Сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов IL1B (rs1143627) IL4 (rs2243250) IL6 (rs1800795) IL8 (rs4073) IL10 (rs1800896, rs1800872) IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы относительно здоровых лиц европеоидного населения Западной Сибири

Резюме

Введение. Анализ взаимосвязи между полиморфизмом генов цитокинов и развитием различных форм глаукомы в последнее время стал одной из значимых тем исследований.

Цель исследования - сравнительный анализ генотипов генов IL1B (rsl 143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896), IL10 (rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы (ПОУГ) относительно здоровых лиц для выявления связи c заболеванием.

Материал и методы. Обследованы 99 пациентов с диагнозом II стадии ПОУГ. В группу сравнения были включены 100 человек. Однонуклеотидные полиморфизмы исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green I. Достоверность различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по двустороннему варианту точного метода Фишера с учетом поправки Бонферрони.

Результаты. Снижена частота минорного генотипа IL1B-31*CC, генотипа дикого типа IL8-251*TT и комплексного генотипа IL8-251*TT:IL17-197*AA. Выявлены различия в распределении позитивно и негативно ассоциированных с патологией генотипов в группах мужчин и женщин.

Заключение. Проведенный анализ позволил выявить особенности распределения частот генотипов исследуемых генов, связанных с развитием заболевания.

Ключевые слова:первичная открытоугольная глаукома; гены цитокинов; комплексные генотипы; однонуклеотидные полимофизмы

Для цитирования: Шевченко А. В., Прокофьев В.Ф., Коненков В. И., Черных В. В., Ермакова О. В., Трунов А.Н. Сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896, rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы относительно здоровых лиц европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 2021; 42 (3): 211-221. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-211-221

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Глаукома - сложное дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей и избирательной потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGC), вследствие которой у пожилых людей наступает необратимая потеря зрения, а в запущенных случаях - слепота. Это хроническое заболевание имеет много общего с другими нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, такими, как, например, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и др. Их объединяет множество факторов; основные из них - возрастной характер заболевания, имеющего длительный период развития, типичные механизмы гибели нервных клеток, разрушение определенного вида нейронов. При развитии глаукомы происходит дегенерация зрительного нерва, которая характеризуется дефектами поля зрения и обычно связана с повышенным внутриглазным давлением (ВГД) [1-3]. Многочисленными исследованиями доказана роль нейровоспаления в патогенезе БА и БП, показано важное значение цитокинов в их развитии [4]. В целом ряде исследований были продемонстрированы аномально повышенные уровни воспалительных цитокинов. Показано, что активированные клетки микроглии участвуют в секреции провоспалительных цитокинов, таких, как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей α (ФНОα), способствуя прогрессированию нейровоспаления [4]. Аналогично выявлено изменение уровня цитокинов в водянистой влаге и в стекловидном теле у пациентов с глаукомой по сравнению с контрольной группой [5, 6]. Поэтому исследование иммунологических факторов в развитии глаукомной оптической нейропатии, включая цитокины, в последнее время актуально [6, 7]. Принимая во внимание потенциальное сходство механизмов, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств [3, 4, 8], некоторые исследователи предположили, что индивидуальная вариабельность уровней продукции цитокинов, хемокинов и ростовых факторов может быть обусловлена полиморфизмом регуляторных участков кодирующих генов [6, 7, 9]. Исходя из этого в последние годы начаты активные исследования взаимосвязи между генетическим полиморфизмом генов цитокинов и развитием различных форм глаукомы.

Целью нашей работы был сравнительный анализ генотипов генов IL1 (rs 1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896), IL10 (rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы (ПОУГ) относительно здоровых лиц для выявления связи c заболеванием.

