Продукция трансформирующего фактора роста β и интерлейкина-10 в селезенке мышей на раннем сроке беременности при спонтанных и мурамилпептид-зависимых абортах

Резюме

Введение. Материнский иммунный ответ является ключевой детерминантой успешного развития беременности. Среди множественных молекул-регуляторов локальных и системных механизмов формирования иммунной толерантности к фетоплацентарному "трансплантату" ведущую роль играют цитокины интерлейкин(ИЛ)-10 и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Взаимосвязь между уровнем продукции ИЛ-10 и ТФРβ в периферических органах иммунной системы in vivo и частотой эмбриональных потерь при экспериментальном невынашивании беременности изучена недостаточно.

Цель исследования - на моделях спонтанных и мурамилпептид-зависимых абортов оценить уровень продукции ИЛ-10 и ТФРβ в селезенке беременных мышей на раннем сроке гестации.

Материал и методы. Аллогенную физиологическую беременность воспроизводили спариванием самок CBA/lac (H-2k) с самцами Balb/c (H-2d), модель спонтанных абортов - спариванием самок CBA/lac с самцами DBA/2J (H-2d). Для моделирования индуцированных и потенцированных абортов самкам CBA/lac, оплодотворенным, соответственно, самцами Balb/c или DBA/2J, на 5-й и 7-й дни гестации (ДГ) внутрибрюшинно вводили β-гептилгликозид мурамилдипептида (С7МДП) в дозе 20 мкг на 1 животное. Животных выводили из эксперимента на 8-й ДГ. Цитокин-продуцирующие клетки в срезах селезенки выявляли методом иммуногистохимического анализа с использованием кроличьих поликлональных антител к ТФРβ и козьих поликлональных антител к ИЛ-10. Плотность распределения ТФРβ- и ИЛ-10+-клеток определяли методом морфометрии с помощью программы Image Scope M. Цифровые данные анализировали в программе Sigma Stat 3.5; различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты. Плотность ИЛ-10+- и ТФРβ+-клеток в селезенке при спонтанных абортах была вдвое меньше, чем при физиологической беременности. В условиях исходно высокофертильного спаривания введение С7МДП беременным мышам (индуцирование абортов) приводило к повышению плотности распределения ИЛ-10+-клеток. Плотность ТФРβ+-клеток при этом не изменялась. У беременных мышей с исходно высоким уровнем спонтанных репродуктивных потерь воздействие С7МДП (потенцирование абортов) вызывало увеличение плотности ИЛ-10+- и ТФРβ+-клеток. Локализация ТФРβ в функциональных структурах селезенки не различалась при физиологической беременности и при спонтанных абортах. Мурамилпептид-зависимые аборты характеризовались увеличением ТФРβ-положительных структурно-функциональных зон.

Заключение. Увеличение частоты эмбриональных потерь по сравнению с физиологической беременностью происходило на фоне снижения плотности ИЛ-10- и ТФРβ-продуцирующих клеток в селезенке при спонтанных абортах и увеличения плотности ИЛ-10+-клеток при индуцированных абортах. Продукция ТФРβ усиливалась при потенцированных абортах по сравнению со спонтанными. Увеличение плотности распределения ИЛ-10+-клеток при индуцированных абортах и расширение локализации ТФРβ+-зон в селезенке при индуцированных и потенцированных мурамилпептид-зависимых абортах не отменяло абортогенного действия С7МДП.

Ключевые слова:иммунная толерантность; цитокины; мурамилпептид; β-гептилгликозид мурамилдипептида; селезенка; модели невынашивания беременности на мышах

Для цитирования: Артемьева К.А., Богданова И.М., Степанова И.И., Степанов А.А., Тихонова Н.Б., Болтовская М.Н., Калюжин О.В., Земляков А.Е. Продукция трансформирующего фактора роста β и интерлейкина-10 в селезенке мышей на раннем сроке беременности при спонтанных и мурамилпептид-зависимых абортах. Иммунология. 2021, 42 (2): 131-139. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-131-139

