Введение
Акне - мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит воспалительной реакции. Показано, что воспаление при акне развивается на всех стадиях заболевания, иногда субклинически, до формирования комедонов. Установлено, что Cutibacterium acne (C. acne) активирует компонент врожденной иммунной системы TLR2 и на ранних, и на поздних стадиях течения акне. Индукция TLR вызывает экспрессию генов иммунного ответа, которые кодируют цитокины и хемокины, вызывающие хемотаксис клеток иммунной системы [1, 2].
Известно, что геном человека кодирует около 518 протеинкиназ, которые являются регуляторами сигнальных путей, включая пути трансдукции (передачи) сигнала. Среди протеинкиназ подгруппа тирозинкиназ регулирует деятельность ферментов и включает два класса: рецепторные и нерецепторные. Среди нерецепторных тирозинкиназ описаны янус-киназы (JAK), которые обеспечивают фосфорилирование факторов транскрипции - STAT (signal transducer and activator of transcription; преобразователь сигнала и активатор транскрипции) сигнального пути JAK-STAT [3]. К семейству JAK относятся гены JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 [4-6].
Установлено, что цепи цитокиновых рецепторов I и II типа взаимосвязаны с сигнальным путем JAK-STAT, который регулирует действие более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН), факторов роста (табл. 1). В этом сигнальном пути имеются следующие основные компоненты: внутриклеточные домены рецепторов I и II типа, 4 Janus-киназы: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 (tyrosine kinase 2), 7 молекул ДНК-связывающих белков STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5, STAT5A, STAT6), регулирующих транскрипцию генов, 3 молекулы PTP (protein tyrosine phosphatase), 4 молекулы PIAS (protein inhibitors of activated STATs) и 8 молекул SOCS (supressors of cytokine signaling) [7-9].
В результате связывания цитокинов с рецепторами происходит димеризация лиганд-специфических внутриклеточных доменов, которые связывают две молекулы JAK, вызывая изменение конформации и активируя JAK. Ряд процессов конформации и димеризации приводят к образованию димера STAT, который транс-лоцируется в ядро клеток, где выполняет функцию фактора транскрипции: регулирует экспрессию генов за счет соответствующих ДНК-связывающих доменов. Различные мутации и полиморфизмы генов JAK-STAT выявлены при ряде аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитов и злокачественных опухолей. Так, мутации JAK3 и TYK2 вызывают иммунодефициты, полиморфизм JAK2 и STAT3 ассоциированы с иммуновоспалительной патологией, включая воспалительные заболевания кишечника, псориаз, анкилозирующий спондилит и болезнь Бехчета. Мутации JAK2 определены у более 50 % больных с миелопролиферативными опухолями (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз) [10-17].
Цель настоящего исследования - определение и анализ различия частот SNPs генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) у российских пациентов с тяжелым течением акне.
Материал и методы
Участники исследования. Под нашим наблюдением в клинических условиях на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России находились 70 пациентов (42 мужчины и 28 женщин) от 15 до 46 лет (медиана - 22,1 года). Исследование выполнено с получением информированного согласия от всех пациентов, включенных в исследование, и одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ Минздрава России в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2008 г., протокола Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. и в соответствии со статьями 20, 22, 23 Федерального закона "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 21.07.2014).
В основную группу были включены 50 пациентов (29 мужчин и 21 женщина) с тяжелой формой акне. Возраст на момент исследования варьировал от 15 до 46 лет (медиана - 23,2 года). Группу сравнения составили 20 условно здоровых лиц (13 мужчин и 7 женщин) от 16 до 40 лет (медиана - 19,4 года). Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы по половозрастным характеристикам.
Таблица 1. Роль сигнального пути JAK-STAT в регуляции иммунитета и гемопоэза
&hide_Cookie=yes)
Примечание. gp - glycoprotein, ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Th - T-хелперы, ИЛ - интерлейкин, ИФН - интерферон.
Все пациенты основной группы страдали тяжелой формой акне, которая клинически характеризовалась множественными открытыми и закрытыми комедонами, воспалительными глубокими папулами, пустулами, узлами, сливающимися в конгломераты, атрофическими рубцами, поствоспалительными застойно-синюшными пятнами с преимущественной локализацией на коже лица, спины и груди. Кожа в очагах поражения имела сальный вид, субъективные ощущения характеризовались от незначительной до умеренной болезненности, усиливающейся при движении и пальпации.