Материал и методы

Пациенты. В рамках настоящего исследования были обследованы 99 пациентов с диагнозом II стадии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ, МКБ-10), обратившихся за специализированной офтальмологической помощью, которые составили основную группу (52 мужчины, 47 женщин). Средний возраст обследованных лиц основной группы - 62,8 ± 4,3 года. Диагноз ПОУГ был выставлен на основании клиникоофтальмологического и инструментального обследования, которое включало проведение бинокулярной офтальмоскопии, сферопериметрии, эхоофтальмогра-фии, оптической когерентной томографии, тонометрии и определения остроты зрения. В группу сравнения были включены 100 человек (19 мужчин, 81 женщина).

Критерий включения в группу сравнения - отсутствие у обследуемых лиц диагноза ПОУГ. Средний возраст лиц группы сравнения - 63,5 ± 0,4 года. Пациенты обеих групп были представителями европеоидного русскоязычного населения России, родившимися на ее территории, идентифицирующими себя и свои предков как "русские".

Критерии исключения для обеих обследованных групп: воспалительные заболевания глаза любой этиологии, непролиферативная или пролиферативная диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, гемофтальм. Кроме того, из исследования исключались пациенты, у которых были выявлены аутоиммунные и опухолевые заболевания любого органа или системы, сахарного диабета.

Методы исследования. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP - single nucleotide polymorphism) генов IL1B -31 ОТ (rs1143627), IL4 -590 OT (rs2243250), IL6 -174 G>C (rs1800795), IL8 -251 A>T (rs4073), IL10 -1082 G>A (rs1800896), IL10 -592 А>С (rs1800872), IL17A -197 G>A (rs227593) исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green I на амплификаторе "ДТ-96" (ДНК-Технология, Россия) согласно инструкции фирмы-производителя (Литех, Россия).

Статистическая обработка. При статистическом анализе результатов исследований использовали частоту встречаемости генотипов, отношение шансов (ОШ) с расчетом 95 % доверительного интервала (ОШ 95 % ДИ). Расчет величины ОШ проводили по методу Вульфа-Холдейна. Уровень значимости ) различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по двустороннему критерию точного метода Фишера (ТМФ) для четырехпольных таблиц с учетом поправки Бонферрони. Корректировка с помощью поправки Бонферрони значений р, рассчитанных с помощью ТМФ, осуществлялось одношаговым методом [10].

Результаты

Проведенный нами анализ частот генотипов регуляторных регионов генов анализируемых цитокинов выявил 2 генотипа, частота которых снижена в группе пациентов, страдающих глаукомой. Протективными в отношении заболевания являются минорный генотип IL1B-31*CC и гомозиготный генотип дикого типа IL8-251*TT (табл. 1), причем протективность этих генотипов сохраняется и при введении поправки Бон-феррони на количество сравнений [ОШ = 0,39 P_cor = 0,0407; ОШ = 0,46 P_cor = 0,0272 с учетом поправки на число сравнений (N_cor = 3) соответственно].

Таблица 1. Распределение частот генотипов анализируемых генов цитокинов в группах пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и в группе сравнения

Примечание. Здесь и далее в табл. 2-5: ОШ - отношение шансов; ОШ_ДИ95 - 95 % доверительный интервал для ОШ; P_tmF2 - статистическая значимость по двустороннему варианту точного метода Фишера; PCOR - скорректированное значение P_tmF2 (с учетом поправки Бонферрони).

Учитывая влияние полиморфизма регуляторных регионов генов на уровень продукции каждого цитокина в отдельности и эффект взаимного регулирования активности цитокинов, мы рассмотрели распределение частот комплексных генотипов у пациентов и в группе сравнения. Комплексными генотипами считались комбинации генотипов разных генов либо комбинации генотипов в нескольких полиморфных позициях одного гена. Нами выявлено 20 комплексных генотипов, частота которых снижена у пациентов с ПОУГ (табл. 2). Однако при введении поправки на множественность сравнения статистически значимые различия сохраняются только для 1 сложного генотипа IL8-251*TT:IL17-197*АА [ОШ = 0,15, P_cor = 0,0489 с учетом поправки на число сравнений (N_cor = 9)].