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ "Научно-исследовательский институт морфологии человека" Минобрнауки России (AAAA-A17-117013050049-3).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Иммунная система матери играет важную роль в репродуктивном процессе. Беременность - физиологическая ситуация, при которой ключевым фактором, позволяющим избежать иммунного отторжения полуаллогеного плода при контакте с иммунной системой матери, является индукция иммунной толерантности к фетальным антигенам. В настоящее время очевидно, что иммунная система матери способна распознавать отцовские антигены в тканях эмбриона и формирующейся плаценты и индуцировать состояние транзиторной физиологической толерантности к полуаллогенному плоду. Уже в ранние сроки беременности в периферической крови у человека и грызунов обнаруживают Т-клетки и антитела, реагирующие с отцовскими антигенами. Наряду с защитой репродуктивного тракта от инфекционных агентов иммунная система должна быть адаптирована к ряду физиологических событий репродуктивного цикла. В создании благоприятного микроокружения в сайте взаимодействия "мать-плод" принимают участие различные типы клеток, включая Т-регуляторные клетки (T regulatory cells, Treg), естественные киллерные клетки, децидуальные стромальные клетки, дендритные клетки, альтернативно активированные супрессорные М2-макрофаги (МФ) и иммуномодулирующие мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки [1-3]. Кроме того, существуют многочисленные локальные и системные механизмы, которые действуют в течение всего срока беременности, предупреждая материнскую иммунную атаку на плод.

Регуляторые цитокины интерлейкин(ИЛ)-10 и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ) являются ключевыми участниками врожденного и адаптивного иммунного ответа [4, 5]. Первым идентифицированным источником ИЛ-10 стали Th2-клетки. Позже была продемонстрирована продукция этого цитокина клетками миелоидной и лимфоидной линий системы врожденного и адаптивного иммунитета (дендритные клетки, МФ, лимфоидные клетки врожденного иммунитета, эозинофилы, нейтрофилы, B-клетки, Treg, CD8+- и CD4+-Т-клетки, Th1- и Th17-клетки), а также тучными клетками [6, 7]. В последнее десятилетие активно изучается роль ИЛ-10-продуцирующих В-регуляторных клеток (Breg) в становлении и развитии беременности [8].

ТФРβ играет существенную роль в поддержании иммунного гомеостаза, формировании толерантности и регуляции иммунного ответа, определяя развитие и дифференцировку Т-клеток. ТФРβ направляет дифференцировку Т-клеток тимуса в естественные Т-клетки-киллеры (НКT), естественные регуляторные Т-клетки (nTreg) и CD8+-Т-клетки. Цитокин модулирует иммунную толерантность, подавляя пролиферацию высокоаффинных CD4+- и CD8+-Т-клеток и дифференцировку в Th1-, Th2- и цитотоксические Т-лимфоциты. ТФРβ ингибирует пролиферацию nTreg, но обеспечивает их поддержание в периферических лимфоидных органах. В сочетании с другими цитокинами (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-23) он способствует дифференцировке периферических индуцированных клеток Treg (iTreg), определяет функциональный статус Th17-клеток. Помимо воздействия на Т-клетки, ТФРβ снижает уровень пролиферации В-клеток, уменьшает активность макрофагов, дендритных клеток и естественных киллеров [9, 10].

ИЛ-10 и ТФРβ являются основными эффекторными молекулами Treg, обеспечивающими формирование гестационной иммунотолерантности. ТФРβ играет критическую роль в развитии Treg, поскольку CD4+-T-клетки, дефицитные по передаче сигналов ТФРβ, не могут дифференцироваться в Treg in vitro или in vivo [11, 12].

В ряде экспериментальных исследований на различных моделях невынашивания аллогенной и сингенной беременности (спонтанные аборты, инфицирование самок Toxoplasma gondii, ИЛ-10-дефицитные мыши) продемонстрирована роль ИЛ-10 и ТФРβ1 в поддержании беременности. Так, уменьшение частоты резорбции эмбрионов достигалось адоптивным переносом Treg, индуцированных ТФРβ ex vivo, что приводило к увеличению сывороточных концентраций ИЛ-10 и ТФРβ1 [13], введением рекомбинантного ИЛ-10 мыши, снижающим уровень апоптоза децидуальных Treg [14], воздействием рекомбинантного ТФРβ человека, увеличивающим абсолютное количество Treg в плаценте, матке и селезенке самок, уменьшающим выраженность воспалительной реакции на границе "мать-плод", корригирующим плацентарный дисбаланс ИЛ-10/ФНОα [15, 16].

