три типа FPRs (FPR1, FPR2/ALX и FPR3) являются G-белок-сопряженными рецепторами и имеют высокую гомологию. Различные про- и противовоспалительные лиганды связывают FPR1 и FPR2/ALX. Биологические реакции, опосредованные белком ANXA1 и продуктом его переваривания (пептидом Ас2-26), обеспечиваются связыванием FPR1 и FPR2/ALX. Недавно показано, что ANXA1 высвобождается в виде компонентов внеклеточных везикул, образуемых интестинальными эпителиальными клетками. Эти везикулы, содержащие ANXA1, активируют процессы репарации поврежденной слизистой [109]. Внеклеточные везикулы участвуют в механизме межклеточных взаимодействий переносом белков и других клеточных компонентов в клетки-мишени. Таким образом, ANXA1, продуцируемый клетками, ассоциированными с очагом повреждения (лейкоциты и эпителиальные клетки), оказывает паракринное и аутокринное действие на эпителий, что облегчает заживление участков повреждения и восстановление барьерной функции ткани [110].

ANXA1 облегчает разрешение воспаления и репарацию разными механизмами, которые включают торможение рекрутирования лейкоцитов. Прямых сведений о формах участия ANXA1 в разрешении аллергического воспаления явно недостаточно. Однако обращают на себя внимание данные о том, что такие известные противоаллергические соединения, как кромоны, вызывают высвобождение ANXA1, который, в свою очередь, тормозит привлечение нейтрофилов [111]. Сероводород (H2S), известный газообразный противовоспалительный эндогенный продукт, концентрация которого возрастает при сепсисе и воспалительных реакциях, также способствует мобилизации ANXA1, контролирующего подвижность лейкоцитов [112]. Существование такой положительной связи между ANXA1 и H2S объясняет механизм противовоспалительного действия этого газообразного медиатора.

Сравнительно недавно выяснен механизм, которым ANXA1, высвобождаемый из апоптотических нейтрофилов, рекрутирует моноциты, поглощающие лейкоциты, подвергнутые апоптозу. В связи с этими данными находятся сведения о том, что ANXA1 подавляет активацию М1-макрофагов. ANXA1 переключает М1-макрофаги на противовоспалительные, М2-подобные клетки. Это осуществляется подавлением экспрессии ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНОα [113]. Кроме того, ANXA1 и его рецептор FPR2/ALX способствуют переходу провоспалительных М1-макрофагов, активных в период острой фазы воспаления, в противовоспалительные М2-макрофаги в период перехода воспаления в хроническое состояние [114]. ANXA1 усиливает клиренс апоптотических клеток (эффероцитозом) макрофагами [115]. Кроме всего этого, ANXA1 способен подавлять активацию тучных клеток [116], что представляет интерес при обсуждении действия ANXA1, подавляющего аллергическое воспаление. Таким образом, ANXA1 и его рецепторы на эпителиальных клетках, макрофагах, нейтрофилах, эндотелиальных и тучных клетках представляют собою важные элементы противовоспалительного действия и репаративных процессов.

Противовоспалительную активность можно выявить и у других эндогенных биологически активных веществ, которые, обладая разными биологическими эффектами, могут в определенных условиях проявлять противовоспалительное действие.

Специализированные липидные медиаторы, опосредующие разрешение воспаления

Концепция специализированных проразрешающих медиаторов (SPMs) исходит из того, что в самом процессе воспаления заложены способы его усиления или, напротив, торможения и завершения: "воспалительные реакции генерируют собственные регуляторы в тандеме с более известными провоспалительными медиаторами" [17]. Недостаточность функции таких регуляторов должна приводить к усилению и утяжелению проявлений воспаления в большей степени, чем избыточная активация провоспалительных каскадов [17]. За последние два десятилетия были определены представители ранее не известного семейства SPMs, образующиеся из полиненасыщенных жирных кислот (polyunsaturated fatty acids - PUFAs) и включающие липоксины, резолвины, протектины и марезины, а также выяснены метаболические пути их образования, источники продукции, рецепторы и клетки-мишени их действия [18, 117]. Этим продуктам, ответственным за разрешение воспалительного ответа, посвящены обобщающие работы авторов-разработчиков проблемы, всесторонне рассматривающих богатый накопленный экспериментальный материал по биохимии, патофизиологии, перспективам фармакотерапевтического использования SPMs [6-12, 118]. Для более полного знакомства с проблемой читатель может обратиться к этим литературным источникам. В настоящем сообщении использованы лишь основные материалы, иллюстрирующие существование многообразных способов самоконтроля, завершения и разрешения, заложенных в самом механизме воспаления и аллергического воспаления, в частности.

Метаболиты арахидоновой кислоты с противовоспалительными и проразрешающими свойствами

Липоксины (LXs), как уже отмечено выше, были первыми открытыми липидными метаболитами PUFA, у которых в последующем обнаружено свойство способствовать процессу разрешения воспаления. LXs образуются из ω-6-арахидоновой кислоты (цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота), имеющей 20 углеродных атомов и 4 ненасыщенные межуглеродные связи (20:4n). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. При активации клетки под действием фермента фосфолипазы A2 (PLA2) из этих фосфолипидов высвобождается арахидоновая кислота. С одной стороны, арахидоновая кислота может превращаться в LXs, а с другой - в провоспалительные медиаторы - простагландины и лейкотриены. Следует заметить, что липоксигеназа (LOX), ответственная за синтез LXs, содержится в определенных типах клеток, и LXs образуются преимущественно в участках межклеточных взаимодействий, возникающих в ходе воспалительного процесса, в частности аллергического воспаления. Эти процессы систематически были изучены на примере воспаления воздухоносных путей. Главный способ образования LXs запускается ферментом 15-LOX, преимущественно экспрессируемой бронхиальными эпителиальными клетками и в меньшей степени легочными макрофагами, подвергнутыми действию цитокинов [10, 11] (рис. 1). Эозинофилы человека в большом количестве экспрессируют 15-LOX и тоже могут участвовать в образовании LXs. 15-LOX превращает арахидоновую кислоту в нестабильный промежуточный метаболит - 15(S)-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту [15(S)-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (15(S)-HPETE)], которая служит субстратом для 5-LOX, превращающей этот промежуточный метаболит в LXA4 [5S,6R,15S-тригидрокси-7,9,11,13-эйкозатетраеновая кислота (5 S,6R, 15S-trihydroxy-7,9,11,13 -eicosatetraenoic acid)] или в LXB4 [5S,14R,15S-тригидрокси-6,8,10,12-эйкозатетраеновая кислота (5S,14R,15S-trihydroxy-6,8,10,12-eicosatetraenoic acid)] (см. рис. 1). Экспрессия 15-LOX в воспаленной легочной ткани проявляется главным образом в лейкоцитах.

Рис. 1. Биосинтез липоксинов (по материалам [10, 11])

ASA - ацетилсалициловая кислота; COX - циклооксигеназа; LOX - липоксигеназа; HETE - гидроксиэйкозатетраеновая кислота; HPETE - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; LX - липоксин.

Второй путь образования LXs включает использование взаимодействий нейтрофилов с тромбоцитами в пределах кровеносного русла. Агрегаты, состоящие из нейтрофилов с тромбоцитами, способствуют вторичному поступлению нейтрофилов в воспаленную ткань. Интересно, что 5-LOX нейтрофилов может превращать арахидоновую кислоту в лейкотриен (LT) A4, который переносится в тромбоциты, где он превращается под действием 12-LOX в LXA4 или LXB4 (см. рис. 1).

В некоторых условиях может происходить изменение метаболизма в сторону преимущественного образования 15(R)-HETE [15(R)-hydroxyeicosatetraenoic acid]. Это наблюдается при действии некоторых фармакологических препаратов. Так, ацетилсалициловая кислота (ASA) за счет ацетилирования циклооксигеназы (COX)-2 тормозит синтез простагландинов, но способствует превращению арахидоновой кислоты в 15(R)-HETE, которая может быть субстратом для 5-LOX-опосредованного превращения в 15-эпимерный вариант липоксинов (что известно под названием "запускаемый аспирином синтез липоксинов" - aspirin-triggered lipoxins, ATL) [11, 119]. Подобно ASA, статины также могут способствовать образованию 15-эпимера-липоксина, в том числе в воздухоносных путях, через S-нитрозилирование COX-2 [120]. Следует заметить, что 15(R)-HETE также может продуцироваться за счет действия ферментов (гидролаз) системы цитохрома Р450 (CYP гидролаз) [119] (см. рис. 1).

В низких концентрациях LXs обнаруживаются в начальной фазе острого воспаления, но их продукция существенно возрастает во время переключения синтеза на новый класс липидных медиаторов. При этом PGE2 и PGD2 активируют образование LXs переключением преимущественной активности LOX в лейкоцитах с 5-LOX на 15-LOX [121]. Действительно, все больше появляется данных, позволяющих считать, что события ранней провоспалительной стадии регулируют синтез SPMs, способствующих разрешению воспаления.