Таблица 2. Комплексные генотипы, негативно ассоциированные с первичной открытоугольной глаукомой

Из 29 комплексов, частота которых значимо повышена у пациентов при расчетах с применением ТМФ, после введения поправки на множественность исследований только 1 генотип сохраняет тенденцию к ассоциированности с болезнью: IL1B-31*TT:IL17-197*GG (ОШ = 3,29, P = 0,0501) (табл. 3).

Таблица 3. Комплексные генотипы, позитивно ассоциированные с развитием первичной открытоугольной глаукомы

Предполагая, что гендерный фактор может отражаться на развитии болезни, мы проанализировали особенности полиморфизма исследуемых генов цитокинов в группах мужчин и женщин. Только 1 позитивно ассоциированный с развитием ПОУГ генотип выявлен нами в группе мужчин, однако введение поправки Бонферрони ставит под сомнение его статистическую значимость (табл. 4). Два моногенотипа и 11 сложных комплексов негативно ассоциированы с заболеванием, и только некоторые из них сохраняют свою статистическую значимость после введения поправки: IL1B-31*CC (ОШ = 0,14, P_cor = 0,0181, N_cor = 3) и 2 сложных генотипа IL1B-31 *CC:IL8-251 *ТТ и IL1B-31 *CC:IL10-592*CC [ОШ = 0,06, P_cor = 0,0359, ОШ = 0,04, P_cor = 0,0099 с учетом поправки на число сравнений (N_cor = 9) соответственно]. Причем значения ОШ в обоих случаях достаточно высоки, как и очень высокий уровень значимости одного из комплексов.

Таблица 4. Распределение частот генотипов генов цитокинов в группе мужчин

Напротив, в группе женщин только 1 генотип негативно ассоциирован с заболеванием, однако его значимость не выдерживает введенной поправки (табл. 5). 2 комплекса из 20, ассоциированных с развитием заболевания, значимы и после использования поправки: IL1B-31*TT:IL4-590*CC:IL10-1082*AG и IL1B-31*TT:IL8-251*TA:IL10-592*CC [ОШ = 5,81, P_cor = 0,0285; ОШ = 13,33, P_cor = 0,0500 с учетом поправки на число сравнений (N_cor = 23) соответственно].

Таблица 5. Распределение частот генотипов генов цитокинов в группе женщин

Обсуждение

На основании данных о том, что концентрации сывороточных цитокинов с провоспалительной и противовоспалительной активностью выше у пациентов с системными заболеваниями нейродегенеративного характера, ряд исследователей предполагает наличие неких общих моментов в их патогенезе, связанных с повышенной активностью иммунной системы [8, 11-13]. В то же время исследования последних лет показывают, что механизмы развития нейродегенеративных заболеваний связаны с генетическим полиморфизмом цитокинов, хемокинов и их рецепторов, но опубликованные данные по разным патологиям и в различных популяционных группах зачастую неоднозначны. Принимая во внимание, что уровень секретируемых белков регулируется в том числе на уровне транскрипции, мы исследовали однонуклеотидные замены в промоторных регионах генов цитокинов, участвующих в регуляции уровня экспрессируемого продукта. Ранее было показано, что продукция ИЛ-8 детерминирована генетически и что люди, гомозиготные по генотипу *AA в позиции -251, демонстрируют тенденцию к более высоким уровням продукции ИЛ-8 в сравнении с носителями генотипа *ТТ [14]. В ряде исследований показано и далее проанализировано в нескольких метаанализах, что полиморфизм гена IL8 -251T>A может вносить вклад в предрасположенность к БА и БП. Показана ассоциированность высокоэкспрессирующего генотипа IL8-251*AA с предрасположенностью к заболеваниям и снижение частоты IL8-251*TT в этих группах пациентов [15-17]. Кроме того, продемонстрирована ассоциированность данного генотипа с рядом офтальмологических патологий. Это связывают с тем, что ассоциированные с высокой экспрессией ИЛ-8 генотипы могут быть факторами стимуляции ангиогенеза [18]. На сегодняшний день в научной литературе не найдено данных исследований анализируемого нами полиморфизма промоторного региона гена IL8 с развитием глаукомы, несмотря на подтвержденное функциональное значение белкового продукта в развитии патологии [19-21]. При этом выявленная нами протективная роль низкоэкспрессирующего генотипа IL8-251*TT в развитии открытоугольной глаукомы согласуется с полученными данными как по другим нейродегенеративным заболеваниям, так и с данными по ряду возрастных заболеваний глаз [18]. Учитывая, что в группе обследованных нами пациентов с ПОУГ частота носителей А аллельного варианта гена в гомо- или в гетерозиготной формах приближается к 70 %, можно предположить связанное с ИЛ-8 повышение хемотаксической функции, приводящее к активации нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Это положение находит свое подтверждение в результатах прямого измерения концентрации ИЛ-8 во внутриглазной жидкости, которая у пациентов с ПОУГ практически в 4 раза превышает аналогичной показатель пациентов группы сравнения [22].