Молекулярно-генетическая диагностика была проведена методом высокопроизводительного секвенирования ДНК - секвенирование "нового поколения" (next-generation sequencing, NGS) в лаборатории молекулярной биологии ФГБУ "НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева" Минздрава России. Геномная ДНК была выделена из образцов цельной крови обследованных больных с использованием набора "CellSep Advanced Kit" (DiaSorin Ireland Ltd., Ирландия), согласно инструкции производителя. Проведено секвенирование генов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Индивидуальные лигированные библиотеки собирали с помощью набора NebNext Ultra II DNA Library Prep Kit for Illumina (New England Biolabs, США). Для пробоподготовки использована методика гибридизационного селективного обогащения фрагментами ДНК, относящимися к кодирующим областям перечисленных генов, с использованием кастомной панели зондов производства Roche (Швейцария), согласно протоколу производителя по проведению реакции обогащения с библиотекой зондов SeqCap EZ для секвенаторов "Illumina". Анализ ДНК пациентов проводили на платформе MiSeq (Illumina, США) методом парно-концевого чтения (115*2) со средней глубиной прочтения 143* и покрытием целевого региона 99 % при глубине прочтения не менее 10*. Данные секвенирования обрабатывали с использованием автоматизированного алгоритма биоинформатического анализа.
Обработка результатов. Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использовали данные международного проекта gnomAD Exomes (ExAC) для экзонных вариантов и базы gnomAD Genomes для интронных вариантов. Для компьютерной оценки патогенности найденных миссенс-вариантов применяли программы предсказания патогенности замен аминокислот (SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, UMD Predictor). Для компьютерного предсказания эффекта изменений в сайтах сплайсинга или прилежащих к сайту сплайсинга участках использовали программы MutationTaster, Human Splicing Finder и NNSplice. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения XLSTAT2019.
Для оценки факторов риска рассчитывали отношение шансов (ОШ). ОШ - критерий отношения шансов, отражающий относительный риск развития заболевания при определенном генотипе по отношению к группе сравнения. Полученные данные интерпретировали следующим образом: при ОШ = 1 шанс для основной группы равен шансу для группы сравнения; при ОШ > 1 шанс для основной группы больше шанса для группы сравнения; при ОШ < 1 шанс для основной группы меньше шанса для группы сравнения. Предполагаемый фактор риска является значимым (т. е. с большой вероятностью вызовет наступление события, например болезнь), если ОШ > 1. Статистически значимыми различия считали при р < 0,05.
Результаты
Нами был проведен анализ группы больных тяжелой формой акне, отобранных в исследование, по сопутствующей патологии. Анализ сопутствующей патологии показал, что у всех наблюдаемых больных тяжелой формой акне имеется сочетанная коморбидная патология. По структуре нозологических форм сопутствующая патология была представлена эндокринопатиями у 26 (52 %) больных, воспалительными заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы - у 22 (44 %), гинекологической патологией - у 12 (24 %) и ЛОР-патологией - у 5 (10 %) больных. Анализ гендерных особенностей сопутствующей патологии показал, что у женщин чаще наблюдаются синдромокомплекс гиперандрогении, гинекологическая патология и аутоиммунный тиреоидит, а у мужчин - заболевания органов желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и ЛОР-патология.
В исследуемой группе было идентифицировано 42 однонуклеотидных полиморфизма (single nucleotide polymorphism, SNP) гена JAK1, 35 SNPs гена JAK2, 36 SNPs гена JAK3 и 48 SNPs гена TYK2. Детализация их расположения в гене JAK1 показала, что 12 SNPs локализованы в экзонах, включая 10 синонимичных и 2 несинонимичных полиморфизмов, 30 SNPs -в интронах. При анализе SNPs гена JAK2 установлено, что 6 SNPs локализованы в экзонах (по 3 синонимичных и несинонимичных полиморфизма), 24 SNPs -в интронах, 1 SNP - в 3'UTR, 4 SNPs - в 5’UTR. Анализ SNPs гена JAK3 показал, что 6 SNPs располагались в экзонах (по 3 синонимичных и несинонимичных полиморфизма), 26 SNPs - в интронах, 3 SNPs - в 3'UTR, 1 SNP - в 5 'UTR. При детализации SNPs гена TYK2 выявлено 12 SNPs в экзонах (5 несинонимичных и 1 синонимичный полиморфизм), 32 SNPs - в интронах, 3 SNPs -в 5'UTR, 1 SNP - в регуляторном upstream-регионе. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в экзонах и интронах у больных акне представлена в табл. 2 и 3.