Очень важным является то, что LXs действуют местно и быстро инактивируются ферментами [15-гидрокси-простагландиндегидрогеназой - 15-hydroxyprostaglan-din dehydrogenase (15-PGDH) и 15-оксопростагландин-13-редуктазой - 15-oxoprostaglandin 13-reductase] в очаге воспаления вместе с другими эйкозаноидами, включая простагландины и лейкотриены [122]. Метаболизм LXs является стереоспецифическим, поэтому 15-epi-LXs метаболизируются менее эффективно, что увеличивает полупериод их распада приблизительно в 2 раза [123].

По современным данным, физиологические эффекты LXA4 обусловлены действием на различные типы рецепторов: рецепторы цистеиниловых лейкотриенов, рецептор, сопряженный с G-белком 32, некоторые ядерные рецепторы и липоксин А4/формил пептидный рецептор 2-го типа [the lipoxin A4/formyl peptide type 2 receptor (ALX/FPR2)]. Последнему приписывается решающая роль в осуществлении проразрешающего действия. Этот рецептор относится к N-формил-пептидному семейству сопряженных с G-белком 7-доменных трансмембранных рецепторов. Помимо связывания LXA4 и 15-эпи-LXA4 рецептор ALX/FPR2 проявляет сродство к другим лигандам. Он с разной степенью аффинности может связывать более 30 лигандов. Этот рецептор был первым идентифицированным рецептором, связывающим как биологически активные липиды, так и пептиды, включая аннексин А4. Таким образом, лиганды этого рецептора могут проявлять различные типы физиологической активности, способствующие либо воспалительной реакции, либо разрешению воспаления [11]. Рецептор ALX/FPR2 может образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, и такие образовавшиеся комплексы определяют развитие провоспалительных или проразрешающих ответов на действие агониста [124].

Рецептор ALX/FPR2 представлен на разных типах клеток, включая нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, Т-клетки, НК-клетки и ИЛК2, а также на таких тканевых резидентных клетках, как эпителиальные клетки (в частности, воздухоносных путей) и фибробласты [11, 26, 125]. Выполняющий ту же функцию, что и ALX/FPR2, рецептор ALX экспрессирован у мышей и крыс [126]. Экспрессия ALX/FPR2 регулируется в очаге воспаления образующимися в нем воспалительными медиаторами [11], что может обеспечить сосредоточение проразрешающего действия медиатора локально, именно в зоне повреждения.

Как отмечено выше, помимо сигналов, осуществляемых через ALX/FPR2, LXA4 (ATL) оказывает антагонистическое действие по отношению к LTD4, конкурентно связывая CysLT1-рецептор (рецептор для LTD4) [127] (табл. 2). Что касается рецептора для LXВ4, то он пока что не идентифицирован.

Таблица 2. Рецепторы для SPMs (по материалам [11, 80, 118, 127])

Примечание. ALX/FPR2 - липоксин А/формилпептидный рецептор 2-го типа; BLT1 - рецептор 1 для лейкотриена B4; CMKLR1 - хемокин-подобный рецептор 1 (Chemokine like receptor 1), известный также как ChemR23, RVER1, DEZ или CHEMERINR; CysLT1-R - рецептор 1 для цистеиниловых лейкотриенов; GPR - сопряженный с G-белком рецептор; LGR6 - богатый лейцином сопряженный с G-белком рецептор 6; LXA4 - липоксин А; MaR - марезин; PD - протек-тин D; Rv - резолвин; н.у. - не установлен.

К обсуждению проразрешающего действия липок-синов имеют отношение данные о противовоспалительном действии и других метаболитов арахидоновой кислоты - эпоксиэйкозатриеноевых кислот (EETs). Как описано выше, CYP-гидролазы участвуют в образовании гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETEs) (см. рис. 1). Существует другой ферментативный путь метаболизма арахидоновой кислоты, в который вовлекаются CYP-эпоксигеназы и который состоит в том, что действие CYP-эпоксигеназ приводит к образованию EETs. CYP эпоксигеназы содержатся в эндоплазматическом ретикулуме и обеспечивают присоединение эпоксида к арахидоновой кислоте, что ведет к образованию серии региоизомеров (5-EET, 8,9-EET, 11,12-EET и 14,15-EET). 14,15-EET в больших количествах содержится в легких. Она вызывает гиперполяризацию гладкомышечных клеток дыхательных путей и расслабляет находящуюся в сокращенном состоянии бронхиальную мускулатуру. 14,15-ЕЕТ проявляет противовоспалительное действие, обусловленное угнетением ядерного транскрипционного фактора NF-kB и взаимодействием с пероксисомным активируемым пролифератором рецептором-γ. 11,12-ЕЕТ подавляет вызванную ФНОα активацию NF-kB и, соответственно, экспрессию сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) у мышей [128, 129].

Медиаторы EETs способствуют очищению от клеточного дебриса и активации антивоспалительных клеточных программ, что ингибирует образование некоторых ключевых провоспалительных цитокинов [128, 130]. Кроме того, EETs и другие эпокси-жирные кислоты специфически способствуют образованию SPMs, таких как LXs, переключением метаболизма арахидоновой кислоты в пользу осуществления разрешения воспаления [131].

EETs, как и другие эйкозаноиды, являются медиаторами местного действия и короткоживущими соединениями, так как подвергаются быстрому разрушению. Главный путь катаболизма EETs состоит в их превращении в диолы под действием фермента растворимой эпоксидгидролазы (soluble epoxide hydrolase, sEH) до дигидроксиэйкозатриеновых кислот (DHETs). Раньше считали, что DHETs не являются биологически активными формами, но затем были получены свидетельства их провоспалительного действия. Таким образом, в случае блокады действия sEH должны сохраняться активность EETs и уменьшаться образование DHETs. Для подтверждения этого могли быть использованы полученные в последнее время избирательные ингибиторы sEH, что позволяет продлить действие EETs. Такие ингибиторы получены для контроля многих патологических состояний (гипертензии, атеросклероза, боли при воспалительных процессах и пр.). В экспериментах на животных показано, что использование избирательных ингибиторов sEH [AUDA-BE - 12,-(3-adamantan-1yl-ureido)-dodecanoic acid butyl ester] стабилизирует уровень EETs и препятствует развитию воспаления в легких и улучшает функцию легких [131].

С этим согласуются и сведения, полученные у человека. На примере бронхиальной астмы показано, что образование LX в дыхательных путях находится под контролем угнетающего действия sEH, в особенности при тяжелой астме [132]. Специфические ингибиторы sEH, такие как AUDA, t-TUCB [(trans-4-{4-[3-(4-trifl uoromethoxyphenyl)-ureido] cyclohexyloxy} benzoic acid)] и др., увеличивали образование 14,15-ЕЕТ и 15-эпи-LXA4 в цельной кровибольных тяжелой астмой и в клетках, полученных бронхоальвеолярным лаважом. 15-эпи-LXA4 подавлял вызванное фактором агрегации тромбоцитов образование лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и опосредуемое ФНОα повышение сократимости бронхиальных гладких мышц.

Таким образом, материалы этих работ раскрывают дополнительные механизмы вовлечения LX в разрешение воспалительного процесса, связанные с метаболизмом EETs, и обосновывают возможность усиления противовоспалительного действия и LX, и EETs угнетением активности sEH [133].

Метаболиты цервоновой (докозагексаеновой) и тимнодоновой (эйкозапентаеновой) кислот с противовоспалительными и проразрешающими свойствами

Еще несколько групп проразрешающих медиаторов (SPMs) образуются из ω-3-полиненасыщенных жирных кислот. Во-первых, дериваты цервоновой кислоты [докозагексаеновая кислота (DHA), имеющая 22 углеродных атома и 6 двойных связей; 22 : 6n-3], включающие резолвины группы D (RvD1-6), нейропротектин/протектины (NPD1/PD1) и марезины (MarR1-2). Буква "D" означает метаболиты DHA. Во-вторых, дериваты тимнодоновой кислоты [эйкозапентаеновая кислота (EPA), имеющая 20 углеродных атомов и 5 двойных связей; 20 : 5n-3], представленные резолвинами группы Е (RvЕ1-3). Буква "Е" означает метаболиты ЕРА.

Находящиеся в кровотоке ω-3-жирные кислоты (EPA и DHA) вскоре после индукции воспаления появляются в его очаге, где превращаются в резолвины, которые контролируют чрезмерную инфильтрацию нейтрофилами, защищают органы и способствуют разрешению воспаления [134]. Источником EPA и DHA могут также служить и клеточные мембраны, из которых они высвобождаются с участием растворимой изоформы фосфолипазы А2 [135]. Подобно липоксинам, противовоспалительные метаболиты EPA и DHA продуцируются реакциями, катализируемыми LOX во время межклеточных взаимодействий и вызванного кислотой усиления образования эпимерных форм этих SPMs [11].

