Значение морфологических и функциональных особенностей нейтрофилов недоношенных новорожденных в развитии неонатальных инфекций

Резюме

Введение. Недоношенные новорожденные подвержены высокому риску развития бактериальных инфекций, в том числе вследствие функциональной недостаточности нейтрофилов.

Цель исследования - определить уровни экспрессии Fcγ-рецепторов (CD64, CD16, CD32) и интенсивность "кислородного взрыва" нейтрофилов недоношенных новорожденных, а также оценить их диагностическую ценность в выявлении инфекционных осложнений раннего неонатального периода.

Материал и методы. В исследование включали недоношенных новорожденных (n = 102), которые впоследствии были распределены в 3 группы: дети без инфекционного диагноза в раннем неонатальном периоде (n = 24), с локализованной формой бактериальной инфекции (n = 63) и с ранним неонатальным сепсисом (n = 15). Методом проточной цитофлуориметрии определяли экспрессию нейтрофилами пуповинной крови CD64, CD16, CD32, а также интенсивность "кислородного взрыва" после стимуляции нейтрофилов E. coli в присутствии дигидрородамина 123.

Результаты. В группе недоношенных детей, у которых развился ранний неонатальный сепсис, выявлено значительное увеличение экспрессии CD64, снижение экспрессии CD32, а также значительное повышение продукции активных форм кислорода нейтрофилами в ответ на E. coli по сравнению с группами новорожденных с локализованным инфекционным процессом и без инфекционного диагноза. Продукция активных форм кислорода также была повышена у недоношенных новорожденных с локализованным инфекционным процессом в сравнении с группой недоношенных без инфекционного диагноза.

Заключение. Уровни экспрессии CD64 и CD32, а также продукции активных форм кислорода нейтрофилами недоношенных новорожденных ассоциированы с развитием неонатального сепсиса. Определение данных параметров имеет диагностическую ценность при выявлении инфекционных осложнений раннего неонатального периода.

Ключевые слова:нейтрофилы; недоношенные новорожденные; бактериальные инфекции; ранний неонатальный период; Fcγ-рецепторы; "кислородный взрыв"

Для цитирования: Мухин В.Е., Панкратьева Л.Л., Милева О.И., Ярцев М.Н., Володин Н.Н. Значение морфологических и функциональных особенностей нейтрофилов недоношенных новорожденных в развитии неонатальных инфекций. Иммунология. 2021; 42 (2): 140-147. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-140-147

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Инфекционные осложнения и сепсис остаются ведущими причинами смертности среди новорожденных в раннем неонатальном периоде. При этом недоношенные новорожденные, особенно с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении подвергаются наибольшему риску развития инфекций по сравнению с другими возрастными группами [1]. Повышенную восприимчивость недоношенных детей к инфекциям ранее объясняли незрелостью врожденной иммунной защиты [2, 3]. Однако в настоящее время считается, что иммунная система недоношенных детей скорее характеризуется особенностями адаптации иммунной реактивности, а не функциональной недостаточностью по сравнению с более зрелыми новорожденными и взрослыми людьми [4].

Нейтрофилы являются жизненно важным компонентом системы врожденного иммунитета - они первыми реагируют и обеспечивают защиту от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций [5]. Нейтрофилы реализуют свои эффекторные функции посредством фагоцитоза, секреции антимикробных гранул и формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек [6, 7]. У недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ наблюдается большая частота развития нейтропении [8]. Однако имеются противоречивые данные о рисках развития сепсиса и уровне смертности, связанных с абсолютной нейтропенией [9, 10]. Кроме того, использование гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) для профилактики и лечения неонатальной нейтропении не показало различий в выживаемости по отношению к группе сравнения [11]. Поскольку существуют значительные различия между физиологией новорожденного и взрослого человека, фенотипические и функциональные различия гранулоцитов могут иметь жизненно важное значение. Неонатальные нейтрофилы адаптированы к внутриутробным условиям, что позволяет избегать нежелательного запуска провоспалительных реакций [12], однако одновременно это может являться препятствием для развития достаточного ответа в отношении патогенных микроорганизмов [13].

Нейтрофилы недоношенных новорожденных характеризуются сниженной способностью к фагоцитозу по сравнению с доношенными новорожденными и взрослыми. Высказывалось мнение, что этот дефицит может быть обусловлен низким уровнем циркулирующих факторов опсонизации, особенно материнских иммуноглобулинов, которые наиболее активно транспортируются через плаценту в последнем триместре беременности. Однако применение иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных не привело к снижению частоты развития неонатального сепсиса и смертности в раннем неонатальном периоде [14]. Все больше данных свидетельствуют, что нейтрофилы доношенных новорожденных в норме не испытывают функционального дефицита вследствие своей незрелости, скорее они "запрограммированы" на снижение активности для обеспечения нормальной адаптации к внеутробной жизни [15, 16].