Таблица 2. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в экзонах у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Примечание. Здесь и в табл. 3-9: -(.) - вновь открытые, ранее не описанные SNPs; ОШ - отношение шансов.
Таблица 3. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в интронах у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Как следует из табл. 2, в гене JAK1 2 SNPs (rs11585932 и rs45598436) локализованы в 6-м экзоне, один (rs368468194) - в 7-м экзоне, 2 SNPs (rs61735631 и rs2230586) - в 11-м экзоне, 1 SNP (rs17127063) - в 14-м экзоне, 2 SNPs (rs3737139 и rs2230587) - в 15-м экзоне, 1 SNP (rs2230588) - в 16-м экзоне, 2 SNPs (rs12129819 и rs17392258) - в 22-м экзоне, 1 SNP (c.G3190C) был идентифицирован нами впервые и не был описан ранее ни при одном заболевании. По результатам расчета ОШ выявлено, что 5 из 12 SNPs JAK1 - rs12129819 (ОШ = 1,08), rs17392258 (ОШ = 1,22), rs61735631 (ОШ = 2,06), rs368468194 (ОШ = 1,22) и rs45598436 (ОШ = 1,36) - ассоциированы с развитием тяжелого течения акне (р < 0,05), тогда как 7 SNPs (ОШ < 1, от 0,13 до 0,89, р < 0,05), по-видимому, оказывают протективный эффект в развитии акне тяжелой степени тяжести. Характеристика полиморфных локусов гена JAK1 в интронах у больных акне представлена в табл. 3.
Как следует из табл. 3, 5 SNPs в интронах выявлены нами впервые и ранее не были описаны ни при одном заболевании. По результатам ОШ установлено, что 11 SNPs гена JAK1 в интронах - rs79649323 (ОШ = 2,91), rs537404805 (ОШ = 1,22), rs770639889 (ОШ = 1,22), rs139334404 (ОШ = 1,22), rs374347327 (ОШ = 1,22), -(.) (ОШ=1,22), -(.) (ОШ = 1,22), rs12739954 (ОШ = 1,08), -(.) (ОШ = 1,22), rs310235 (ОШ = 1,08), rs3818753 (ОШ = 1,22) - ассоциированы с развитием тяжелой формы акне (р < 0,05). При этом 13 SNPs (ОШ от 0,13 до 0,96, р < 0,05), вероятно, имеют протективный эффект в отношении развития тяжелой формы акне.
Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в экзонах, интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне представлена в табл. 4 и 5.
Таблица 4. Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в экзонах у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Таблица 5. Характеристика полиморфных локусов гена JAK2 в интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Как следует из табл. 4, 3 SNPs гена JAK2 rs778174935 (ОШ = 1,22), rs773872362 (ОШ = 1,22), rs2230724 (ОШ = 1,59) локализованы во 2-м, в 6-м и в 16-м экзонах. Они ассоциированы с тяжелой формой акне. 3 других SNPs гена JAK2 локализованы во 2-м, 3-м и 6-м экзонах. Один из них описан нами впервые. Эти SNPs имели ОШ < 1 (от 0,13 до 0,96, р < 0,05), что, вероятно, ассоциировано с протективным действием в отношении формирования тяжелого течения акне.
Как следует из табл. 5, 22 SNPs гена JAK2 имеют ОШ > 1 (от 1,22 до 1,66), что ассоциировано с тяжелым течением акне. Важно подчеркнуть, что 3 из 22 SNPs описаны нами впервые и имели ОШ = 1,22, ОШ = 1,26 и ОШ = 1,57. При этом 1 из указанных SNPs имел позицию замены TGT>-, что являлось мутацией сдвига рамки считывания по типу делеции. Остальные 16 SNPs в интронах впервые описаны нами при акне, хотя эти SNPs ранее были описаны при различных заболеваниях - rs535427409 (ОШ = 1,22), rs78330517 (ОШ = 1.22) , rs2274471 (ОШ = 1,13), rs566830974 (ОШ = 1.22) , rs 186522660 (ОШ = 1,22), rs7869668 (ОШ = 1,47), rs369146840 (ОШ = 1,22), rs4495487 (ОШ = 1,15), rs10974947 (ОШ = 1,41), rs548095184 (ОШ = 1.22) , rs7034539 (ОШ = 1,66), rs10974955 (ОШ = 1,66), rs2274649 (ОШ = 1,26), rs3780379 (ОШ = 1,25), rs10815163 (ОШ = 1,57), rs533264615 (ОШ = 1,22), 1 SNP в 3'UTR - rs41314565 (ОШ = 1,22) и 2 SNPs в 5'UTR -rs548411203 (ОШ=1,22), rs190253941 (ОШ=1,22). Результаты оценки ОШ показали наличие ассоциации выявленных SNPs с тяжелым течением акне (р < 0,05).