Нарушения в системе иммунорегуляции, ассоциированной с физиологической адаптацией к беременности, могут приводить к таким осложнениям, как самопроизвольные аборты. Иммунные механизмы невынашивания активно исследуют в моделях на мышах с разной частотой резорбции эмбрионов [17]. Так, хорошо изучена модель спонтанных абортов ♀CBA/J×♂DBA/2. Исследования на этой модели показали, что у самок со спонтанными абортами на 7-й день гестации (ДГ) в некоторых сайтах имплантации отсутствуют контакты между децидуальными клетками и клетками эктоплацентарного конуса, а также отмечается инфильтрация НК-, Т- и В-клетками [18], тучными клетками и МФ, обнаружен дефицит Th2-цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 в фетоплацентарной единице и выраженный Th1-тип иммунного ответа материнских Т-лимфоцитов. Th1-цитокины усиливают прокоагулянтную активность эндотелия сосудов, стимулируя продукцию протромбиназы fg12, что, в свою очередь, приводит к массивному отложению фибрина, тромбозам и ишемии плаценты [19]. В отличие от физиологической беременности, при спонтанных абортах не происходит увеличения популяции Treg в периферической крови, лимфоузлах, селезенке, а в тимусе и в децидуальной оболочке количество Treg падает [20].

Ранее нами было исследовано распределение клеток, продуцирующих ИЛ-10 и ТФРβ, в маточно-плацентарных единицах (МПЕ) самок мышей CBA с физиологической беременностью, спонтанными и мурамилпептид-индуцированными и потенцированными абортами, различающимися уровнем эмбриональных потерь на 8-й ДГ (12,5; 34,8; 46,7 и 50,0 % соответственно) [21]. Однако связь между продукцией ИЛ-10 и ТФРβ в периферических органах иммунной системы и повышением частоты резорбции эмбрионов при мурамилпептид-зависимых абортах не исследована.

Цель работы - оценить уровень продукции ИЛ-10 и ТФРβ в селезенке беременных мышей на моделях спонтанных, индуцированных и потенцированных абортов.

Материал и методы

Моделирование физиологической беременности, спонтанных и иммунозависимых абортов. В исследовании использовали самок линии CBA/lac (H-2k) и самцов линий DBA/2J (H-2d), Balb/c (H-2d) с массой тела 20-25 г, полученных из филиала "Столбовая" Научного центра биомедицинских технологий ФМБА России. Эксперименты осуществляли в соответствии с требованиями Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986). На проведение эксперимента было получено разрешение биоэтической комиссии НИИ морфологии человека (протокол №от 19 октября 2009 г.).

Модель аллогенной физиологической беременности воспроизводили спариванием самок CBA/lac с самцами Balb/c, модель спонтанных абортов - спариванием самок CBA/lac с самцами DBA/2J. День появления копулятивной пробки обозначали как 1-й ДГ. Моделирование индуцированных и потенцированных абортов осуществляли путем двукратного внутрибрюшинного введения иммуномодулятора β-гептилгликозида мурамилдипептида (С7МДП) в дозе 20 мкг на 1 животное (≈ 1 мг/кг) самкам CBA/lac, оплодотворенным, соответственно, самцами Balb/c или DBA/2, в период между завершением имплантации (5-й ДГ) и началом формирования плаценты (7-й ДГ) [21]. Для проведения исследования были сформированы экспериментальные группы самок с физиологической беременностью и вариантами невынашивания (спонтанные, индуцированные и потенцированные аборты) по 6 особей в каждой. Мышей выводили из эксперимента путем цервикальной дислокации под эфирным наркозом на 8-й ДГ.

