Возможность применения ингибиторов ИЛ-17 у пациентов с COVID-19: собственный опыт и обзор литературы

Резюме

Коронавирусная инфекция COVID-19 - острое респираторное вирусное заболевание, вызываемое бета-коронавирусом нового типа SARS-CoV-2. Летальный исход при COVID-19 в 81 % случаев связан с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Не менее важной проблемой при тяжелом течении COVID-19 является синдром "цитокинового шторма" (СЦШ), представляющий собой неконтролируемое избыточное высвобождение провоспалительных медиаторов вследствие чрезмерной активации иммунной системы человека. СЦШ также является причиной высокой смертности, поскольку приводит к развитию полиорганной недостаточности, ОРДС и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Таким образом, разработка методов лечения СЦШ и ОРДС при COVID-19 является актуальной проблемой современной медицины. В последнее время стали появляться работы, в которых анализировалась возможная роль интерлейкина(ИЛ)-17 в патогенезе СЦШ и ОРДС при COVID-19. Ряд исследователей также указывает на целесообразность назначения ингибиторов ИЛ-17 при лечении пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции. В настоящей статье приведен анализ литературных источников, посвященных роли ИЛ-17 в патогенезе COVID-19, и собственный опыт использования препарата - антагониста ИЛ-17 -при лечении пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции.

Ключевые слова:COVID-19; ИЛ-17; острый респираторный дистресс-синдром; "цитокиновый шторм"; лечение; ингибиторы ИЛ-17А; секукинумаб

Для цитирования: Шатохина Е.А., Полонская А.С., Мершина Е.А., Серединина Е.М., Плисюк А.Г., Георгинова О.А., Краснова Т.Н., Павликова Е.П., Орлова Я.А., Синицын В.Е., Круглова Л.С., Камалов А.А. Возможность применения ингибиторов ИЛ-17 у пациентов с COVID-19: собственный опыт и обзор литературы. Иммунология. 2021; 42 (3): 243-253. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-243-253

Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова № 12230п-П8.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

SARS-CoV-2 относится к семейству РНК-содержащих вирусов Coronaviridae, роду Betacoronavirus и является близким родственником высокопатогенных коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, которые вызывают тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome, SARS) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East respiratory syndrome, MERS) соответственно [1]. Заболевания, вызываемые SARS-CoV и MERS-CoV, характеризуются высокой смертностью в связи с развитием прогрессирующей вирусной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). На сегодняшний день можно говорить о том, что при COVID-19 наблюдаются схожие клиническая картина и танатогенез [2, 3]: в 81 % случаев летальный исход связан с развитием ОРДС [2].

Важной проблемой при COVID-19 является синдром "цитокинового шторма" (СЦШ), представляющий неконтролируемое избыточное высвобождение провоспалительных медиаторов вследствие чрезмерной активации иммунной системы человека. СЦШ, возникающий при тяжелом течении COVID-19, является причиной высокой смертности, поскольку приводит к развитию полиорганной недостаточности, ОРДС и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [4]. A. Zumla и соавт. (2020) указывают на то, что при заболеваниях, вызываемых SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, имеет место чрезмерная патологическая активация иммунной системы, приводящая к развитию тяжелого повреждения легких и обусловливающая высокую летальность [5]. В работе J.S. Peiris и соавт. (2003) было показано, что у некоторых пациентов, страдающих SARS во время вспышки в 2003 г., несмотря на снижение вирусной нагрузки, отмечалось развитие ОРДС. Авторы предположили, что избыточная активация иммунной системы, а не прямое цитопатическое действие вируса, обусловливает в таких случаях поражение легких. Следовательно, для лечения данной группы пациентов недостаточно монотерапии противовирусными препаратами, необходимо также проводить иммуносупрессивную/иммуномодулирующую терапию [6]. С учетом имеющихся данных о значимости СЦШ и ОРДС в течении COVID-19 и их безусловном влиянии на уровень смертности назначение иммуномодулирующих препаратов является перспективным методом лечения для пациентов, страдающих данным заболеванием.