При обнаружении патогенов нейтрофилы фагоцитируют их, используя рецепторы компонентов системы комплемента (CR1, CR3) и Fc-домена IgG (Fcγ-рецепторы). Эти рецепторы способствуют поглощению опсонизированных антителами патогенов и запускают активацию нейтрофилов при перекрестном связывании нескольких рецепторов [17]. После фагоцитоза нейтрофилами микроорганизмы захватываются фагосомами, которые сливаются с азурофильными и специфическими гранулами, образуя фаголизосомы, предназначенные для запуска окислительных реакций, необходимых для уничтожения патогенных микроорганизмов. Образование фаголизосом связано с 10-20-кратным увеличением потребления клеткой кислорода, получившим название "кислородный (или респираторный) взрыв" [18].

Семейство Fcγ-рецепторов объединяет различные классы - Fcγ-RI (CD64), Fcγ-RII (CD32) и Fcγ-RIII (CD16), причем каждый из них способен модулировать иммунный ответ посредством взаимодействия с клетками иммунной системы и высвобождения цитокинов [19]. Таким образом, дисрегуляция экспрессии вышеуказанных рецепторов у недоношенных новорожденных может приводить к нарушению внутриклеточной передачи сигналов и дисфункции нейтрофилов и, как следствие, к повышенной восприимчивости к инфекциям и развитию неонатального сепсиса.

Цель исследования - изучить диагностическое значение функциональных и фенотипических характеристик нейтрофилов недоношенных новорожденных в патогенезе инфекционных заболеваний раннего неонатального периода.

Материал и методы

Участники исследования. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (протокол № 119 от 28.09.2015). Под наблюдением находились 102 недоношенных ребенка различного гестационного возраста с осложненным течением неонатального периода, потребовавших проведения интенсивной терапии по совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных. В качестве критериев включения в исследование были определены преждевременные роды через естественные родовые пути (гестационный возраст - 25-36 нед). Критерии исключения: наличие генетических заболеваний и врожденные пороки развития у детей, а также аутоиммунные заболевания у матерей.

По факту наличия либо отсутствия инфекционной патологии в раннем неонатальном периоде (до 7 сут жизни) недоношенные новорожденные были дополнительно распределены в 3 группы: 1-я группа (n = 63) - дети с локализованной формой бактериальной инфекции (пневмония, некротизирующий энтероколит, омфалит); 2-я группа (n = 24) - дети без инфекционного диагноза в раннем неонатальном периоде; 3-я группа (n = 15) - дети с ранним неонатальным сепсисом. Вывод о наличии у ребенка инфекционного заболевания делали на основании двух или более клинических симптомов и одного или более лабораторных признаков воспалительной реакции.

Экспериментальные исследования. Уровни экспрессии поверхностных рецепторов нейтрофилов, а также параметры их функциональной активности (фагоцитоз, "кислородный взрыв") оценивали в образцах пуповинной крови, собранных до отделения последа пункционным методом в стерильные вакуумные пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта. Объем образцов пуповинной крови для исследований составлял не менее 6 мл. Оценку фенотипа и функциональных характеристик нейтрофилов выполняли не позднее 8 ч после взятия биоматериала.

Анализ экспрессии поверхностных рецепторов нейтрофилов выполняли с помощью метода многоцветной проточной цитофлуориметрии (Navios, Beckman Coulter, США) в соответствии с протоколами производителя. В качестве красителей использовали конъюгированные с флуоресцентными метками антитела в составе следующей панели: анти-CD45, меченные PacificBlue; анти-CD14, меченные APC; анти-CD64 (FcγRI), меченные PE; анти-CD16 (FcyRIII), меченные PC7; анти-CD32 (FcyRII) меченные PC5; соответствующие им изотипические контрольные образцы для исключения аутофлуоресценции образцов (IgG1 или IgG2). Для каждого исследуемого образца регистрировали не менее 30 тыс. событий. Данные анализировали с помощью программного обеспечения Kaluza (Beckman Coulter, США).