Иммуногистохимическое исследование. Селезенку фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, подвергали стандартной гистологической проводке через спирты восходящей концентрации (70°, 80°, 96°, 100°) и хлороформ в аппарате "Tissue-Tek" (Sakura, США), заливали в гистомикс и получали срезы толщиной 5-8 мкм на микротоме "Microm HM340E" (Thermo Scientific, США), которые монтировали на стекла с адгезивным покрытием "Superfrost Plus" (Menzel/Thermo Fisher Scientific, США). При проведении иммуногистохимической (ИГХ) реакции в качестве первичных антител использовали кроличьи поликлональные анти-ТФРβ-антитела (ab 66043, 1 : 100, Abcam, Великобритания) и козьи поликлональные анти-ИЛ-10-антитела (sc-1783, 1 : 100, Santa Cruz Biotechnology, США). Вторичными антителами служили кроличьи поликлональные антитела к IgG козы, меченные пероксидазой хрена (ab 6741, Abcam, Великобритания). Использовали систему детекции "LabVision™ UltraVision™ LP Detection System: HRPPolymer/DABPlus Chromogen" (TL-015-HD) (Thermo Scientific, Великобритания). Негативным контролем служили срезы селезенки, инкубированные без первичных антител. По окончании ИГХ-реакции срезы докрашивали гематоксилином Майера.

Морфометрические методы. Морфометрическое исследование проводили на микроскопе "Leica DM 2500" с цифровой фотокамерой при помощи графического планшета и программы Image Scope M (Leica Microsystems GmbH, Германия). В 10 полях зрения при 200-кратном увеличении оценивали плотность распределения ТФРβ+- и ИЛ-10+-клеток на 100 клеток селезенки (индекс плотности, ИП), а также локализацию и интенсивность ИГХ-реакции с антителами к ТФРβ. Интенсивность окрашивания определяли полуколичественно, по формуле HScore = ∑ P(i) × i, где i - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах (0 - отсутствие окрашивания, 1 - слабое, 2 - умеренное, 3 - сильное), Р(i) - процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью (от 0 до 100 %) [22].

Статистическая обработка. Данные анализировали с помощью программы Sigma Stat 3.5 (Systat Software, Inc., США). Характер распределения анализируемых параметров в выборках оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова, для сравнения двух выборок использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Результаты представляли в виде медианы и квартилей. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

После проведения ИГХ-реакции с использованием антител к ИЛ-10 во всех структурно-функциональных зонах селезенки выявляли изолированные ИЛ-10+-клетки. При физиологической беременности индекс плотности ИЛ-10+-клеток в селезенке составил 18, что почти в 2 раза превысило показатель плотности распределения этих клеток в селезенке самок со спонтанными абортами (9,5). После введения С7МДП в ранние сроки беременности ИП ИЛ-10+-клеток в селезенке значимо увеличился в группах индуцированных и потенцированных абортов по сравнению с группами физиологической беременности и спонтанных абортов - 31 против 18 и 20 против 9,5 соответственно (табл. 1).

Таблица 1. Плотность распределения ИЛ-10-продуцирующих клеток

При ИГХ-исследовании экспрессии ТФРβ в селезенке отмечали положительную реакцию с анти-ТФРβ-антителами как в клетках, так и в окружающем внеклеточном матриксе. Анализ плотности распределения ТФРβ+-клеток в селезенке показал, что при физиологической беременности ИП составил 30, этот же показатель в группе спонтанных абортов был вдвое меньше (15). При введении С7МДП плотность распределения ТФРβ+-клеток в селезенке значимо увеличилась в группе потенцированных абортов по сравнению с группой спонтанных абортов - 21 против 15 соответственно (см. рисунок, табл. 2).

Распределение TGF+-клеток в селезенке

Ув. ×100.

А - физиологическая беременность; Б - спонтанные аборты; В - индуцированные аборты; Г - потенцированные аборты.

Оценка интенсивности ИГХ-реакции с анти-ТФРβ-антителами по шкале HScore показала, что при физиологической беременности и индуцированных абортах интенсивность ТФРβ-окрашивания клеток селезенки достоверно не различалась, при спонтанных абортах была выше, чем при физиологической беременности, а при потенцированных абортах - меньше, чем при спонтанных. Интенсивность окрашивания ТФРβ+-клеток при абортах, индуцированных и потенцированных мурамилдипептидом, значимо не различалась.