Резолвины D. На модели воспаления воздухоносных путей показано, что 15-LOX превращает DHA в эпителиальных клетках в 17(S)-гидроперокси-DHA, которая затем под действием 5-LOX нейтрофилов превращается через промежуточные метаболиты в резолвины D [136] (рис. 2). В присутствии ASA DHA может превращаться в эндотелиальных клетках в эпоксидные промежуточные метаболиты с последующим образованием 17-эпимер RvD1-6 [137] (см. рис. 2).

Рис. 2. Биосинтез резолвинов серии D, протектинов и марезинов (по материалам [7, 9, 11, 118])

16,17-e-P - 16, 17-эпоксипротектин; 13S,14S-e-MaR - 13S, MS-эпоксимарезин; MaR - марезин; AT-RvD - резолвины D, образование которых вызвано аспирином (aspirin-triggered resolvins); AT-PD - протектины D, образование которых вызвано аспирином; DHA - докозагексаеновая кислота; 17S-HpDHA - 17S-гидропероксиDHA; e-17S-h-DHA - эпокси-17S-гидроксиDHA; RvD - резолвин D; PD - протектин D. Остальные сокращения те же, что на рис. 1.

Принципиально связывание Rv (прежде всего RvD1, как наиболее полно охарактеризованного) с клеточными рецепторами имеет те же особенности, что и связывание LXA4 с рецепторами. Во-первых, RvD1 связывается с тем же самым рецептором, что и LXA4, а именно с ALX/FPR2. Причем имеется очень высокое сродство к этому рецептору, для которого существует большое число лигандов эндогенного происхождения, на что обращено внимание выше. Список этих лигандов включает, помимо LXA4 и RvD1, и другие, среди которых медиаторы с выраженным противовоспалительным действием, в частности аннексин А4. Поэтому вполне оправданно рассматривать ALX/FPR2 как "узловой" рецептор, через который выполняется функция обратного развития и разрешения воспаления [11].

Во-вторых, из приведенного выше следует, что отдельные SPMs обладают перекрывающей способностью подкреплять биологическую активность друг друга (на примере аннексина А4, LXA4 и RvD1), чем должно обеспечиваться поддержание исполнения функции разрешения воспалительной реакции.

В-третьих, один и тот же SPM может взаимодействовать с различными типами рецепторов, чем подтверждается сделанным выше заключением и обосновывается возможность вовлечения в процесс различных типов клеток, не исключено, что и в различные стадии его развития. RvD1, его эпимер AT-RvD1 (форма, индуцируемая ASA), а также RvD3 и RvD5 могут связываться с рецептором GPR32 (G protein-coupled receptor 32), экспрессируемым на различных иммуноцитах и резидентных клетках человека: нейтрофилах, лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, в сосудистой ткани (на гладкомышечных и эндотелиальных клетках) [11, 138-141]. RvD1 взаимодействует с GPR32 в гомеостатическом состоянии, а с рецептором ALX/FPR2 в фазе разрешения воспаления [11]. GPR32 может активироваться также резолвином D5 (RvD5) [141]. RvD2 связывается с рецептором GPR18, экспрессируемым на нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, CD8+-T-клетках человека и мыши [11, 141, 142].

Природа рецепторов для RvD4 и RvD6 пока не установлена.

Протектины образуются реакцией, зависимой от 15-LOX, которая превращает DHA в протектин D1 (PD1) через промежуточное соединение 16,17-эпок-сипротектин [142]. PD1 представляет собою противовоспалительное и поразрешающее соединение, синтезируемое клетками, экспрессирующими 15-LOX, в частности гранулоцитами, макрофагами, эозинофилами [118]. Эпимерные формы протектинов могут также образовываться в присутствии ацетилсалициловой кислоты [118] (см. рис. 2).

GPR37 недавно был идентифицирован как рецептор для PD1. Вызванная PD1 активация рецептора на макрофагах мышей усиливала фагоцитоз, меняла высвобождение цитокинов, способствовала разрешению симптома боли при экспериментальном воспроизведении воспаления [143] (см. табл. 2).

Марезины (MaRs) рассматриваются как третье важное семейство SPMs, образуемое из DHA. MaRs образуются тканевыми макрофагами с участием фермента 12-LOX через промежуточный 13,14-эпоксидный метаболит. MaRs продуцируются у человека, и их четко проявляющейся биологической активностью является ограничение инфильтрации гранулоцитами (на модели перитонита у мышей) и усиление поглощения макрофагами гранулоцитов, подвергнутых апоптозу [143]. MaR1 может образовываться в участках сосудистого воспаления в ходе взаимодействия тромбоцитов с нейтрофилами через превращение DHA с участием фермента тромбоцитов 12-LOX в 13S,14S-эпоксимарезин, который затем превращается в MaR1 [144] (см. рис. 2).

В последнее время получены сведения о рецепторах, взаимодействующих с MaR1. В результате скрининга более 200 GPCRs, идентифицировали рецептор для MaR1, который оказался стереоизбирательным активатором, принадлежащим к богатому лейцином сопряженному с G-белком рецептору 6 (LGR6), экспрессируемому фагоцитами. В дозах 0,012 - 10 нМ MaR1 усиливал такие функции фагоцитов человека и мышей, как фагоцитоз, эффероцитоз, фосфорилирование ряда белков. Эти эффекты, вызванные MaR1, значительно усиливались при повышении экспрессии LGR6 [143].

Резолвины E синтезируются из EPA в эндотелиальных клетках сосудов. Синтез этот осуществляется реакцией, запускаемой ферментами COX2 и CYP450. Эндотелиальные клетки, экспрессирующие COX2, при действии на них низких доз ацетилсалициловой кислоты приобретают способность превращать EPA в 18R-HEPE, которая затем может превращаться с участием нейтрофильной 5-LOX в RvE2 [15S,18R-дигидроксигидроксиэйкозапентаеновую кислоту -15S,18R-dihydroxy-hydroxy eicosapentaenoic acid (EPE)] [10, 11] (рис. 3).

Рис. 3. Биосинтез резолвинов серии Е (по материалам [7, 9, 11])

18R-HpEPE - 18R-гидропероксиэйкозапентаеновая кислота; 5S-Hp-18-EPE - 5S-гидроперокси-18-EPE; 5S(6)-e-18-h-EPE - 5S(6)-эпокси-18-гидрокси-EPE; EPA - эйкозапентаеновая кислота; ферм. гидролиз - ферментативный гидролиз. Остальные сокращения те же, что на рис. 1 и 2.

Альтернативным образом промежуточный продукт 18R-HEPE1 может превращаться ферментом 5-LOX в гранулоцитах человека в 5,6-эпокси-жирную кислоту и, возможно, ферментативным гидролизом - в RvE1. В отсутствие аспирина биосинтез RvE1 может быть запущен CYP450 ферментативным превращением EPA [11].

Биосинтез RvE3 отличается от других резолвинов серии Е, так как он образуется непосредственно из 18R-HEPE скорее с участием 15-LOX эозинофилов, а не нейтрофилов [145].

RvE1 и RvE2 являются агонистами рецептора CMKLR1. Этот рецептор широко представлен в легких на лейкоцитах, НК-клетках, ИЛК2, моноцитах/макрофагах, плазмацитоидных дендритных клетках и эпителиальных клетках легких [11]. Впервые CMKLR1 был идентифицирован как рецептор для белка химерина. Таким образом, подобно ALX/FPR2 рецептор CMKLR1 распознает как липидные, так и пептидные лиганды. Помимо этого, RvE1 связывает, как частичный агонист, рецептор лейкотриена В4 (BLT1), потенциально выступая в качестве "демпфера" сигналов, осуществляемых через BLT1 на лейкоцитах вместе с другими рецепторами, и опосредуя процесс разрешения воспаления [146]. RvE1 ограничивает миграцию нейтрофилов и вызывает аккумуляцию и стимуляцию моноцитов/макрофагов, включая их фагоцитарную функцию по отношению к подвергнутым апоптозу нейтрофилам [147]. Рецептор для RvE3 пока не идентифицирован.

Наиболее важные клеточные и тканевые мишени SRMs и виды их биологической активности были систематизированы в серии работ и представлены в табл. 3. Эти сведения характеризуют противовоспалительный и проразрешающий воспаление потенциал SRMs и являются обоснованием их участия в аллергической форме воспаления.

Таблица 3. Противовоспалительный потенциал липидных молекулярных факторов разрешения воспаления (по материалам [6, 9-12])

Примечание. АА - арахидновая кислота; О2- - супероксид; ЕРА - эйкозапентаеновая кислота; DHA - докозагексаеновая кислота; ЛПС - липополисахарид; ФАТ - фактор активации (агрегации) тромбоцитов.