Количественную оценку "кислородного взрыва" производили после стимуляции нейтрофилов in vitro с использованием набора реагентов FagoFlowEx Kit (EXBIO Praha, Чешская Республика). Для этого осуществляли стимуляцию нейтрофилов в образцах цельной пуповинной крови объемом 50 мкл путем добавления 10 мкл суспензии E. coli, после чего образцы инкубировали с 5 мМ дигидрородамина 123 (DHR123) в течение 20 мин при 37 °C на водяной бане. В процессе окисления DHR123 образуется флуоресцентный родамин 123, который регистрируется проточным цитометром Navios (Beckman Coulter, США). Результаты оценивали путем расчета индекса стимуляции (ИС): отношение средней интенсивности флуоресценции активированных гранулоцитов в стимулированных образцах и отрицательных контрольных образцах (образцы без стимуляции E. coli). Хранение и транспортировку образцов осуществляли при комнатной температуре (18-25 °C) с сохранением холодовой цепи.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 9.1 (StatSoft Inc., США). Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводили с использованием непараметрических тестов Манна-Уитни (U-test). Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Результаты

Характеристика пациентов

В исследование были включены 102 недоношенных новорожденных. Все дети, вошедшие в исследование, родились в тяжелом состоянии и нуждались в проведении интенсивной терапии и респираторной поддержки в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных с рождения. Ведущими патологическими симптомами после рождения у всех детей были клинические признаки дыхательной недостаточности, нарушения кровообращения и неврологические нарушения в виде синдрома угнетения безусловно-рефлекторной деятельности. Комплексная интенсивная посиндромная терапия включала инфузионную, антибактериальную, кардиотоническую, седативную, а также противосудорожную терапию по показаниям. Общая характеристика новорожденных представлена в таблице.

Характеристики включенных в исследование групп недоношенных детей

С помощью проточной цитометрии была проанализирована экспрессия поверхностных рецепторов семейства FcγR (CD64, CD32, CD 16). Было выявлено, что экспрессия FcγRI (CD64) значимо не отличалась у недоношенных детей из 1-й и 2-й групп (5,02 MFI [4,31-5,29] и 4,87 MFI [4,31-5,85] соответственно). Однако у недоношенных детей с развившимся ранним неонатальным сепсисом (3-я группа) при рождении наблюдалось значительное увеличение экспрессии CD64 на поверхности полиморфноядерных нейтрофилов в сравнении с недоношенными из 1-й и 2-й групп (8,53 MFI [6,07-9,59], p < 0,001) (рис. 1А).

Рис. 1. Экспрессия CD64 (А) и CD32 (Б) на поверхности нейтрофилов недоношенных детей исследуемых групп

MFI - значение интенсивности флуоресценции.

Были исследованы диагностические характеристики ОЭ64-рецептора в качестве дополнительного маркера неонатального сепсиса у недоношенных новорожденных. ROC-анализ в отношении интенсивности флуоресцентного сигнала CD64 продемонстрировал AUC = 0,83 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-0,94]. Так как CD64 конститутивно экспрессируется на поверхности моноцитов, с целью минимизации возможной погрешности межсерийных аналитических определений было принято решение использовать показатель CD64-индекса: отношение величины экспрессии рецептора на поверхности нейтрофилов к аналогичному показателю моноцитов. ОЭ64-индекс продемонстрировал AUC = 0,89 (95% ДИ 0,82-0,96). Проведенный анализ выявил, что CD64-индекс является достоверным ранним маркером неонатального сепсиса у недоношенных с высокой чувствительностью (0,94) и специфичностью (0,82) при cut-off 1,86 (рис. 2А).

Рис. 2. ROC-кривая для исследуемых лабораторных показателей: А - CD64-MFI и CD64-индекса; Б - CD32-MFI

Определение экспрессии FcγRII (CD32) нейтрофилами показало снижение данного показателя в группе недоношенных новорожденных с сепсисом в сравнении с группами новорожденных с локализованным инфекционным процессом и без инфекционного диагноза (6,03 MFI [4,75-9,17] против 10,06 MFI [6,35-13,54]; p = 0,025 и 10,11 FMI [7,42-13,48]; p = 0,005 соответственно) (рис. 1Б). ROC-анализ показал, что уровень экспрессии CD32 является ранним маркером сепсиса с чувствительностью 0,76 (95% ДИ 0,67-0,85), специфичностью 0,87 (95% ДИ 0,65-0,98) и положительной прогностической значимостью 0,92 (95% ДИ 0,74-0,96), AUC = 0,811 при cut-off 7,26 (рис. 2Б).

Анализ уровня экспрессии FcγRIII (CD 16) не показал значимых различий в сравниваемых группах: значения флуоресценции составили 90,76 MFI [73,27-114,88] в 1-й группе, 93,75 MFI [76,28-104,28] во 2-й группе и 96,03 MFI [74,08-125,98] в 3-й группе соответственно.