При определении локализации ТФРβ в функциональных структурах селезенки не наблюдали различий между физиологической беременностью и спонтанными абортами - цитокин был визуализирован в красной пульпе и зоне периартериолярных лимфоидных муфт (ПАЛМ-зона). Группы иммунозависимых абортов характеризовало увеличение числа структур с локализацией ТФРβ. Так, при индуцированных абортах ТФРβ-позитивными оказались клетки и внеклеточный матрикс красной пульпы, ПАЛМ-зоны и маргинальной зоны лимфоидных фолликулов, а при потенцированных абортах ТФРβ+-реакция была обнаружена в красной пульпе, ПАЛМ-зоне, маргинальной зоне и в светлых центрах лимфоидных фолликулов (см. рисунок, табл. 2).

Таблица 2. Плотность распределения и интенсивность окрашивания ТФРβ-продуцирующих клеток, локализация ТФРβ+-клеток и внеклеточного матрикса в функциональных зонах селезенки

Таким образом, увеличение частоты эмбриональных потерь по сравнению с физиологической беременностью происходило на фоне снижения плотности ИЛ-10+-клеток в селезенке при спонтанных абортах и увеличения - при мурамилдипептид-зависимых индуцированных и потенцированных абортах. Иммунозависимые аборты характеризовались увеличением ТФРβ-положительных структурно-функциональных зон селезенки.

Обсуждение

Ранее при изучении иммунного микроокружения в МПЕ мышей с различными вариантами течения беременности мы обнаружили, что при физиологической гестации плотность клеток, продуцирующих ТФРβ и ИЛ-10, в МПЕ была значимо больше, чем у животных с высокой частотой спонтанных абортов [21]. В настоящей работе установлены сходные различия в плотности распределения ИЛ-10+- и ТФРβ+-клеток в селезенках мышей: при физиологической беременности плотность этих клеток была вдвое выше, чем в группе спонтанных абортов. Это позволяет предположить общность или по крайней мере взаимосвязь локальных и системных регуляторных механизмов, направленных на сохранение беременности, и участие в них ИЛ-10- и ТФРβ-продуцирующих клеток.

Введение С7МДП беременным мышам, приводящее к росту репродуктивных потерь, изменяло (усложняло) характер связи частоты резорбции эмбрионов с плотностью ИЛ-10+- и ТФРβ+-клеток в селезенке. У беременных мышей с исходно высоким уровнем спонтанных репродуктивных потерь воздействие С7МДП (потенцирование абортов) вызывало увеличение плотности ИЛ-10+- и ТФРβ+-клеток в селезенке, что ранее было продемонстрировано и в МПЕ [21]. Указанные изменения можно трактовать как проявление не только и не столько действия С7МДП, но и компенсаторных реакций, выраженность которых недостаточна для блокировки абортогенного эффекта этого иммуностимулятора.

В условиях исходно высокофертильного спаривания введение С7МДП беременным мышам (индуцирование абортов) приводило к повышению плотности распределения ИЛ-10+-клеток в селезенке, тогда как в МПЕ этот показатель имел тенденцию к снижению на фоне статистически значимого падения тканевого содержания этого цитокина [21]. Плотность ТФРβ+-клеток при этом не изменялась ни в селезенке, ни в МПЕ.

Очевидно, С7МДП усиливает иммунный ответ матери на аллоантигены плода, нарушая цитокиновый баланс на системном и локальном уровнях в неблагоприятном для прогрессирования беременности направлении [23]. В группе самок с потенцированными абортами С7МДП оказывает аддитивный эффект, усиливая нарушения иммунорегуляции, изначально существующие при спонтанных абортах.