В последние годы отмечается значительное развитие фармакотерапии иммунопатологических заболеваний, в частности появление новых генно-инженерных биологических препаратов и малых молекул. В контексте СЦШ и ОРДС при COVID-19 внимание специалистов направлено на изучение роли интерлейкина(ИЛ)-1 и ИЛ-6 в патогенезе данных состояний. В настоящее время проходит ряд исследований, оценивающих влияние на течение COVID-19 иммуномодулирующих препаратов, таких как анакинра (антагонист ИЛ-1), тоцилизумаб (антагонист ИЛ-6), тофацитиниб (ингибитор янускиназ). В то же время недавно стали появляться работы, в которых анализируется возможная роль другого провоспалительного цитокина в патогенезе СЦШ и ОРДС при COVID-19 - ИЛ-17А [2, 7-12]. Китайские специалисты проводят исследование по оценке эффективности антагониста ИЛ-17 иксекизумаба в лечении COVID-19 [13]. Приводим собственный опыт использования антагониста ИЛ-17 секукинумаба у пациентов с COVID-19.

Обзор клинических случаев

Клинический случай 1

Пациентка К., 64 года, госпитализирована 03.05.2020 с жалобами на субфебрильную температуру, выраженную общую слабость.

Из анамнеза: первые признаки заболевания возникли 25.04.20, не лечилась.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) от 30.04.2020: признаки двусторонней интерстициальной полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, что соответствовало КТ-1. Амбулаторно начат прием амоксициллина клавуланата (875 мг + 125 мг), затем азитромицина (500 мг/сут), без эффекта.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II степени, сахарный диабет 2-го типа. Постоянно принимает бисопролола фумарат 5 мг, эналаприла малеат 5 мг, вилдаглиптин + метформина гидрохлорид 50 + 500 мг.

Учитывая нарастающие признаки дыхательной недостаточности, нарядом скорой медицинской помощи госпитализирована в Университетскую клинику МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова для дообследования и лечения.

При поступлении 02.05.2021: состояние средней степени тяжести. Индекс массы тела (ИМТ) - 39,8 кг/м2, температура тела - 36,8 °С. Частота дыхательных движений (ЧДД) - 17/мин. SpO2 - 93% при дыхании на атмосферном воздухе. Артериальное давление (АД) -112/83 мм рт.ст., пульс - 84/мин, удовлетворительного наполнения и напряжения. В мазке со слизистой ротоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружен геном вируса SARS-CoV-2. При обследовании: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 48 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) - 64,22 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 5,89 г/л (2,00-4,00), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 39,0 с (24,0-35,0).

По данным КТ ОГК от 03.05.2020 (рис. 1): в обоих легких, во всех сегментах, определяются многочисленные участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла"; у части очагов в центре определяются участки альвеолярной инфильтрации. В участках, расположенных в С8 справа и С10 слева, имеется утолщение внутридолькового интерстиция с формированием ретикулярного паттерна. Размер очагов варьирует от 0,6 до 2,5 см. Более крупные очаги расположены в левом легком. В правом легком вовлечено около 5 % легочной паренхимы. В левом легком вовлечено около 10 % легочной паренхимы. В С7 справа определяется кальцинат размером 7 мм. Жидкости в плевральных полостях нет. Трахея и главные бронхи проходимы, не сужены. Средостение не смещено. Увеличенных внутригрудных лимфоузлов не определяется. По сравнению с данными от 30.04.2020 отмечается появление множественных участков уплотнения, увеличение размеров и плотности единичных участков в С1/2 слева и С10 с обеих сторон. Общая площадь поражения увеличилась с менее 5 % до примерно 10 %.

Рис. 1. Данные компьютерной томографии органов грудной клетки пациентки К., 64 года, за время госпитализации в МНОЦ МГУ с 03.05.2020 по 16.05.2020

Заключение: КТ - признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, с объемом поражения около 10 %. Изменения соответствуют КТ-1. По сравнению с данными КТ от 30.04.2020 отмечено увеличение площади поражения паренхимы легких.