Характеристика полиморфных локусов гена JAK3 в экзонах, интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне представлена в табл. 6 и 7.
Таблица 6. Характеристика полиморфных локусов гена JAK3 в экзонах у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Таблица 7. Характеристика полиморфных локусов гена JAK3 в интронах, 3'UTR и 5'UTR у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Из представленных в табл. 6 данных следует, что 4 SNPs гена JAK3 rs374152339 (ОШ = 1,22), rs3213409 (ОШ = 2,91), rs138645044 (ОШ = 1,22) и rs55778349 (ОШ = 1,23) ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). При этом 3 из 4 SNPs являлись несинонимичными, что, возможно, влечет изменение функционирования кодируемыми данным геном факторов врожденного иммунитета и развитие иммуновоспалительных реакций. 2 других SNPs - rs2230589 (ОШ = 0,13; р < 0,05) и -(.) (ОШ = 0,13; р < 0,05) - являлись синонимичными. Вероятно, они оказывают про-тективный эффект, при этом 1 из SNPs описан нами впервые.
Анализ SNPs гена JAK3 в интронах, регионах 3'UTR и 5'UTR (табл. 7) показал, что 12 SNPs в интронах - rs2302600 (ОШ = 1,41), rs2302601 (ОШ = 1,41), rs2302603 (ОШ = 1,48), rs3212777 (ОШ = 2,07), rs3212774 (ОШ = 1,48), rs1122385 (ОШ = 1,48), rs73020668 (ОШ = 2,91), rs534651051 (ОШ = 2,06), rs3212752 (ОШ = 1,51), rs3 5060213 (ОШ = 2,91), rs569028629 (ОШ = 1,22), rs7250423 (ОШ = 1,04), 2 SNPs - в 3'UTR (rs3008, ОШ = 1,63 и rs149873298, ОШ = 1,22) - и 1 SNP в 5'UTR -rs7254346 (ОШ = 1,04) - ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Выявленные 14 SNPs (13 - в интронах и один - в регионе 3'UTR) имели ОШ > 1 (0,13-0,93, р < 0,05), что, по-видимому, обеспечивает протекцию в развитии тяжелого течения акне.
Характеристика полиморфных локусов гена TYK2 в экзона, интронах, 3'UTR, 5'UTR и upstream-регионе у больных акне представлена в табл. 8 и 9.
Таблица 8. Характеристика полиморфных локусов гена TYK2 в экзонах у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Таблица 9. Характеристика полиморфных локусов гена TYK2 в нитронах, 5'UTR и upstream-регионе у больных акне
&hide_Cookie=yes)
Анализ SNPs гена TYK2 в экзонах (табл. 8) показал, что 6 несинонимичных SNPs - rs55886939 (ОШ = 1,22), rs34536443 (ОШ = 2,91), rs143743593 (ОШ = 1.22) , rs12720356 (ОШ = 1,52), rs2304255 (ОШ = 1,05), rs2304256 (ОШ = 1,96) - и 1 синонимичный SNP rs771230038 (ОШ = 1,22) были ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Другие 5 SNPs гена TYK2 в экзонах имели ОШ > 1 (0,08-0,39, р < 0,05), что, вероятно, является протективным фактором в развитии тяжелой формы акне.