Анализ другой единичной полиморфной позиции выявил снижение генотипа IL1B-31*CC в группе пациентов с ПОУГ. При анализе концепции о цис-и трансрегуляции генетических локусов количественных признаков было установлено, что лимфоидные клетки здоровых лиц, в генотипе которых выявлено присутствие варианта IL1B-31*C, продуцировали при спонтанной и митоген-индуцированной инкубации в клеточных культурах гораздо большие количества самого ИЛ-1Р в сопоставлении с культивируемыми клетками пациентов с аллелем *Т в этой полиморфной позиции [23]. Исследование данной полиморфной позиции у пациентов с глаукомой в большинстве исследований показывает инертную роль ИЛ-1Р, и лишь в гаплотипе с другой полиморфной позицией промоторного региона гена IL1B (rs16944) выявляется связь с патологией [24]. В ряде исследований между полиморфизмами -31C>T и -511C>T выявлена высокая степень неравновесия по сцеплению [24], что также показано в нашей популяционной группе [25]. Альтернативно этот полиморфизм может находиться в неравновесном сцеплении с функциональными вариантами в соседних генах. Показана ассоциированность генотипа IL1B-31*TT с повышенным риском развития как нейродегенеративных заболеваний [26], так и некоторых возрастных исходно невоспалительных заболеваний глаз [27]. Однако в ряде исследований ассоциированность полиморфизма в данной позиции с развитием патологий не выявляется [28], что требует более глубокого анализа с учетом популяционных особенностей, критериев формирования групп и возможных межгенных взаимодействий.

Проведенный нами анализ комплексных генотипов выявил ассоциированность ряда комплексов с болезнью. При этом в комплексы включались полиморфные позиции генов, ассоциированность с которыми показана в ряде других исследований как для глаукомы [29, 30], так и для других нейродегенеративных патологий [31]; величины отношения шансов при анализе комплексов выше по сравнению с полученными при анализе единичных полиморфных позиций.

При исследовании гендерной ассоциации полиморфизма комплексных генотипов с развитием ПОУГ нами выявлен только 1 комплексный генотип, позитивно ассоциированный с заболеванием в группе мужчин против 20 в группе женщин. Напротив, в группе мужчин преобладают негативно ассоциированные с заболеванием генотипы. Рядом авторов показано, что женщины подвержены более высокому риску развития закрытоугольной глаукомы, но нет явной гендерной предрасположенности к открытоугольной глаукоме. Интересно, что есть некоторые свидетельства того, что женские половые гормоны могут защищать зрительный нерв, а возрастное снижение воздействия эстрогена может способствовать повышенному риску открытоугольной глаукомы. Кроме того, возможно, женщины несут большее бремя глаукомной слепоты из-за долголетия [32], что, впрочем, может быть уточнено в дальнейших исследованиях.