На основании клинической картины, лабораторных и инструментальных данных был выставлен диагноз: "новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (подтвержденная)" (U07.1). Начата медикаментозная терапия в соответствии с временными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с коронавирусной инфекцией. На фоне проводимого лечения отмечена отрицательная динамика.

По данным от 09.05.2020: СОЭ - 54 мм/ч, СРБ -191,29 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 7,42 г/л (2,00-4,00), D-димер - 0,96 мкг/мл (0,00-0,75), прокальцитонин - 0,09 нг/мл (0,00-0,05), ИЛ-6 - 61,14 пг/мл (0,00-7,00).

По данным КТ от 08.05.2020 (см. рис. 1): по сравнению с результатами исследования от 03.05.2020 отмечено увеличение размеров и количества участков инфильтрации в паренхиме всех сегментов обоих легких - повышение их плотности с тенденцией к консолидации. В правом легком вовлечено примерно 20 % легочной паренхимы, в левом легком - примерно 30 % легочной паренхимы. В остальном - без динамики. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Просветы трахеи и крупных бронхов воздушны. Увеличение внутригрудных лимфоузлов не определяется.

Учитывая выраженность клинических явлений, нарастание лабораторной симптоматики (более чем 2-кратное увеличение уровня маркеров воспаления), прирост количества пораженной легочной ткани, по данным КТ ОГК, торпидность к ранее проводимой терапии, 10.05.2020 после получения информированного добровольного согласия к лечению был добавлен секукинумаб 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций.

11.05.2020 на фоне проводимой терапии достигнута положительная динамика: снижение СРБ - 191,2973,01-47,39-24,69 мг/л (0,00-5,00), стойкая нормализация температуры тела, SpO2 - 98 % на атмосферном воздухе, нормализация уровня лейкоцитов и лимфоцитов в клиническом анализе крови. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР от 11.05.2020 обнаружен геном вируса SARS-CoV-2. По данным КТ ОГК от 11.05.2020 (см. рис. 1), новые участки поражения легочной ткани не определялись; ранее определявшиеся участки консолидации стали менее плотными и незначительно уменьшились в размерах. Суммарный объем поражения легочной паренхимы - 20-25 %.

Учитывая стойкую положительную клиническую и инструментальную динамику, больная выписана 16.05.2020 в удовлетворительном состоянии.

Клинический случай 2

Пациентка М., 56 лет, госпитализирована 29.05.2020 с жалобами на фебрильную температуру в течение 3 дней, сухой кашель, нарастающую слабость, потерю вкуса и обоняния, мышечные боли, артралгии, тошноту.

Из анамнеза: заболела остро 25.05.2020, лечилась самостоятельно антибактериальными препаратами (названия не помнит), парацетамолом, арбидолом.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, очень высокого риска. Бронхиальная астма, смешанная форма, легкое течение. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вне обострения. Постоянно принимает лозартан (100 мг), будесонид/формотерол (160/4,5 мкг/доза).

При поступлении 29.05.2020: состояние средней степени тяжести. ИМТ - 37,88 кг/м2, температура тела - 37,2 °С. Акроцианоз. Цианоз губ. АД -177/94 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 85/мин, ритм правильный. ЧДД - 19/мин. SpO2 - 94 % при дыхании атмосферным воздухом. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР геном вируса SARS-CoV-2 не обнаружен.

При обследовании 30.05.2020: лейкоциты - 3,94 - 109/л (4,00-8,80), тромбоциты - 125,00 - 109/л (180,00-320,00), СОЭ - 47,00 мм/ч (0,00-20,00), СРБ - 20,73 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 6,52 г/л (2,00-4,00), D-димер - 4,69 мкг/мл (0,00-0,50), прокальцитонин - 0,08 нг/мл (0,00- 0,05), ИЛ-6 - 17,15 пг/мл (0,00-7,00).