Анализ SNPs гена TYK2 в интронах, регионах 5'UTR и upstream (табл. 9) показал, что 17 SNPs гена TYK2 в интронах имели ОШ > 1 - rs377566723 (ОШ = 1,22), rs8100564 (ОШ = 1,51), -(.) (ОШ = 1,15), -(.) (ОШ = 1.22) , rs12720320 (ОШ = 1,51), rs280497 (ОШ = 1,43), -(.) (ОШ = 1,24), rs760601834 (ОШ = 1,22), rs280519 (ОШ = 1,32), rs 12720270 (ОШ = 1,82), rs12720354 (ОШ = 1,05), rs199579383 (ОШ = 1,22), rs34725611 (ОШ = 1,96), rs79337061 (ОШ = 1,05), rs6511696 (ОШ = 1,24), rs12720342 (ОШ = 1,22), rs12720218 (ОШ = 1,79), rs2304257 (ОШ = 1,52), rs280500 (ОШ = 1,26), rs280501 (ОШ = 1,26), 1 SNP гена TYK2 в регионе 5'UTR rs280500 (ОШ = 1,26) и 1 SNP гена TYK2 upstream rs280501 (ОШ = 1,26) ассоциированы с тяжелой формой акне (р < 0,05). Остальные 14 SNPs гена TYK2 в интронах и 2 SNPs гена TYK2 в 5'UTR имели ОШ < 1 (р < 0,05), что, вероятно, оказывает протективный эффект в формировании тяжелой формы акне. Из 17 SNPs гена TYK2, расположенных в интронах, 3 описаны нами впервые.
Обсуждение
Полученные результаты позволили дать характеристику различия частот SNP-полиморфизмов у больных акне тяжелой степени тяжести. Все SNPs семейства JAK: 42 SNPs гена JAK1, 35 SNPs гена JAK2, 36 SNPs гена JAK3 и 48 SNPs гена TYK2 - впервые выявлены нами при тяжелой форме акне.
Проведенные исследования по анализу различия частот SNP-полиморфизмов в генах семейства JAK представляют особый интерес, так как известно, что сигналы более 50 цитокинов передаются через молекулярный путь JAK-STAT, обеспечивая регуляцию гемопоэза, развитие воспаления и контроль иммунного ответа. Каждый цитокин связывается со специфическим рецептором на поверхности своей клетки-мишени. В структуре этих рецепторов имеются внутриклеточные домены, которые связаны с членами семейства тирозинкиназ JAK. JAKs неактивны до воздействия цитокинов, однако связывание цитокина с его рецептором вызывает их активацию за счет трансфосфорилирования.
Ген JAK1 кодирует киназу, которая фосфорилирует белки и играет ключевую роль в трансдукции ИФН-α/β- и ИФН-γ-сигнала [18]. Ген JAK2 кодирует протеинтирозинкиназу, участвующую в специфических сигнальных путях цитокинов, а также связанную с рецептором пролактина и необходимую для ответов на ИФН-γ [19]. Белок, кодируемый геном JAK3, является членом семейства JAK, участвующим в опосредованной цитокиновыми рецепторами внутриклеточной трансдукции сигнала. Он преимущественно экспрессируется в иммунных клетках и передает сигнал в ответ на его активацию посредством фосфорилирования тирозина рецепторами интерлейкинов [20]. Ген TYK2 кодирует члены семейства белков тирозинкиназы JAKs. Этот белок связывается с цитоплазматическим доменом рецепторов цитокинов типов I и II и распространяет сигналы цитокинов путем фосфорилирования субъединиц рецептора. Он также является компонентом сигнальных путей ИФН типов I и III, а также может играть роль в противовирусном иммунитете [21].
Анализ выявленных в нашем исследовании различий частот SNPs, показал, что тяжелая форма акне ассоциирована с 16 SNPs гена JAK1 (5 SNPs в экзонах, 11 SNPs интронах), 22 SNPs гена JAK2 (3 SNPs в экзонах, 16 SNPs в интронах, 1 SNP в 3'UTR и 2 SNPs в 5'UTR), 19 SNPs гена JAK3 (4 SNPs в экзонах, 12 SNPs в интронах, 2 SNPs - в 3'UTR и 1 SNP - в 5'UTR) и 26 SNPs гена TYK2 (7 SNPs в экзонах, 17 SNPs в интронах, 1 SNP в регионе 5'UTR и 1 SNP - в upstream-регионе) (р < 0,05).
Заключение
Таким образом, проведенные исследования позволили выявить SNPs генов семейства генов JAK, регулирующих развитие иммуновоспалительных реакций при акне и связанных с патофизиологическим механизмом развития дерматоза. Перспективным направлением является изучение биологических путей взаимодействия локусов и генов, а также продуктов, кодируемых этими генами, включая цитокины и факторы роста, определяющие молекулярно-генетические механизмы течения акне.
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Румянцев А.Г., Демина О.М., сбор и обработка материала - Румянцев А.Г., Демина О.М., статистическая обработка - Демина О.М., написание текста - Румянцев А.Г., Демина О. М., редактирование - Румянцев А. Г.