Возможности SRMs в торможении и разрешении аллергического воспаления

Формы участия SRMs в подавлении и обратном развитии аллергических поражений проиллюстрированы данными, полученными на экспериментальных животных. На модели аллергического ответа воздухоносных путей у мышей показана способность аналога LXA4 уменьшать тканевую гиперреактивность, привлечение в легкие лейкоцитов и образование Th2-цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [148]. Исследовано участие LXA4 и его рецептора в воспалении легочной ткани на модели астмы у мышей. Разрешающее действие аллергена (овальбумина) инициировало биосинтез LXA4 в дыхательном тракте и повышало экспрессию его рецептора. Внутривенное введение стабильного аналога LXA4 блокировало гиперреактивность и легочное воспаление, что характеризовалось снижением поступления лейкоцитов, уровней ИЛ-5, ИЛ-13, эотаксина, простаноидов, цистеиниловых лейкотриенов. Трансгенная экспрессия рецептора LXA4 (ALX/FPR2) человека в лейкоцитах мыши приводила к торможению легочного воспаления и вызванной эйкозаноидами инфильтрации ткани эозинофилами [149]. Концентрация эндогенного LXA4 возрастала с момента пика воспалительной реакции (18-й день) до фазы разрешения (21-й день) [150].

Противоаллергическое действие описано и у LXB4 на модели аллергического ринита и астмы у мышей, сенсибилизированных овальбумином. LXB4, снижая содержание ИЛ-4 и аллерген-специфического IgE, проявлял проразрешающее действие при мукозальном аллергическом ответе верхних и нижних дыхательных путей [151].

RvD1 и 17-эпи-RvD1 снижают гиперреактивность воздухоносных путей мышей, привлечение в легкие лейкоцитов и образование Th2-цитокинов [152].

RvE1 обладает сходным действием, уменьшая гиперреактивность, привлечение лимфоцитов в легкие, образование ИЛ-13 и секрецию аллерген-специфического IgE [153, 154]. В различных работах показано защитное действие RvE1 на эозинофильное воспаление in vivo. На вызванной сенсибилизацией овальбумином модели астмы у мышей продемонстрировано, что внутрибрюшинное введение RvE1 в период сенсибилизации, во время разрешающего введения аллергена или в оба периода тормозило образование аллерген-специфического IgE, накопление клеток воспаления в дыхательных путях, бронхиальную гиперреактивность, образование слизи и Th2-цитокинов (ИЛ-5 и ИЛ-13). Кроме того, внутривенное введение RvE1 в фазу восстановления (разрешения воспаления) также останавливало накопление клеток воспаления в дыхательных путях, бронхиальную гиперреактивность и образование слизи [10].

RvE1 проявляет выраженное угнетающее действие на аллергические поражения разной органолокализации. На модели атопического дерматита, вызванного 2,4-динитрофлуоробензеном (DNFB), показано, что внутрибрюшинное введение RvE1 в течение 1 нед угнетало внешние проявления дерматита (отек и кожное повреждение) и образование ИФНγ и ИЛ-4 активированными CD4+-T-клетками, полученными из регионарных лимфоузлов, а также снижало сывороточные уровни общего и аллерген-специфического IgE. Противоаллергическое действие RvE1 проявлялось подавлением инфильтрации поврежденной кожи эозинофилами, тучными клетками, CD4+-T-клетками и CD8+-T-клетками [155].

Кроме того, RvE1 при внутривенном введении мышам с воспроизведенным контактным дерматитом подавлял внешние проявления кожного воспаления, снижал примирование T- клеток в регионарных лимфоузлах и активацию эффекторных T-клеток в коже. Помимо этого, RvE1 обрывал вызванные лейкотриеном B4 реорганизацию актиновых филаментов в дендритных клетках и повышение их подвижности. Таким образом, влияние RvE1 на кожную реакцию связано с торможением подвижности дендритных клеток, возможно, за счет блокады сигнального пути, запускаемого действием LTB4 на его рецепторы BLT1 [156].

RvE3 также тормозит воспаление дыхательных путей через сигнальный путь, обеспечиваемый ИЛ-23/ИЛ-nA [157].

MaRs тоже вносят вклад в разрешение аллергического воспаления. В легких мышей обнаружены ограниченные во времени изменения образования MaR1 в период самоограничения аллергического воспаления. Экзогенный MaR1 подавлял аллергическое воспаление в легких, экспрессию ИЛ-5 и ИЛ-13 на ИЛК2 и увеличивал образование амфирегулина (представитель семейства факторов роста эпителиальных клеток). MaR1 усиливал образование de novo Treg-клеток, взаимодействующих с ИЛК2, подавлял образование ими цитокинов ТФРβ-зависимым способом. Антитела, направленные против Treg-клеток, устраняли контроль, осуществляемый MaR1, экспрессии ИЛ-13 врожденными лимфоидными клетками 2-го типа [35].

Участие протектина D1 (PD1) в разрешении аллергического воспаления подтверждается тем, что обработка мышей этим медиатором перед провокационной ингаляцией аллергена подавляла привлечение эозинофилов, Т-лимфоцитов, образование слизи, уменьшала уровень провоспалительных медиаторов (ИЛ-13, цистеиниловых лейкотриенов, простагландина D2), снижала гиперреактивность (на ингаляцию метахолина). Обработка животных протектином D1 после провокационной ингаляции аллергена ускоряла разрешение аллергического воспаления [158].

Следует обратить внимание на интересные данные, полученные при изучении влияния одного SPM на образование SPM другого типа. Так, оказалось, что обработка мышей резолвином E1 в низких (нанограммовых) дозах усиливала образование другого SPM - LXA4, что имело прямую связь с подавлением воспаления дыхательных путей и уменьшением продукции ИЛ-23, ИЛ-6, ИЛ-17 [150]. Если такие сведения будут подтверждены, то можно будет говорить о важном патогенетическом механизме - о поддержании одним противовоспалительным медиатором образования другого той же биохимической и функциональной группы.

Клинические исследования позволили получить однозначные результаты, подтверждающие важную роль SPMs в эндогенном механизме противовоспалительного контроля и процессе разрешения аллергического воспаления у человека. Так, показано, что уровень SPMs у больных астмой оказывается сниженным по сравнению с этим показателем у здоровых лиц. Это продемонстрировано на примере определения LXA4 в крови, мокроте, бронхиальных смывах и конденсате выдыхаемого воздуха. Причем степень снижения содержания LXA4 была связана со степенью тяжести бронхиальной астмы: чем выше была тяжесть заболевания, тем большее снижение содержания медиатора регистрировалось [159-162].

Уровень LXA4 был положительно связан с величиной форсированного объема выдоха за первую секунду [163, 164], что свидетельствовало о связи дефицита LXA4 с нарушением функции внешнего дыхания. Ингаляция LXA4 снижала у больных астмой выраженность спровоцированной реакции, вызванной LTC4 [163]. При обсуждении влияния SPMs на гиперреактивность дыхательных путей при астме упоминаются данные о том, что в условиях in vitro на легочных препаратах человека 15-эпи- LXA4 подавляет усиленные действием ФНОα сократительные ответы бронхов на метахолин, гистамин и аналог тромбоксана [163].

Содержание PD1 в конденсате выдыхаемого воздуха больных также было ниже этого показателя у здоровых лиц, и разница была наиболее выраженной при сравнении с показателями больных, находящихся в астматическом состоянии [158]. То, что в период обострения аллергического процесса тканевое представительство медиаторов характеризуется преимущественным присутствием провоспалительных факторов, проиллюстрировано на примере атопического дерматита. Кожа больных атопическим дерматитом (пораженных и в меньшей степени непораженных участков) имела усиленный провоспалительный профиль липидных метаболитов арахидоновой кислоты, докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, а не проразрешающий [165].

Подавление противовоспалительного контроля проявлялось не только снижением образования SPMs, но и снижением экспрессии рецепторов этих медиаторов. Обнаружена меньшая экспрессия рецептора ALX/FPR2 на гранулоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой по сравнению с практически здоровыми лицами, а у больных тяжелой астмой экспрессия рецептора оказывалась подавленной в большей степени, чем у пациентов с меньшей степенью тяжести заболевания [161].

Приведенные выше сведения раскрывают природу заложенных в самом процессе воспаления эндогенных механизмов ограничения, сдерживания, обратного развития и разрешения воспаления, благодаря чему восстанавливается нарушенный гомеостаз. Эти сведения, полученные преимущественно за последние два десятилетия, являются поводом для обоснования нового направления в противовоспалительной/противоаллергической фармакотерапии. При этом следует иметь в виду, по крайней мере, следующие важные обстоятельства. Во-первых, недостаточность механизмов разрешения воспалительного процесса может быть причиной утяжеления течения заболевания и перехода его в хроническое состояние. Во-вторых, механизм разрешения характеризуется существованием разнообразных звеньев и исполняющих функцию разрешения посредников, перекрывающих действие друг друга. Этим, по-видимому, обусловлена способность обеспечивать надежность системы разрешения, потенциал его пластичности и взаимного страхования возможных проявлений его недостаточности. В-третьих, проразрешающие медиаторы являются, как правило, короткоживущими соединениями короткодистантного действия, благодаря чему осуществляется их направленная активность по отношению к тканевым структурам, непосредственно вовлеченным в воспаление, с ограниченным системным эффектом.