По данным КТ ОГК от 31.05.2020 (рис. 2): в обоих легких определяются многочисленные диффузно расположенные участки уплотнения легочной ткани по типу "плотного матового стекла" (с ретикулярными изменениями) с более обширными зонами "матового стекла" по периферии. Распределение описанных изменений примерно равномерное по всем долям легких. Суммарная доля вовлечения легочной паренхимы - 25-30 %. Выпота в плевральных полостях и полости перикарда нет. Трахея и главные бронхи проходимы, не сужены. Средостение не смещено. Внутригрудные лимфоузлы не увеличены.

Рис. 2. Данные компьютерной томографии органов грудной клетки пациентки М., 56 лет, госпитализированной в МНОЦ МГУ с 29.05.2020 по 16.06.2020

Заключение: КТ - признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, с 25-30 % объемом поражения паренхимы легких. Изменения соответствуют КТ-2.

На основании клинической картины, лабораторных и инструментальных данных поставлен диагноз: "новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (вирус не идентифицирован), среднетяжелого течения" (U07.2).

Начата медикаментозная терапия в соответствии с временными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с коронавирусной инфекцией. На фоне проводимого лечения отмечалась выраженная отрицательная динамика: SpO2 - 91 %.

При контроле анализов от 02.06.2020: нейтрофилы - 6,77 - 109/л (1,00-4,50), лимфоциты - 0,60 - 109/л (1,004,50), СРБ - 159,71 мг/л (0,00-5,00), D-димер -1,75 мкг/мл (0,00-0,50), фибриноген - 7,05 г/л (2,00-4,00), АЧТВ - 50,5 с (24,0-35,0), ИЛ-6 - 90,42 пг/мл (0,00-7,00).

По данным КТ ОГК от 02.06.2020 (см. рис. 2): по сравнению с данными предыдущего исследования отмечено - увеличение размеров и количества участков инфильтрации в паренхиме всех сегментов легких, повышение их плотности с формированием множественных участков консолидации, снижение воздушности легких, участок консолидации в S5 левого легкого частично расправился, отмечается незначительное утолщение плевры в задних отделах легких. Общий объем поражения легочной ткани увеличился до 40 % с обеих сторон (ранее 25-30 %).

Заключение: КТ-картина двусторонней полисегментарной пневмонии с тенденцией к консолидации участков инфильтрации. Отрицательная динамика в сравнении с исследованием от 31.05.2020 в виде увеличения объема поражения и снижения суммарной воздушности легких.

В связи с выраженной отрицательной динамикой, проявляющейся снижением сатурации (SpO2 - 86 % на атмосферном кислороде), повышением лабораторных маркеров воспаления больше двух норм, нарастанием поражения легочной паренхимы по данным КТ ОГК, после получения информированного добровольного согласия проведена коррекция терапии: с 05.06.2020 начат преднизолон 30 мг внутрь с дальнейшим снижением по 5 мг/день до 5 мг/день, секукинумаб 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций.

Динамика результатов лабораторных анализов: СРБ (06,06-07,06-09,06) 72,01-36,29-13,56 мг/л (0,00-5,00), D-димер (07,06-09,06) 3,17-2,34 мкг/мл (0,00-0,50).

10.06.2020 на фоне проводимой терапии отмечена нормализация температуры, регресс дыхательной недостаточности SpO2 - 96 % на атмосферном кислороде, положительная динамика лабораторных показателей [СРБ - 7,77 мг/л (0,00-5,00), D-димер - 1,28 мкг/мл (0,00-0,75), ИЛ-6 - 5,77 пг/мл (0,00-7,00)]. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР от 10.06.2020 геном вируса SARS-CoV-2 не обнаружен.