При ИГХ-исследовании в селезенке отмечали положительную реакцию с анти-ТФРβ-антителами как в клетках, так и во внеклеточном матриксе. Подобную картину наблюдали при выявлении ТФРβ в селезенке мутантных Gata1low-мышей на модели миелофиброза [24]. В ряде работ было показано, что в клетках ТФРβ продуцируется и секретируется в неактивной форме в виде комплекса с LAP (ассоциированным с латентностью пептидом) и гликопротеином LTBP (латентным ТФРβ-связывающим белком). Последний опосредует отложение комплекса во внеклеточном матриксе. Матрикс служит резервуаром и источником цитокина, который после воздействия активирующих факторов (ретиноевая кислота, фактор роста фибробластов, тромбоспондин-1, эндотоксин, активные формы кислорода, плазмин, матриксные металлопротеазы MMP-2 и MMP-9) высвобождается из комплекса, связывается с рецепторами и активирует сигнальные пути [9, 25]. Расширение ТФРβ+-зон, очевидно, связано с тем, что при индуцированных и потенцированных абортах происходит увеличение объемных долей белой пульпы и Т-зависимой зоны периартериолярных лимфоидных муфт под воздействием С7МДП [26].

Заключение

Таким образом, в моделях спонтанных и С7МДП-зависимых абортов на мышах охарактеризованы особенности продукции ТФРβ и ИЛ-10 в селезенке in vivo. Результаты, полученные на модели спонтанных абортов, дают основания полагать, что формирование иммунного микроокружения в зоне МПЕ и иммунные реакции в периферических лимфоидных органах взаимосвязаны. Не вызывает сомнения участие ТФРβ и ИЛ-10 в регуляции не только системного, но и локального иммунного ответа на аллогенный эмбрион на раннем сроке беременности. В то же время выявленное увеличение плотности распределения ИЛ-10+-клеток и расширение локализации ТФРβ+-зон в селезенке при иммунозависимых абортах, очевидно, имеющее компенсаторный характер, не способно обеспечить отмену абортогенного действия С7МДП.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования - Артемьева К.А., Богданова И.М., Земляков А.Е.; сбор и обработка материала - Артемьева К.А., Степанова И.И., Степанов А.А., Тихонова Н.Б.; статистическая обработка - Артемьева К.А.; написание текста - Артемьева К.А., Богданова И.М., редактирование - Болтовская М.Н., Калюжин О.В.

Литература

1. Renaud S.J., Graham C.H. The role of macrophages in utero/placental interaction during normal and pathological pregnancy. Immunol. Invest. 2008; 37 (5): 535-64. DOI: https://doi.org/10.1080/088201130802191375

2. Minoz-Suano A., Hamilton A.B., Betz A.G. Gimme shelter: the immune system during pregnancy. Immunol. Rev. 2011; 241 (1): 2038. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01002.x

3. Ning F., Liu H., Lash G.E. The role of decidual macrophages during normal and pathological pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75 (3): 298-309. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12477

4. Maloy K. J., Salaun L., Cahill R., Dougan G., Saunders N. J., Powrie F. CD4+CD25+TR cells suppress innate immune pathology through cytokine-dependent mechanism. J. Exp. Med. 2003; 197: 111-9. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20021345

5. Connor R.A., Anderton S.M. Inflammation-associated genes: risks and benefits to Foxp3+ regulatory T-cell function. Immunology. 2015; 146: 194-205. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12507

6. Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., Burton B.R., Wraith D.C. Regulation of adaptive immunity: role of interleukin-10. Front. Immunol. 2013; 4: 129. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00129

7. Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J. Exp. Med. 2020; 217 (1): e20190418. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20190418

8. Guzman-Genuino R.M., Diener K.R. Regulatory B cells in pregnancy: lessons from autoimmunity, graft tolerance, and cancer. Front. Immunol. 2017; 8: 172. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00172

9. Li M.O., Flavell R.A. TGF-beta: a master of all T cell trades. Cell. 2008; 134: 392-404. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.07.025

10. Yoshimura A., Wakabayashi Y., Mori T. Cellular and molecular basis for the regulation of inflammation by TGF-beta. J. Biochem. 2010; 147 (6): 781-92. DOI: https://doi.org/10.1093/jb/mvq043

11. Liu Y.Z., Zhang P., Li J., Kulkarni A.B., Perruche S., Chen W.J. A critical function for TGF-beta signaling in the development of natural CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. Nat. Immunol. 2008. Vol. 9. P. 632-40. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.1607