Принятие во внимание этих принципиальных особенностей, а также преодоление связанных с ними трудностей позволит получить новый класс противовоспалительных/противоаллергических средств, обеспечивающих гомеостатическое разрешение воспалительного процесса. В настоящее же время в этом направлении делаются лишь ограниченные экспериментальные попытки [166, 167].

Литература

1. Аллергия. Киев : Изд-во Академии наук УССР, 1938.

2. Kay A.B. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (1): 30-7. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM200101043440106

3. Kay A.B. Allergy and allergic diseases. Second of two parts. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (2): 109-13. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM200101113440206

4. Galli S.J., Tsai M., Piliponsky A.M. The development of allergic inflammation. Nature. 2008; 454 (7203): 445-54. DOI: https://doi.org/10.1038/nature07204

5. Гущин И.С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1979; (4): 3-11.

6. Robb C.T., Regan K.H., Dorward D.A., Rossi A.G. Key mechanisms governing resolution of lung inflammation. Semin. Immunopathol. 2016; 38 (4): 425-48. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-016-0560-6

7. Serhan C.N., Levy B.D. Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of mediators. J. Clin. Invest. 2018; 128 (7): 2657-69. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI97943

8. Wendell S.G., Baffi C., Holguin F. Fatty acids, inflammation, and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (5): 1255-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.12.1087

9. Barnig C., Bezema T., Calder P.C. et al. Activation of resolution pathways to prevent and fight chronic inflammation: lessons from asthma and inflammatory bowel disease. Front. Immunol. 2019; 10: 1699. Published 2019 Jul 23. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01699

10. Miyata J., Arita M. Role of omega-3 fatty acids and their metabolites in asthma and allergic diseases. Allergol. Int. 2015; 64 (1): 27-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.alit.2014.08.003

11. Barnig C., Frossard N., Levy B.D. Towards targeting resolution pathways of airway inflammation in asthma. Pharmacol. Ther. 2018; 186: 98-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.01.004

12. Chatterjee A., Komshian S., Sansbury B.E. et al. Biosynthesis of proresolving lipid mediators by vascular cells and tissues. FASEB J. 2017; 31 (8): 3393-402. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201700082R

13. Kytikova O., Novgorodtseva T., Denisenko Y., Antonyuk M., Gvozdenko T. Pro-resolving lipid mediators in the pathophysiology of asthma. Medicina (Kaunas). 2019; 55 (6): 284. Published 2019 Jun 18. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina55060284

14. Samuelsson B., Dahlén S.E., Lindgren J.A., Rouzer C.A., Serhan C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science. 1987; 237 (4819): 1171-6. DOI: https://doi.org/10.1126/science.2820055

15. Serhan C.N., Hamberg M., Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1984; 81 (17): 5335-9. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.81.17.5335

16. Serhan C.N., Hamberg M., Samuelsson B. Trihydroxytetraenes: a novel series of compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984; 118 (3): 943-9. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-291x(84)91486-4

17. Serhan C.N., Brain S.D., Buckley C.D. et al. Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms. FASEB J. 2007; 21 (2): 325-32. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.06-7227rev

18. Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature. 2014; 510 (7503): 92-101. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13479

19. Henson P.M. Dampening inflammation. Nat. Immunol. 2005; 6 (12): 1179-81. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1205-1179

20. Akdis C.A., Blaser K., Akdis M. Apoptosis in tissue inflammation and allergic disease. Curr. Opin. Immunol. 2004; 16 (6): 717-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2004.09.004

21. Ryan J.J., Kashyap M., Bailey D. et al. Mast cell homeostasis: a fundamental aspect of allergic disease. Crit. Rev. Immunol. 2007; 27 (1): 15-32. DOI: https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v27.i1.20

22. Medoff B.D., Thomas S.Y., Luster A.D. T cell trafficking in allergic asthma: the ins and outs. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: 205-32. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090312

23. Savill J., Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death. Nature. 2000; 407 (6805): 784-8. DOI: https://doi.org/10.1038/35037722

24. Haworth O., Cernadas M., Levy B.D. NK cells are effectors for resolvin E1 in the timely resolution of allergic airway inflammation. J. Immunol. 2011; 186 (11): 6129-35. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1004007

25. Awad A., Yassine H., Barrier M. et al. Natural killer cells induce eosinophil activation and apoptosis. PLoS One. 2014; 9 (4): e94492. Published 2014 Apr 11. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094492

26. Barnig C., Cernadas M., Dutile S. et al. Lipoxin A4 regulates natural killer cell and type 2 innate lymphoid cell activation in asthma. Sci. Transl. Med. 2013; 5 (174): 174ra26

27. Duvall M.G., Barnig C., Cernadas M. et al. Natural killer cell-mediated inflammation resolution is disabled in severe asthma. Sci. Immunol. 2017; 2 (9): eaam5446. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aam5446

28. Motwani M.P., Gilroy D.W. Macrophage development and polarization in chronic inflammation. Semin. Immunol. 2015; 27 (4): 257-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2015.07.002

29. Gordon S., Plüddemann A., Estrada F. Macrophage heterogeneity in tissues: phenotypic diversity and functions. Immunol. Rev. 2014; 262 (1): 36-55. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12223

30. Hussell T., Bell T.J. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (2): 81-93. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3600

31. Martinez F.O., Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014; 6: 13. Published 2014 Mar 3. DOI: https://doi.org/10.12703/P6-13

32. Murray P.J., Allen J.E., Biswas S.K. et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014; 41 (1): 14-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008

33. Savill J. Recognition and phagocytosis of cells undergoing apoptosis. Br. Med. Bull. 1997; 53 (3): 491-508. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb.a011626

34. Savill J. Apoptosis in resolution of inflammation. J. Leukoc. Biol. 1997; 61 (4): 375-80. DOI: https://doi.org/10.1002/jlb.61.4.375

35. Krishnamoorthy N., Burkett P.R., Dalli J. et al. Cutting edge: maresin-1 engages regulatory T cells to limit type 2 innate lymphoid cell activation and promote resolution of lung inflammation. J. Immunol. 2015; 194 (3): 863-7. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402534

36. Zeiger R.S., Twarog F.J., Colten H.R. Histaminase release from human granulocytes. J. Exp. Med. 1976; 144 (4): 1049-61. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.144.4.1049

37. Zeiger R.S., Colten H.R. Histaminase release from human eosinophils. J. Immunol. 1977; 118 (2): 540-3.

38. Herman J.J. Eosinophil diamine oxidase activity in acute inflammation in humans. Agents Actions. 1982; 12 (1-2): 46-8. DOI: https://doi.org/10.1007/bf01965105

39. Popper H., Knipping G., Czarnetzki B.M., Steiner R., Helleis G., Auer H. Activation and release of enzymes and major basic protein from guinea pig eosinophil granulocytes induced by different inflammatory stimuli and other substances. A histochemical, biochemical, and electron microscopic study. Inflammation. 1989; 13 (2): 147-62. DOI: https://doi.org/10.1007/bf00924786

40. Wasserman S.I., Goetzl E.J., Austen K.F. Inactivation of slow reacting substance of anaphylaxis by human eosinophil arylsulfatase. J. Immunol. 1975; 114 (2 Pt 1): 645-9.

41. Henderson W.R., Jörg A., Klebanoff S.J. Eosinophil peroxidase-mediated inactivation of leukotrienes B4, C4, and D4. J. Immunol. 1982; 128 (6): 2609-13.

42. Henderson W.R., Jong E.C., Klebanoff S.J. Binding of eosinophil peroxidase to mast cell granules with retention of peroxidatic activity. J. Immunol. 1980; 124 (3): 1383-8.

43. Kater L.A., Goetzl E.J., Austen K.F. Isolation of human eosinophil phospholipase D. J. Clin. Invest. 1976; 57 (5): 1173-80. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI108385

44. Bartemes K.R., McKinney S., Gleich G.J., Kita H. Endogenous platelet-activating factor is critically involved in effector functions of eosinophils stimulated with IL-5 or IgG. J. Immunol. 1999; 162 (5): 2982-9.

45. Hubscher T. Role of the eosinophil in the allergic reactions. II. Release of prostaglandins from human eosinophilic leukocytes. J. Immunol. 1975; 114 (4): 1389-93.

46. Takeda K., Shiraishi Y., Ashino S. et al. Eosinophils contribute to the resolution of lung-allergic responses following repeated allergen challenge. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135 (2): 451-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.014

47. Arita M. Mediator lipidomics in acute inflammation and resolution. J. Biochem. 2012; 152 (4): 313-9. DOI: https://doi.org/10.1093/jb/mvs092

48. Miyata J., Fukunaga K., Iwamoto R. et al. Dysregulated synthesis of protectin D1 in eosinophils from patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (2): 353-60.e1-2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.07.048

49. Гущин И.С., Читаева В.Г. Аллергия к насекомым. Москва : Фармарус Принт, 2003.