Заключение

Считается, что нарушение регуляции цитокинов играет ключевую роль в ремоделировании иммунной системы в пожилом возрасте, связанном с неспособностью точно контролировать системное воспаление, что, по-видимому, является маркером ускоренного старения, лежащего в основе большинства основных возрастных заболеваний. Идентифицировано несколько общих молекулярных путей, связанных как со старением, так и со слабым воспалением [33]. Вероятно, к заболеваниям такого типа можно отнести развитие глаукомы как возрастного нейродегенеративного заболевания. Определяющими здесь, очевидно, являются темп развития этих заболеваний и возрастной порог проявления клинических признаков закономерного процесса старения организма. Выявление генетических маркеров, ассоциированных с развитием возрастных заболеваний, включая глаукому, могут способствовать раннему прогнозу развития и возможной профилактике патологии.

Выводы

1. Полиморфизм регуляторных регионов генов IL1B (rs1143627) и IL8 (rs4073) ассоциирован с развитием ПОУГ у европеоидов Западной Сибири.

2. Комплексные генотипы, ассоциированные с заболеванием, включают полиморфные позиции IL1B (rs1143627), IL8 (rs4073) и IL17A (rs227593).

3. Существуют гендерные различия в распределении ассоциированных с ПОУГ частот генотипов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования - Шевченко А.В., Коненков В.И., Черных В.В.; обследование пациентов - Ермакова О.В.; клиническое описание группы пациентов - Трунов А.Н.; генотипирование пациентов, написание текста - Шевченко А.В.; статистическая обработка - Прокофьев В.Ф.; редактирование - Коненков В.И., Трунов А.Н., Прокофьев В.Ф.

Литература

1. Artero-Castro A., Rodriguez-Jimenez F.J., Jendelova P., Vander-Wall K.B., Meyer J.S., Erceg S. Glaucoma as a Neurodegenerative Disease Caused by Intrinsic Vulnerability Factors. Progress in Neurobiology. 2020; 193: 101817. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101817.

2. Mirzaei1 M., Gupta V, Chick J., Greco T., Wu Y., Chitranshi N., Vander Wall R., Hone E., Deng L., Dheer Y., Abbasi M., Rezaeian M., Braidy N., You Y., Salekdeh G., Haynes P., Molloy M., Martins R., Cristea I., Gygi S., Graham S., Gupta V. Age-related neurodegenerative disease associated pathways identifed in retinal and vitreous proteome from human glaucoma eyes. Scient. Rep. 2017; 7: 12685. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41598-017-12858-7.

3. Mancino R., Martucci A., Cesareo M., Giannini C.,Corasaniti M., Bagetta G., Nucci C. Glaucoma and Alzheimer Disease: One Age-Related Neurodegenerative Disease of the Brain. Current Neuropharmacology. 2018; 16: 971-7. DOI: https://www.doi.org/10.2174/1570159X16666171206144045.

4. Alam Q., Alam M.Z., Mushtaq G., Damanhouri G.A., Rasool M., Kamal M.A., Haque A. Inflammatory Process in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: Central Role of Cytokines. Curr. Pharm. Des. 2016; 22 (5): 541-8. DOI: https://www.doi.org/10.2174/1381612822666151125000300.

5. Csosz E., Deak E., Toth N., Traverso C., Csutak A., Tozser J. Comparative analysis of cytokine profiles of glaucomatous tears and aqueous humour reveals potential biomarkers for trabeculectomy complications. FEBS Open Bio. 2019; 9: 1020-8. DOI: https://www.doi.org/10.1002/2211-5463.12637.

6. Tong Y., Zhou Y-L., Zheng Y., Biswal M., Zhao P-Q., Wang Z-Y. Analyzing cytokines as biomarkers to evaluate severity of glaucoma. Int. J. Ophthalmol. 2017; 10 (6): 925-30. DOI: https://www.doi.org/10.18240/ijo.2017.06.15.