Положительная динамика по данным КТ ОГК от 11.06.2020: по сравнению с данными предыдущего исследования отмечено уплотнение некоторых участков "плотного матового стекла" до консолидации; в обоих легких сохраняются множественные диффузные сливающиеся участки "матового стекла" и консолидации; появления новых участков воспалительной инфильтрации не выявлено. Сохраняется увеличение в размерах внутригрудных лимфоузлов максимально до 13 мм по короткой оси (паратрахеальный, с сохраненной структурой). Общий объем поражения легочной ткани примерно прежний - 40-45 %. При сравнении с МСКТ от 02.06.2020 определяется стабилизация процесса с умеренной положительной динамикой в виде увеличения воздушности обоих легких. 12.06.2020 больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

Общие сведения об ИЛ-17А

ИЛ-17А - наиболее изученный представитель группы мультифункциональных цитокинов ИЛ-17. Данный цитокин синтезируется Th17-клетками, а также CD8+-T-лимфоцитами, γδT-лимфоцитами, натуральными киллерами (НК-клетками), НКТ-лимфоцитами, тучными клетками и нейтрофилами [14].

ИЛ-17 обладает широким спектром биологических функций, которые включают: активацию продукции хемокинов - моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1), регулирующего рост онкогена альфа (GRO-alpha/CXCL1) и ИЛ-8, усиливающих привлечение нейтрофилов и моноцитов; активацию продукции ИЛ-6, синтезируемого макрофагами, эпителиальными клетками и Т-клетками в ответ на внедрение внеклеточных микроорганизмов; активацию продукции гемопоэтических цитокинов - гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), которые усиливают рост миелоидных предшественников гемопоэза и синтез других медиаторов, в частности ИЛ-1, фактора некроза опухолей (ФНО) α и простагландина Е2 [10]. ИЛ-17 совместно с ИЛ-22 регулирует гомеостаз и способствует восстановлению эпителиальных клеток, поврежденных внеклеточными воспалительными стимулами. Однако при избыточной продукции ИЛ-17 возможен сдвиг в сторону усиления провоспалительной патологической активности (см. таблицу) [7, 14, 15]. ИЛ-17А играет важную роль в патогенезе ряда иммуноопосредованных заболеваний, в частности псориаза. Согласно современным представлениям, цитокины ИЛ-23 и ИЛ-17А являются ключевыми в патогенезе псориаза, при этом ИЛ-17А является основным эффекторным цитокином. В результате воздействия ИЛ-17А на кератиноциты повышается продукция антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1β, ФНОγ, ИЛ-6, ИЛ-17С и т.д.), а также пропролиферативных цитокинов (ИЛ-19), что повышает пролиферативную активность и нарушает процессы дифференцировки кератиноцитов, активирует привлечение иммунных клеток, что приводит к формированию типичных патоморфологических изменений в коже [16].

Влияние ИЛ-17 на функции клеток и его роль в патофизиологии различных заболеваний (по [15])

ИЛ-17 играет защитную роль при инфицировании слизистых оболочек дыхательных путей внеклеточными бактериями, грибами и вирусами. В обзоре W.T. Ma и соавт. (2019) отмечено, что ИЛ-17 играет важную роль при различных вирусных заболеваниях, а лечение, направленное на контроль ИЛ-17, может быть эффективным альтернативным методом терапии вирусных заболеваний [14]. Таким образом, регулирование уровня ИЛ-17 может оказывать положительное влияние на течение COVID-19.

Влияние ИЛ-17 на течение острого респираторного дистресс-синдрома

При ОРДС отмечается нарушение баланса про-и противовоспалительных цитокинов. Отличительным гистологическим признаком ОРДС является диффузное альвеолярное повреждение, для которого характерны присутствие гиалиновых мембран, внутриальвеолярный отек, повреждение альвеолярных эпителиальных клеток, нейтрофильный воспалительный инфильтрат и тромбоз мелких артерий [17, 18]. ИЛ-17 при ОРДС усугубляет деструкцию легочной паренхимы за счет избыточного привлечения нейтрофилов, чрезмерной стимуляции выработки провоспалительных медиаторов и угнетения апоптоза вследствие активации экспрессии Г-КСФ [2]. Ретроспективный анализ полиморфизма гена ИЛ-17 у пациентов с ОРДС выявил следующее: у пациентов, которые имели полиморфизм гена ИЛ-17, приводящий к ослабленному синтезу данного цитокина, 30-дневная выживаемость была выше. В то же время при наличии у пациентов полиморфизма, способствующего повышенному синтезу ИЛ-17, отмечалась сниженная выживаемость [19].