50. Schuurman J., Perdok G.J., Gorter A.D., Aalberse R.C. The inter-heavy chain disulfide bonds of IgG4 are in equilibrium with intra-chain disulfide bonds. Mol. Immunol. 2001; 38 (1): 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/s0161-5890(01)00050-5

51. Scott-Taylor T.H., Axinia S.C., Amin S., Pettengell R. Immunoglobulin G; structure and functional implications of different subclass modifications in initiation and resolution of allergy. Immun. Inflamm. Dis. 2018; 6 (1): 13-33. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.192

52. Grimbaldeston M.A., Nakae S., Kalesnikoff J., Tsai M., Galli S.J. Mast cell-derived interleukin 10 limits skin pathology in contact dermatitis and chronic irradiation with ultraviolet B. Nat. Immunol. 2007; 8 (10): 1095-104. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1503

53. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-inflammatory cytokines. Chest. 2000; 117 (4): 1162-72. DOI: https://doi.org/10.1378/chest.117.4.1162

54. Li M.O., Flavell R.A. Contextual regulation of inflammation: a duet by transforming growth factor-beta and interleukin-10. Immunity. 2008; 28 (4): 468-76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.03.003

55. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16: 137-61. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.16.1.137

56. Burgel P.R., Lazarus S.C., Tam D.C. et al. Human eosinophils induce mucin production in airway epithelial cells via epidermal growth factor receptor activation. J. Immunol. 2001; 167 (10): 5948-54. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.10.5948

57. Vignali D.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8 (7): 523-32. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2343

58. Shilovskiy I.P., Dyneva M.E., Kurbacheva O.M., Kudlay D.A., Khaitov M.R. The role of interleukin-37 in the pathogenesis of allergic diseases. Acta Naturae. 2019; 11 (4): 54-64. DOI: https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-54-64

59. Dinarello C.A., Bufler P. Interleukin-37. Semin. Immunol. 2013; 25 (6): 466-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2013.10.004

60. Molgora M., Supino D., Mantovani A., Garlanda C. Tuning inflammation and immunity by the negative regulators IL-1R2 and IL-1R8. Immunol. Rev. 2018; 281 (1): 233-47. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12609

61. Theoharides T.C., Tsilioni I., Conti P. Mast cells may regulate the anti-inflammatory activity of IL-37. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (15): 3701. Published 2019 Jul 29. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20153701

62. Zhao M., Li Y., Guo C. et al. IL-37 isoform D downregulates pro-inflammatory cytokines expression in a Smad3-dependent manner. Cell Death Dis. 2018; 9 (6): 582. Published 2018 May 22. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-018-0664-0

63. Pan G., Risser P., Mao W. et al. IL-1H, an interleukin 1-related protein that binds IL-18 receptor/IL-1Rrp. Cytokine. 2001; 13 (1): 1-7. DOI: https://doi.org/10.1006/cyto.2000.0799

64. Kumar S., Hanning C.R., Brigham-Burke M.R. et al. Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production. Cytokine. 2002; 18 (2): 61-71. DOI: https://doi.org/10.1006/cyto.2002.0873

65. Jia H., Liu J., Han B. Reviews of interleukin-37: functions, receptors, and roles in diseases. Biomed. Res. Int. 2018; 2018: 3058640. Published 2018 Apr 1. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/3058640

66. Bufler P., Azam T., Gamboni-Robertson F. et al. A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002; 99 (21): 13 723-8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.212519099

67. Cavalli G., Justice J.N., Boyle K.E. et al. Interleukin 37 reverses the metabolic cost of inflammation, increases oxidative respiration, and improves exercise tolerance. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017; 114 (9): 2313-8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1619011114

68. Dinarello C.A., Nold-Petry C., Nold M. et al. Suppression of innate inflammation and immunity by interleukin-37. Eur. J. Immunol. 2016; 46 (5): 1067-81. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.201545828

69. Eisenmesser E.Z., Gottschlich A., Redzic J.S. et al. Interleukin-37 monomer is the active form for reducing innate immunity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2019; 116 (12): 5514-22. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1819672116

70. Abulkhir A., Samarani S., Amre D. et al. A protective role of IL-37 in cancer: a new hope for cancer patients. J. Leukoc. Biol. 2017; 101 (2): 395-406. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.5RU0816-341R

71. Cavalli G., Koenders M., Kalabokis V. et al. Treating experimental arthritis with the innate immune inhibitor interleukin-37 reduces joint and systemic inflammation [published correction appears in Rheumatology (Oxford). 2017; 56 (12): 2256]. Rheumatology (Oxford). 2016; 55 (12): 2220-9. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew325

72. Li S., Neff C.P., Barber K. et al. Extracellular forms of IL-37 inhibit innate inflammation in vitro and in vivo but require the IL-1 family decoy receptor IL-1R8. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015; 112 (8): 2497-502. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1424626112

73. Haskó G., Cronstein B. Regulation of inflammation by adenosine. Front. Immunol. 2013; 4: 85. Published 2013 Apr 8. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00085

74. Ohashi E., Kohno K., Arai N., Harashima A., Ariyasu T., Ushio S. Adenosine N1-oxide exerts anti-inflammatory effects through the PI3K/Akt/GSK-3β signaling pathway and promotes osteogenic and adipocyte differentiation. Biol. Pharm. Bull. 2019; 42 (6): 968-76. DOI: https://doi.org/10.1248/bpb.b18-00988

75. Wang L., Wan H., Tang W. et al. Critical roles of adenosine A2A receptor in regulating the balance of Treg/Th17 cells in allergic asthma. Clin. Respir. J. 2018; 12 (1): 149-57. DOI: https://doi.org/10.1111/crj.12503

76. Cicala C., Ialenti A. Adenosine signaling in airways: toward a promising antiasthmatic approach. Eur. J. Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 522-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.06.033

77. Fan M., Jamal Mustafa S. Role of adenosine in airway inflammation in an allergic mouse model of asthma. Int. Immunopharmacol. 2006; 6 (1): 36-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2005.07.008

78. Wimmer M., Alessandrini F., Gilles S. et al. Pollen-derived adenosine is a necessary cofactor for ragweed allergy. Allergy. 2015; 70 (8): 944-54. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12642

79. Fan M., Qin W., Mustafa S.J. Characterization of adenosine receptor(s) involved in adenosine-induced bronchoconstriction in an allergic mouse model. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003; 284 (6): L1012-9. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00353.2002

80. CMKLR1 chemerin chemokine-like receptor 1 [ Homo sapiens (human)]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1240 (date of access September 08, 2020)

81. Helfer G., Wu Q.F. Chemerin: a multifaceted adipokine involved in metabolic disorders. J. Endocrinol. 2018; 238 (2): R79-94. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-18-0174

82. Otero K., Vecchi A., Hirsch E. et al. Nonredundant role of CCRL2 in lung dendritic cell trafficking. Blood. 2010; 116 (16): 2942-9. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2009-12-259903

83. Zhao L., Yang W., Yang X. et al. Chemerin suppresses murine allergic asthma by inhibiting CCL2 production and subsequent airway recruitment of inflammatory dendritic cells. Allergy. 2014; 69 (6): 763-74. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12408

84. Iqbal A.J., Sampaio A.L., Maione F. et al. Endogenous galectin-1 and acute inflammation: emerging notion of a galectin-9 pro-resolving effect. Am. J. Pathol. 2011; 178 (3): 1201-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2010.11.073

85. Ahmed T.J., Kaneva M.K., Pitzalis C., Cooper D., Perretti M. Resolution of inflammation: examples of peptidergic players and pathways. Drug Discov. Today. 2014; 19 (8): 1166-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.05.020

86. Saegusa J., Hsu D.K., Chen H.Y. et al. Galectin-3 is critical for the development of the allergic inflammatory response in a mouse model of atopic dermatitis. Am. J. Pathol. 2009; 174 (3): 922-31. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.080500

87. Ge X.N., Bahaie N.S., Kang B.N. et al. Allergen-induced airway remodeling is impaired in galectin-3-deficient mice. J. Immunol. 2010; 185 (2): 1205-14. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1000039

88. Ge X.N., Ha S.G., Liu F.T., Rao S.P., Sriramarao P. Eosinophil-expressed galectin-3 regulates cell trafficking and migration. Front. Pharmacol. 2013; 4: 37. Published 2013 Apr 5. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00037

89. del Pozo V., Rojo M., Rubio M.L. et al. Gene therapy with galectin-3 inhibits bronchial obstruction and inflammation in antigen-challenged rats through interleukin-5 gene down-regulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (5): 732-7. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.2111031

90. López E., del Pozo V., Miguel T. et al. Inhibition of chronic airway inflammation and remodeling by galectin-3 gene therapy in a murine model. J. Immunol. 2006; 176 (3): 1943-50. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.3.1943