7. Wong M., Huang P., Li W., Li Y., Zhang S.S., Zhang C. T-helper1/T-helper2 cytokine imbalance in the iris of patients with glaucoma. PLoS One. 2015; 10 (3): e0122184. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0122184.

8. Pinazo-Duranab M.D., Munoz-Negretebc F.J., Sanz-Gonzalez S.M., Benitez-del-Castillo J., Gimenez-Gomez R., Valero-Vello M., Zanon-Moreno V., Garcia-Medina J.J. The role of neuroinflammation in the pathogenesis of glaucoma neurodegeneration. Progress in Brain Research. 2020; 256 (1): 99-124. DOI: https://www.doi.org/10.1016/bs.pbr.2020.07.004.

9. Chen M., Yu X., Xu J., Ma J., Chen X., Chen B., Gu Y., Wang K. Association of Gene Polymorphisms With Primary Open Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Investigative Ophthalmology & Visual Science March. 2019; 60: 1105-21. DOI: https://www.doi.org/10.1167/iovs.18-25922.

10. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 10: 55-64. DOI: https://www.doi.org/10.33396/1728-0869-2020-10-55-64.

11. Sadek H., Almohari S., Renno W. The inflammatory cytokines in the pathogenesis of Parkinson’s Disease. J. Alzheimers. Dis. Parkinsonism. 2014; 4 (3). DOI: https://www.doi.org/10.4172/2161-0460.1000148.

12. Tiwari R.K., Moin A., Rizvi S.M.D., Shahid S.M.A., Bajpai P. Modulating neuroinflammation in neurodegeneration-related dementia: can microglial toll-like receptors pull the plug? Metab. Brain Dis. 2021; 36: 829-47. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11011-021-00696-6.

13. Hammond T.R., Marsh S.E., Stevens B. Immune Signaling in Neurodegeneration. Review. Immunity. 2019; 50 (4): 955-74. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.

14. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A., Kwiatkowski D. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (2): 413-9. DOI: https://www.doi.org/10.1086/321291.

15. Yang R., Duan J., Luo F., Tao P., Hu C. IL-6, IL-8 and IL-10 polymorphisms may impact predisposition of Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Acta. Neurol. Belg. 2020. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s13760-020-01369-4.

16. Qin B., Li L., Wang S., Wu J., Huang Y., Zhou P., Bai J., Zheng Y. Interleukin-8 gene polymorphism -251T>A contributes to Alzheimer’s disease susceptibility. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (39): e5039. DOI: https://www.doi.org/10.1097/MD.0000000000005039.

17. Ulhaq Z.S., Garcia C.P. Inflammation-related gene polymorphisms associated with Parkinson’s disease: an updated metaanalysis. Egypt. J. Med. Hum. Genet. 2020; 21 (14). DOI: https://www.doi.org/10.1186/s43042-020-00056-6.

18. Goverdhan S.V., Ennis S., Hannan S.R., Madhusudhana K.C., Cree A.J., Luff A.J., Lotery A.J. Interleukin-8 promoter polymorphism -251A/T is a risk factor for age-related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 2008; 92 (4): 537-40. DOI: https://www.doi.org/10.1136/bjo.2007.123190.

19. Ulhaq Z.S. Chemokine IL-8 level in aqueous humor of open-angle glaucoma: A meta-analysis. Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia. 2020; 95 (3): 114-9. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.oftal.2019.11.014.

20. Ten Berge J.C., Fazil Z., van den Born I., Wolfs R.C.W., Schreurs M.W.J., Dik W.A., Rothova A. Intraocular cytokine profile and autoimmune reactions in retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, glaucoma and cataract. Acta. Ophthalmol. 2019; 97 (2): 185-92. DOI: https://www.doi.org/10.1111/aos.13899.