Изучение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в ответ на стимуляцию E. coli показало, что недоношенные новорожденные с локализованным инфекционным процессом характеризуются повышением показателей "кислородного взрыва" в сравнении с группой недоношенных без инфекционного диагноза (17,7 SI [13,9-23,4] и 14,6 SI [13,2-19,07] соответственно, p = 0,017). В то же время продукция активных форм кислорода нейтрофилами в ответ на E. coli была значительно выше у недоношенных новорожденных с сепсисом по сравнению с другими группами (47,5 MFI [32,8-54,67]) (рис. 3).

Рис. 3. Интенсивность "кислородного взрыва" нейтрофильных гранулоцитов в ответ на стимуляцию E. coli в исследуемых группах недоношенных

SI - индекс стимуляции: сравнительная характеристика интенсивности "кислородного взрыва", рассчитывается как отношение MFI нейтрофилов, стимулированных E. coli, к MFI нейтрофилов отрицательного контроля (без стимуляции E. coli).

Обсуждение

Известно, что новорожденные характеризуются сниженной функциональной активностью нейтрофилов, причем чем меньше гестационный возраст, тем сильнее недостаточность этих процессов [12]. Данный факт может отражать, по крайней мере частично, причину повышенной восприимчивости недоношенных новорожденных к инфекциям. Однако все больше данных свидетельствует о том, что нейтрофилы новорожденных в норме не испытывают функциональный дефицит вследствие своей незрелости, а скорее "запрограммированы" на снижение активности для обеспечения нормальной адаптации к внеутробной жизни [15]. Показано, что иммунная система даже глубоконедоношенных новорожденных способна к развитию всех основных механизмов иммунного ответа на чужеродные антигены [19]. Таким образом, в возникновении неонатальных инфекций определенную роль может играть дисрегуляция иммунноопосредованных реакций.

В настоящей работе продемонстрировано, что сепсис в раннем неонатальном периоде ассоциирован с повышением экспрессии активирующего FcγRI (CD64) и снижением экспрессии регуляторного FcγRII (CD32). Баланс между активирующим и ингибирующим FcγR может быть принципиальным в регуляции иммунного ответа.

Интересен тот факт, что у недоношенных новорожденных FcγRIII (CD 16) отвечает за опсонофагоцитарные реакции (а не CD64, как у взрослых), так как повышение экспрессии CD16 на поверхности гранулоцитов приводит к стимуляции фагоцитоза [20]. Эти различия могут быть частью баланса системы иммунной регуляции новорожденного между предотвращением чрезмерных воспалительных реакций и защитой от патогенов. В то же время в нашем исследовании определение экспрессии CD16 в исследуемых группах не показало статистически значимых различий.

Увеличенная продукция активных форм кислорода нейтрофилами у недоношенных с сепсисом позволяет предположить, что генерализованная инфекция первоначально запускает "кислородный взрыв" и функционирует в качестве праймера, в конечном итоге приводя к увеличению продукции активных форм кислорода после повторной стимуляции клеток in vitro. Ввиду весьма значительного различия в интенсивности "кислородного взрыва" между группами недоношенных и доношенных новорожденных [21] данный факт может указывать на то, что основное различие между нейтрофилами данных групп заключается в эффективности внутриклеточных бактерицидных реакций после фагоцитоза, а не в процентном количестве активных фагоцитирующих клеток.

Заключение

Функциональное состояние системы иммунного надзора организма, а именно ее возрастные особенности, может быть основным фактором, определяющим неэффективность подходов к профилактике и терапии неонатальных инфекций. Дальнейшее изучение точных механизмов становления иммунной системы у плода и у недоношенного новорожденного может послужить базой для более глубокого понимания патогенетических основ заболеваний перинатального периода и позволит разработать дифференцированный подход к профилактике тяжелых осложнений заболеваний перинатального периода, что позволит улучшить прогноз жизни и здоровья и снизить частоту инвалидизации детей с ОНМТ и ЭНМТ.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования - Мухин В.Е., Ярцев М.Н.; сбор и обработка материала - Мухин В.Е., Милева О.И.; написание текста, редактирование -Мухин В.Е., Панкратьева Л.Л.; окончательный вариант и целостность текста - Володин Н.Н.

Литература

1. Щеголев А.И., Мишнёв О.Д., Туманова У.Н., Шувалова М.П. Неонатальный сепсис как причина перинатальной смертности в Российской Федерации. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 5 (4): 589-94.