91. López E., Zafra M.P., Sastre B., Gámez C., Lahoz C., del Pozo V. Gene expression profiling in lungs of chronic asthmatic mice treated with galectin-3: down-regulation of inflammatory and regulatory genes. Mediators Inflamm. 2011; 2011: 823279. DOI: https://doi.org/10.1155/2011/823279

92. Andrade F.E.C., Corrêa M.P., Gimenes A.D. et al. Galectin-3: role in ocular allergy and potential as a predictive biomarker. Br. J. Ophthalmol. 2018; 102 (7): 1003-10. DOI: https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-311473

93. Corrêa M.P., Andrade F.E.C., Gimenes A.D., Gil C.D. Anti-inflammatory effect of galectin-1 in a murine model of atopic dermatitis. J. Mol. Med. (Berl.). 2017; 95 (9): 1005-15. DOI: https://doi.org/10.1007/s00109-017-1566-9

94. Xie R.D., Xu L.Z., Yang L.T. et al. Galectin-1 inhibits oral-intestinal allergy syndrome. Oncotarget. 2017; 8 (8): 13 214-22. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.14571

95. Mello C.B., Ramos L., Gimenes A.D., Andrade T.R., Oliani S.M., Gil C.D. Immunomodulatory effects of galectin-1 on an IgE-mediated allergic conjunctivitis model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (2): 693-704. Published 2015 Jan 8. DOI: https://doi.org/10.1167/iovs.14-15100

96. Rosenberg H.F., Druey K.M. Eosinophils, galectins, and a reason to breathe. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2016; 113 (33): 9139-41. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1610644113

97. Katoh S., Ishii N., Nobumoto A. et al. Galectin-9 inhibits CD44-hyaluronan interaction and suppresses a murine model of allergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176 (1): 27-35. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200608-1243OC

98. de Kivit S., Saeland E., Kraneveld A.D. et al. Galectin-9 induced by dietary synbiotics is involved in suppression of allergic symptoms in mice and humans. Allergy. 2012; 67 (3): 343-52. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02771.x

99. Kubach J., Lutter P., Bopp T. et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells: proteome analysis identifies galectin-10 as a novel marker essential for their anergy and suppressive function. Blood. 2007; 110 (5): 1550-8. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2007-01-0692

100. Delgado M., Ganea D. Anti-inflammatory neuropeptides: a new class of endogenous immunoregulatory agents. Brain Behav. Immun. 2008; 22 (8): 1146-51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2008.06.001

101. Anderson P., Delgado M. Endogenous anti-inflammatory neuropeptides and pro-resolving lipid mediators: a new therapeutic approach for immune disorders. J. Cell. Mol. Med. 2008; 12 (5B): 1830-47. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2008.00387.x

102. Abad C., Tan Y.V. Immunomodulatory roles of PACAP and VIP: lessons from knockout mice. J. Mol. Neurosci. 2018; 66 (1): 102-13. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-018-1150-y

103. Kabata H., Artis D. Neuro-immune crosstalk and allergic inflammation. J. Clin. Invest. 2019; 129 (4): 1475-82. Published 2019 Mar 4. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI124609

104. Pongratz G., Straub R.H. The sympathetic nervous response in inflammation. Arthritis Res. Ther. 2014; 16 (6): 504. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-014-0504-2

105. Scanzano A., Cosentino M. Adrenergic regulation of innate immunity: a review. Front. Pharmacol. 2015; 6: 171. Published 2015 Aug 13. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00171

106. Bosmans G., Shimizu Bassi G., Florens M., Gonzalez-Dominguez E., Matteoli G., Boeckxstaens G.E. Cholinergic modulation of type 2 immune responses. Front. Immunol. 2017; 8: 1873. Published 2017 Dec 19. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01873

107. Leoni G., Nusrat A. Annexin A1: shifting the balance towards resolution and repair. Biol. Chem. 2016; 397 (10): 971-9. DOI: https://doi.org/10.1515/hsz-2016-0180

108. Parisi J.D.S., Corrêa M.P., Gil C.D. Lack of endogenous annexin A1 increases mast cell activation and exacerbates experimental atopic dermatitis. Cells. 2019; 8 (1): 51. Published 2019 Jan 15. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8010051

109. Leoni G., Neumann P.A., Kamaly N. et al. Annexin A1-containing extracellular vesicles and polymeric nanoparticles promote epithelial wound repair. J. Clin. Invest. 2015; 125 (3): 1215-27. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI76693

110. Leoni G., Alam A., Neumann P.A. et al. Annexin A1, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. J. Clin. Invest. 2013; 123 (1): 443-54. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI65831

111. Yazid S., Leoni G., Getting S.J. et al. Antiallergic cromones inhibit neutrophil recruitment onto vascular endothelium via annexin-A1 mobilization. Arteriosclerosis Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30: 1718-24.

112. Brancaleone V., Mitidieri E., Flower R.J., Cirino G., Perretti M. Annexin A1 mediates hydrogen sulfide properties in the control of inflammation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 351 (1): 96-104. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.114.217034

113. Li Y., Cai L., Wang H. et al. Pleiotropic regulation of macrophage polarization and tumorigenesis by formyl peptide receptor-2 [published correction appears in Oncogene. 2011; 30 (42): 4373-4]. Oncogene. 2011; 30 (36): 3887-99. DOI: https://doi.org/10.1038/onc.2011.112

114. Locatelli I., Sutti S., Jindal A. et al. Endogenous annexin A1 is a novel protective determinant in nonalcoholic steatohepatitis in mice. Hepatology. 2014; 60 (2): 531-44. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27141

115. Blume K.E., Soeroes S., Keppeler H. et al. Cleavage of annexin A1 by ADAM10 during secondary necrosis generates a monocytic "find-me" signal. J. Immunol. 2012; 188 (1): 135-45. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1004073

116. Sinniah A., Yazid S., Perretti M., Solito E., Flower R.J. The role of the Annexin-A1/FPR2 system in the regulation of mast cell degranulation provoked by compound 48/80 and in the inhibitory action of nedocromil. Int. Immunopharmacol. 2016; 32: 87-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2016.01.003

117. Serhan C.N. Discovery of specialized pro-resolving mediators marks the dawn of resolution physiology and pharmacology. Mol. Aspects Med. 2017; 58: 1-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.03.001

118. Hansen T.V., Vik A., Serhan C.N. The protectin family of specialized pro-resolving mediators: potent immunoresolvents enabling innovative approaches to target obesity and diabetes. Front Pharmacol. 2019; 9: 1582. Published 2019 Jan 17. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01582

119. Clària J., Lee M.H., Serhan C.N. Aspirin-triggered lipoxins (15-epi-LX) are generated by the human lung adenocarcinoma cell line (A549)-neutrophil interactions and are potent inhibitors of cell proliferation. Mol. Med. 1996; 2 (5): 583-96.

120. Planagumà A., Pfeffer M.A., Rubin G. et al. Lovastatin decreases acute mucosal inflammation via 15-epi-lipoxin A4. Mucosal Immunol. 2010; 3 (3): 270-9. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2009.141

121. Ortega-Gómez A., Perretti M., Soehnlein O. Resolution of inflammation: an integrated view. EMBO Mol. Med. 2013; 5 (5): 661-74. DOI: https://doi.org/10.1002/emmm.201202382

122. Clish C.B., Levy B.D., Chiang N., Tai H.H., Serhan C.N. Oxidoreductases in lipoxin A4 metabolic inactivation: a novel role for 15-onoprostaglandin 13-reductase/leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase in inflammation. J. Biol. Chem. 2000; 275 (33): 25 372-80. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M002863200

123. Serhan C.N., Maddox J.F., Petasis N.A. et al. Design of lipoxin A4 stable analogs that block transmigration and adhesion of human neutrophils. Biochemistry. 1995; 34 (44): 14 609-15. DOI: https://doi.org/10.1021/bi00044a041

124. Cooray S.N., Gobbetti T., Montero-Melendez T. et al. Ligand-specific conformational change of the G-protein-coupled receptor ALX/FPR2 determines proresolving functional responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013; 110 (45): 18 232-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1308253110

125. Bonnans C., Fukunaga K., Levy M.A., Levy B.D. Lipoxin A(4) regulates bronchial epithelial cell responses to acid injury. Am. J. Pathol. 2006; 168 (4): 1064-72. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.051056

126. Chiang N., Takano T., Arita M., Watanabe S., Serhan C.N. A novel rat lipoxin A4 receptor that is conserved in structure and function. Br. J. Pharmacol. 2003; 139 (1): 89-98. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705220

127. Gronert K., Martinsson-Niskanen T., Ravasi S., Chiang N., Serhan C.N. Selectivity of recombinant human leukotriene D(4), leukotriene B(4), and lipoxin A(4) receptors with aspirin-triggered 15-epi-LXA(4) and regulation of vascular and inflammatory responses. Am. J. Pathol. 2001; 158 (1): 3-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63937-5