21. Ghasemi H., Ghazanfari T., Yaraee R., Faghihzadeh S., Hassan Z.M. Roles of IL-8 in Ocular Inflammations: A Review. Ocular Immunology and Inflammation. 2011; 19 (6): 401-12. DOI: https://www.doi.org/10.3109/09273948.2011.618902.

22. Черных В.В., Коненков В.И., Ермакова О.В., Орлов Н.Б., Обухова О.О., Еремина А.В., Трунов А.Н. Содержание цитокинов и факторов роста во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18 (1): 257-65. DOI: https://www.doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-257-265.

23. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Пове-щенко О.В., Лыков А.П. Индивидуальные характеристики уровней продукции цитокинов у здоровых представителей европеоидного населения Сибирского региона. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 12: 764-7. eLIBRARY iD: 24869199.

24. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. 2018; 243 (13): 1083-91. DOI: https://www.doi.org/10.1177/1535370218809709.

25. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10 и TNFa европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 2010; 31 (4): 176-81. eLIBRARY ID: 15253618.

26. Yin Y., Liu Y., Pan X., Chen R., Li P., Wu H., Zhao Z., Li Y., Huang L-Q., Zhuang J-H., Zhao Z-X. Interleukin-1P promoter polymorphism enhances the risk of sleep disturbance in Alzheimer’s disease. PLOS ONE. 2016; 11 (3): e0149945. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0149945.

27. Mikami T., Meguro A., Teshigawara T., Takeuchi M., Uemoto R., Kawagoe T., Nomura E., Asukata Y., Ishioka M., Iwasaki M., Fukagawa K., Konomi K., Shimazaki J., Nishida T., Mizuki N. Interleukin 1 beta promoter polymorphism is associated with keratoconus in a Japanese population. Mol. Vision. 2013; 19: 845-51. PMCID: PMC3626376. PMID: 23592922.

28. Tian M., Deng Y.Y., Hou D.R., Li W., Feng X.L., Yu Z.L. Association of IL-1, IL-18, and IL-33 gene polymorphisms with late-onset Alzheimer’s disease in a Hunan Han Chinese population. Brain Research. 2015; 1596 (30): 136-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.brainres.2014.11.019.

29. Wang C.Y., Liang C.Y., Feng S.C., Lin K.H., Lee H.N., ShenY.C., Wei L.C., Chang C.J., Hsu M.Y., Yang Y.Y., Chiu C.H., Wang C.Y. Analysis of the Interleukin-6 (-174) Locus Polymorphism and Serum IL-6 Levels with the Severity of Normal Tension Glaucoma. Ophthalmic Res. 2017; 57 (4): 224-9. DOI: https://www.doi.org/10.1159/000455152.

30. Zhang Y.H., Xing Y.Q., Chen Z., Ma X.C., Lu Q. Association between interleukin-10 genetic polymorphisms and risk of primary open angle glaucoma in a Chinese Han population: a case-control study. Intl. J. of Ophthalmol. 2019; 12 (10): 1605-11. DOI: https:// www.doi.org/10.18240/ijo.2019.10.13.

31. Leko M.B., Perkovic M.N., Klepac N., Dubravka S.S., Borovecki F., Pivac N., Hof P., Simic G. IL-1P, IL-6, IL-10, and TNFa single nucleotide polymorphisms in human influence the susceptibility to Alzheimer’s disease pathology. J. Alzheimers Dis. 2020; 75 (1): 1-19. DOI: https://www.doi.org/10.3233/jad-200056.

32. Vajaranant T.S., Nayak S., Wilensky J.T., Joslin C.E. Gender and glaucoma: what we know and what we need to know. Curr. Opin. Ophthalmol. 2010; 21 (2): 91-9. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ICU.0b013e3283360b7e.

33. Rea I.M., Gibson D S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D. Age and Age-related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Review. Frontiers in immunology. 2018; 586 (9): 1-28. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2018.00586.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»