Литература
1. Dréno B. What is new in the pathophysiology of acne, an overview. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (5): 8-12.
2. Lee S.E., Kim J.M., Jeong S.K., Choi E.H., Zouboulis C.C., Lee S.H. Expression of protease-activated receptor-2 in SZ95 sebocytes and its role in sebaceous lipogenesis, inflammation, and innate immunity. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (9): 2219-27.
3. Ghoreschi K., Laurence A., O′Shea J.J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev. 2009; 228 (1): 273-87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600- 065X.2008.00754.x
4. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010; 24 (6): 1128-38. DOI: https://doi.org/10.1038/leu.2010.69
5. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarino A., Ward M., Gadina M., O′Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 17 (1): 78. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.267
6. Banerjee S., Biehl A., Gadina M. et al. JAK-STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects. Drugs. 2017; 77 (5): 521-46. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-017-0701-9-14
7. Qureshy Z., Johnson D.E., Grandis J.R. Targeting the JAK/STAT pathway in solid tumors. J. Cancer Metastasis Treat. 2020; 6: 27.
8. Min X., Ungureanu D., Maxwell S., Hammarén H., Thibault S., Hillert E.K., Ayres M., Greenfield B., Eksterowicz J., Gabel C., Walker N., Silvennoinen O., Wang Z.J. Structural and functional characterization of the JH2 pseudokinase domain of JAK family tyrosine kinase 2 (TYK2). Biol. Chem. 2015; 290 (45): 27261-70. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.672048
9. Zhu J., Yu Q., Cai Y., Chen Y., Liu H., Liang W., Jin J. Theoretical exploring selective-binding mechanisms of JAK3 by 3D-QSAR, molecular dynamics simulation and free energy calculation. Front. Mol. Biosci. 2020; 7: 83. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00083
10. Durham G.A., Williams J.L., Nasim M.T., Palmer T.M. Targeting SOCS proteins to control JAK-STAT signalling in disease. Trends Pharmacol. Sci. 2019; 40 (5): 298-308. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.03.001
11. Morris R., Kershaw J.N., Babon J.J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway. Protein Sci. 2018; 27 (12): 1984-2009. DOI: https://doi.org/10.1002/pro.3519
12. Klotz D., Gerhauser I. Interferon-stimulated genes-mediators of the innate immune response during canine distemper virus infection. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (7): 1620. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20071620
13. Karjalainen A., Shoebridge S., Krunic M., Simonović N., Tebb G., Macho-Maschler S., Strobl B., Müller M. TYK2 in tumor immunosurveillance. Cancers (Basel). 2020; 12 (1): 150. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12010150
14. Chen M., Dai S.-M. A novel treatment for psoriatic arthritis: Janus kinase inhibitors. Chin. Med. J. (Engl.) 2020; 133 (8): 959-67. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000711
15. Булушева И.А., Козлов И.Б., Митин А.Н., Коростин Д.О., Кофиади И.А. Алгоритм анализа данных NGS при оценке репертуаров Т-клеточных рецепторов, вовлеченных в противоопухолевый иммунный ответ. Иммунология. 2020; 41 (5): 400-10. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-400-410
16. Будихина А.С., Муругина Н.Е., Максимчик П.В., Дагиль Ю.А., Мельников М.В., Балясова Л.С., Муругин В.В., Чкадуа Г.З., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Аэробный гликолиз не играет незаменимой роли в продукции провоспалительных цитокинов дендритными клетками. Иммунология. 2020; 41 (1): 31-41. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2020-13001
17. Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. Молекулярно-биологические механизмы взаимосвязи гипоксии, воспалительных и иммунных реакций. Иммунология. 2019; 40 (5): 97-105. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-15011
18. O′Shea J.J., Schwartz D.M., Villarino A.V., Gadina M., McInnes I.B., Laurence A. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 2015; 66: 311-28.
19. Irshad R., Farooq U., Haroon Z., Malik S.J. Jak 2 Mutation In Recurrent Foetal Loss. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2019; 31 (4): 608-11.
20. Yin C., Sandoval C., Baeg G.H. Identification of mutant alleles of JAK3 in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2015; 56 (5): 1502-6. DOI: https://www.doi.org/10.3109/10428194.2014.957204. Epub 2015 Jan 21.
21. Li Z., Rotival M., Patin E., Michel F., Pellegrini S. Two common disease-associated TYK2 variants impact exon splicing and TYK2 dosagePLoS One. 2020; 15 (1): e0225289. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0225289.