128. Node K., Huo Y., Ruan X. et al. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids. Science. 1999; 285 (5431): 1276-9. DOI: https://doi.org/10.1126/science.285.5431.1276

129. Chung K.F. Lipoxins and epoxyeicosatrienoic acids. Potential for inhibitors of soluble epoxide hydrolase in severe asthma? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 190 (8): 848-50. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201409-1659ED

130. Gilroy D.W., Edin M.L., De Maeyer R.P. et al. CYP450-derived oxylipins mediate inflammatory resolution. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2016; 113 (23): E3240-9. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1521453113

131. Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H., Eiserich J.P., Hammock B.D. Soluble epoxide hydrolase is a therapeutic target for acute inflammation. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102 (28): 9772-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0503279102

132. Ono E., Dutile S., Kazani S. et al. Lipoxin generation is related to soluble epoxide hydrolase activity in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 190 (8): 886-97. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0544OC

133. Panigrahy D., Gilligan M.M., Huang S. et al. Inflammation resolution: a dual-pronged approach to averting cytokine storms in COVID-19? Cancer Metastasis Rev. 2020; 39 (2): 337-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-020-09889-4

134. Kasuga K., Yang R., Porter T.F. et al. Rapid appearance of resolvin precursors in inflammatory exudates: novel mechanisms in resolution. J. Immunol. 2008; 181 (12): 8677-87. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.12.8

135. Murakami M., Taketomi Y., Sato H., Yamamoto K. Secreted phospholipase A2 revisited. J. Biochem. 2011; 150 (3): 233-55. DOI: https://doi.org/10.1093/jb/mvr088

136. Duvall M.G., Levy B.D. DHA- and EPA-derived resolvins, protectins, and maresins in airway inflammation. Eur. J. Pharmacol. 2016; 785: 144-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.11.001

137. Serhan C.N., Hong S., Gronert K. et al. Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals. J. Exp. Med. 2002; 196 (8): 1025-37. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20020760

138. Krishnamoorthy S., Recchiuti A., Chiang N. et al. Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010; 107 (4): 1660-5. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0907342107

139. Krishnamoorthy S., Recchiuti A., Chiang N., Fredman G., Serhan C.N. Resolvin D1 receptor stereoselectivity and regulation of inflammation and proresolving microRNAs. Am. J. Pathol. 2012; 180 (5): 2018-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.01.028

140. Miyahara T., Runge S., Chatterjee A. et al. D-series resolvin attenuates vascular smooth muscle cell activation and neointimal hyperplasia following vascular injury. FASEB J. 2013; 27 (6): 2220-32. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.12-225615

141. Pirault J., Bäck M. Lipoxin and resolvin receptors transducing the resolution of inflammation in cardiovascular disease. Front. Pharmacol. 2018; 9: 1273. Published 2018 Nov 14. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01273

142. Hong S., Tjonahen E., Morgan E.L., Lu Y., Serhan C.N., Rowley A.F. Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) brain cells biosynthesize novel docosahexaenoic acid-derived resolvins and protectins-Mediator lipidomic analysis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2005; 78 (1-4): 107-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2005.04.004

143. Chiang N., Libreros S., Norris P.C., de la Rosa X., Serhan C.N. Maresin 1 activates LGR6 receptor promoting phagocyte immunoresolvent functions. J. Clin. Invest. 2019; 129 (12): 5294-311. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI129448

144. Abdulnour R.E., Dalli J., Colby J.K. et al. Maresin 1 biosynthesis during platelet-neutrophil interactions is organ-protective. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111 (46): 16 526-31. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1407123111

145. Isobe Y., Arita M., Matsueda S. et al. Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18-dihydroxyeicosapentaenoic acid. J. Biol. Chem. 2012; 287 (13): 10 525-34. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M112.340612

146. Arita M., Ohira T., Sun Y.P., Elangovan S., Chiang N., Serhan C.N. Resolvin E1 selectively interacts with leukotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol. 2007; 178 (6): 3912-7. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.6.3912

147. Freire M.O., Dalli J., Serhan C.N., Van Dyke T.E. Neutrophil resolvin E1 receptor expression and function in type 2 diabetes. J. Immunol. 2017; 198 (2): 718-28. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601543

148. Levy B.D., Lukacs N.W., Berlin A.A. et al. Lipoxin A4 stable analogs reduce allergic airway responses via mechanisms distinct from CysLT1 receptor antagonism. FASEB J. 2007; 21 (14): 3877-84. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.07-8653com

149. Levy B.D., De Sanctis G.T., Devchand P.R. et al. Multi-pronged inhibition of airway hyper-responsiveness and inflammation by lipoxin A(4). Nat. Med. 2002; 8 (9): 1018-23. DOI: https://doi.org/10.1038/nm748

150. Haworth O., Cernadas M., Yang R., Serhan C.N., Levy B.D. Resolvin E1 regulates interleukin 23, interferon-gamma and lipoxin A4 to promote the resolution of allergic airway inflammation. Nat. Immunol. 2008; 9 (8): 873-9. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.1627

151. Karra L., Haworth O., Priluck R., Levy B.D., Levi-Schaffer F. Lipoxin B promotes the resolution of allergic inflammation in the upper and lower airways of mice. Mucosal Immunol. 2015; 8 (4): 852-62. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2014.116

152. Rogerio A.P., Haworth O., Croze R. et al. Resolvin D1 and aspirin-triggered resolvin D1 promote resolution of allergic airways responses. J. Immunol. 2012; 189 (4): 1983-91. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1101665

153. Aoki H., Hisada T., Ishizuka T. et al. Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008; 367 (2): 509-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.01.012

154. Flesher R.P., Herbert C., Kumar R.K. Resolvin E1 promotes resolution of inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of allergic asthma. Clin. Sci. (Lond.). 2014; 126 (11): 805-14. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20130623

155. Kim T.H., Kim G.D., Jin Y.H., Park Y.S., Park C.S. Omega-3 fatty acid-derived mediator, Resolvin E1, ameliorates 2,4-dinitrofluorobenzene-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice. Int. Immunopharmacol. 2012; 14 (4): 384-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.08.005

156. Sawada Y., Honda T., Hanakawa S. et al. Resolvin E1 inhibits dendritic cell migration in the skin and attenuates contact hypersensitivity responses. J. Exp. Med. 2015; 212 (11): 1921-30. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20150381

157. Sato M., Aoki-Saito H., Fukuda H. et al. Resolvin E3 attenuates allergic airway inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A pathway. FASEB J. 2019; 33 (11): 12 750-9. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201900283R

158. Levy B.D., Kohli P., Gotlinger K. et al. Protectin D1 is generated in asthma and dampens airway inflammation and hyperresponsiveness. J. Immunol. 2007; 178 (1): 496-502. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.1.496

159. Vachier I., Bonnans C., Chavis C. et al. Severe asthma is associated with a loss of LX4, an endogenous anti-inflammatory compound. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115 (1): 55-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.09.038

160. Levy B.D., Bonnans C., Silverman E.S. et al. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172 (7): 824-30. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200410-1413OC

161. Planagumà A., Kazani S., Marigowda G. et al. Airway lipoxin A4 generation and lipoxin A4 receptor expression are decreased in severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (6): 574-82. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200801-061OC

162. Kazani S., Planaguma A., Ono E. et al. Exhaled breath condensate eicosanoid levels associate with asthma and its severity. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (3): 547-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.01.058

163. Krishnamoorthy N., Abdulnour R.E., Walker K.H., Engstrom B.D., Levy B.D. Specialized proresolving mediators in innate and adaptive immune responses in airway diseases. Physiol. Rev. 2018; 98 (3): 1335-70. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2017

164. Ricklefs I., Barkas I., Duvall M.G. et al. ALX receptor ligands define a biochemical endotype for severe asthma [published correction appears in JCI Insight. 2018; 3 (6)]. JCI Insight. 2017; 2 (14): e93534. Published 2017 Jul 20. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.93534

165. Töröcsik D., Weise C., Gericke J. et al. Transcriptomic and lipidomic profiling of eicosanoid/docosanoid signalling in affected and non-affected skin of human atopic dermatitis patients. Exp. Dermatol. 2019; 28 (2): 177-89. DOI: https://doi.org/10.1111/exd.13867

166. Park J., Langmead C.J., Riddy D.M. New advances in targeting the resolution of inflammation: implications for specialized pro-resolving mediator GPCR Drug Discovery. ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020; 3 (1): 88-106. Published 2020 Jan 20. DOI: https://doi.org/10.1021/acsptsci.9b00075

167. Mastromarino M., Lacivita E., Colabufo N.A., Leopoldo M. G-protein coupled receptors involved in the resolution of inflammation: ligands and therapeutic perspectives. Mini Rev. Med. Chem. 2020; 2020: 10.2174/1389557520666200719014433. Published 2020 Jul 18. DOI: https://doi.org/10.2174/1389557520666200719014433

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»