2. Kallman J., Schollin J., Schalen C., Erlandsson A., Kihlstrom E. Impaired phagocytosis and opsonisation towards group B streptococci in preterm neonates. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1998; 78 (1): F46-50. DOI: https://doi.org/10.1136/fn.78.1.f46

3. Wolach B., Dolfin T., Regev R., Gilboa S., Schlesinger M. The development of the complement system after 28 weeks’ gestation. Acta Paediatr. 1997; 86 (5): 523-7. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1997.tb08924.x

4. Cuenca A.G., Joiner D.N., Gentile L.F., Cuenca A.L., Wynn J L. TRIF-dependent innate immune activation is critical for survival to neonatal gram-negative sepsis. J. Immunol. 2015; 194 (3): 1169-77. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302676

5. Хаитов Р.М. Иммунология. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016: 496 с. ISBN 978-5-9704-3842-8

6. Quinn M.T., Gauss K.A. Structure and regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase: comparison with nonphagocyte oxidases. J. Leukoc. Biol. 2004; 76 (4): 760-81. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.040421

7. Воробьева Н.В., Кондратенко И.В., Вахлярская С.С., Черняк Б.В., Пинегин Б.В. Роль митохондриальной поры в эффекторных функциях нейтрофилов человека. Иммунология. 2020; 41 (1): 42-53. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-42-53

8. Christensen R.D., Yoder B.A., Baer V.L., Snow G.L., Butler A. Early-onset neutropenia in small-for-gestational-age infants. Pediatrics. 2015; 136 (5): e1259-67. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2015-1638

9. Manzoni P., Farina D., Monetti C., Priolo C., Leonessa M., Giovannozzi C., Gomirato G. Early-onset neutropenia is a risk factor for Candida colonization in very low-birth-weight neonates. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 57 (1): 77-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2006.10.018

10. Teng R.J., Wu T.J., Garrison R.D., Sharma R., Hudak M.L. Early neutropenia is not associated with an increased rate of nosocomial infection in very low-birth-weight infants. J. Perinatol. 2009; 29 (3): 219-24. DOI: https://doi.org/10.1038/jp.2008.202

11. Carr R., Brocklehurst P., Doré C.J., Modi N. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor administered as prophylaxis for reduction of sepsis in extremely preterm, small for gestational age neonates (the PROGRAMS trial): a single-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2009; 373 (9659): 226-33. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60071-4

12. Lawrence S.M., Corriden R., Nizet V. Age-appropriate functions and dysfunctions of the neonatal neutrophil. Front. Pediatr. 2017; 5: 23. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2017.00023

13. Ge Y., Gong M., Colliou N. et al. Neonatal intestinal immune regulation by the commensal bacterium, P. UF1. Mucosal Immunol. 2019; 12 (2): 434-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41385-018-0125-1

14. Ohlsson A., Lacy J.B. Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection in neonates (review). Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 3. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD001239.pub4

15. Kobayashi S.D., Voyich J.M., Whitney A.R., DeLeo F.R. Spontaneous neutrophil apoptosis and regulation of cell survival by granulocyte macrophage‐colony stimulating factor. J. Leukoc. Biol. 2005; 78 (6): 1408-18. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0605289

16. Потапнев М.П., Гущина Л.М., Мороз Л.А. Фенотипическая и функциональная гетерогенность субпопуляций нейтрофилов в норме и при патологии. Иммунология. 2019; 40 (5): 84-96. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-15009

17. Wang Y., Jönsson F. Expression, role, and regulation of neutrophil fcγ receptors. Front. Immunol. 2019; 10: 1958. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01958

18. Allen R.C. Neutrophil leukocyte: combustive microbicidal action and chemiluminescence. J. Immunol. Res. 2015; 2015: 1-11. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/794072

19. Makoni M., Eckert J., Pereira H.A., Nizet V., Lawrence S.M. Alterations in neonatal neutrophil function attributable to increased immature forms. Early Hum. Dev. 2016; 103: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2016.05.016

20. Filias A., Theodorou G.L., Mouzopoulou S., Varvarigou A.A., Mantagos S., Karakantza M. Phagocytic ability of neutrophils and monocytes in neonates. BMC Pediatr. 2011; 11 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2431-11-29

21. Björkqvist M., Jurstrand M., Bodin L., Fredlund H., Schollin J. Defective neutrophil oxidative burst in preterm newborns on exposure to coagulase-negative staphylococci. Pediatr. Res. 2004; 55 (6): 966-71. DOI: https://doi.org/10.1203/01.pdr.0000127018.44938.89

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»