12. Pyzik M., Piccirillo C.A. TGF-β modulates Foxp3 expression and regulatory activity in distinct CD4 T cell subsets. J. Leukoc. Biol. 2007; 82: 335-46. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.1006644

13. Qiu T., Teng Y., Wang Y., Xu L. Adoptive transfer of transforming growth factor-β1-induced CD4+CD25+ regulatory T cells prevents immune response-mediated spontaneous abortion. Reprod. Fertil. Dev. 2015 May 14. DOI: https://doi.org/10.1071/RD14503

14. Lao K., Zhao M., Li Zh., Liu X., Zhang H., Jiang Y., Wang Y., Hu X. IL-10 regulate decidual Tregs apoptosis contributing to the abnormal pregnancy with Toxoplasma gondii infection. Microb. Pathog. 2015; 89: 210-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2015.10.002

15. Zhao M., Zhang R., Xu X., Liu Y., Zhang H., Zhai X., Hu X. IL-10 reduces levels of apoptosis in Toxoplasma gondii-infected trophoblasts. PLoS One. 2013; 8 (2): e56455. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056455

16. Zhao M., Zhang H., Liu X., Jiang Y., Ren L., Hu X. The effect of TGF-β on Treg cells in adverse pregnancy outcome upon Toxoplasma gondii infection Front. Microbiol. 2017; 8: 901. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.00901

17. Clark D.A. On use of animal models. Emerg. Top. Life Sci. 2020; 4 (2): 207-27. DOI: https://doi.org/10.1042/ETLS20200042

18. Gendron R.L., Baines M.G. Morphometric analysis of the histology of spontaneous fetal resorption in a murine pregnancy. Placenta. 1989; 10 (3): 309-18. DOI: https://doi.org/10.1016/0143-4004(89)90031-3

19. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., Kim J.W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63 (6): 611-23. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00847.x

20. Thuere C., Zenclussen M.L., Schumacher A., Langwisch S., Schulte-Wrede U., Teles A., Paeschke S., Volk H.D., Zenclussen A.C. Kinetics of regulatory T cells during murine pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58 (6): 514-23. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2007.00538.x

21. Артемьева К.А., Богданова И.М., Степанова И.И., Болтовская М.Н., Калюжин О.В., Степанов А.А., Земляков А.Е. Особенности иммунного микроокружения в плаценте и гравидарном эндометрии у мышей со спонтанными, индуцированными и потенцированными абортами. Иммунология. 2019; 40 (6): 26-33. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16004

22. Aeffner F., Wilson K., Martin N.T., Black J.C., Luengo Hendriks C.L., Bolon B., Rudmann D.G., Gianani R., Koegler S.R., Krueger J., Young G.D. The gold standard paradox in digital image analysis: manual versus automated scoring as ground truth. Arch. Pathol. Lab. Med. 2017; 141 (9): 1267-75. DOI: https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0386-RA

23. Sykes L., MacIntyre D., Yap Xiao J., Teoh T.G., Bennett Ph.P. The Th1:Th2 dichotomy of pregnancy and preterm labour. Mediators Inflamm. 2012; 2012: 967629. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/967629

24. Zingariello M., Ruggeri A., Martelli F., Marra M., Sancillo L., Ceglia I., Rana R.A., Migliaccio A.R. A novel interaction between megakaryocytes and activated fibrocytes increases TGF-β bioavailability in the Gata1(low) mouse model of myelofibrosis. Am. J. Blood Res. 2015; 5 (2): 34-61.

25. Kubiczkova L., Sedlarikova L., Hajek R., Sevcikova S. TGF-β - an excellent servant but a bad master. J. Transl. Med. 2012; 10: 183. DOI: https://doi.org/10.1186/1479-5876-10-183

26. Артемьева К.А., Калюжин О.В., Степанова И.И., Назимова С.В., Болтовская М.Н. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы и плаценты при аллогенной беременности у мышей с высокой фертильностью и мурамилдипептид-индуцированными абортами. Клиническая и экспериментальная морфология. 2013; (4): 34-40.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»