Установлено, что тяжесть течения MERS, SARS и COVID-19 положительно коррелирует с уровнем ИЛ-17, а также с уровнями других провоспалительных цитокинов, синтезируемых Th17-лимфоцитами: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО и интерферона(ИФН)-γ, которые усиливают легочное повреждение, ухудшая клиническое течение заболевания, в частности увеличивая тяжесть протекающей вирусной пневмонии и ОРДС [5, 8]. С. Huang и соавт. (2020) обнаружили, что уровень ИЛ-17 повышен у пациентов с COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, относительно пациентов, не требующих проведения неотложных мероприятий, и группы сравнения [3]. P. Mehta и соавт. (2020) предлагают проводить скрининг всех пациентов с COVID-19 на избыточное воспаление для определения группы пациентов, которым необходимо проводить таргетную иммуносупрессию/иммуномодуляцию с целью предотвращения острого повреждения легких [20].

Некоторые ученые сравнивают ОРДС при COVID-19 и при других вирусных заболеваниях, в частности при гриппе А (H1N1) [8, 21]. Вирус гриппа способен вызывать острое повреждение легких, ассоциированное с высокой летальностью, для которого характерно скопление большого количества ИЛ-17 рекрутированных нейтрофилов в альвеолах. Было показано, что уровни эффекторных Тh17-цитокинов были повышены у пациентов с лабораторно подтвержденными случаями гриппа А (H1N1), что указывает на возможную роль повышенных уровней ИЛ-17 в патогенезе и иммунном контроле при гриппе. Уровень ИЛ-17 может служить для прогноза тяжести течения заболевания. В работе C.R. Crowe и соавт. (2009) в моделях на животных было показано, что при блокировании рецептора ИЛ-17 отмечалось снижение рекрутирования нейтрофилов в дыхательные пути, снижение уровней ФНОα, ИЛ-1γ и ИЛ-6 при инфицировании вирусом гриппа А, вследствие чего уменьшалась выраженность иммуноопосредованного повреждения легких. В то же время важным преимуществом блокады ИЛ-17 является то, что она не увеличивала время элиминации вируса. Авторы заключили, что регулирование активности ИЛ-17 может быть целесообразно при ведении пациентов с вирус-опосредованным острым повреждением легких [22]. В 2012 г. C. Li и соавт. получили аналогичные результаты, а также показали, что введение моноклональных антител к ИЛ-17 улучшало течение острого повреждения легких и повышало выживаемость в моделях на мышах при заражении вирусом гриппа А (H1N1) [23].

M. Buttignol и соавт. (2017) провели ретроспективное исследование, в котором сравнивали иммунопатологическую картину диффузного альвеолярного повреждения легких пациентов, скончавшихся от вирус-индуцированного ОРДС (1-я группа) и скончавшихся от ОРДС, вызванного другими причинами (2-я группа), друг с другом и с группой сравнения (материалы аутопсии легочной ткани пациентов, смерть которых наступила не от заболеваний легких). Авторы выявили более высокий уровень ИЛ-17 в мелких дыхательных путях в 1-й и 2-й группах по отношению к группе сравнения, что имело выраженную корреляцию с повышенным количеством макрофагов и нейтрофилов в изучаемых образцах. Данные результаты подтвердили важную роль ИЛ-17 в патогенезе ОРДС, вызванного различными причинами [18]. С. Mikacenic и соавт. (2016) выявили достоверную взаимосвязь между повышенным уровнем ИЛ-17 и высоким процентным соотношением нейтрофилов и количества белка в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ОРДС различной этиологии. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-17 был ассоциирован с более высокими баллами по шкале SOFA. Авторы заключили, что имеется тесная взаимосвязь между уровнями циркулирующего и альвеолярного ИЛ-17 с выраженностью нейтрофильного воспаления в альвеолах, а также уровнями сывороточного ИЛ-17 с развитием полиорганной недостаточности у данной группы пациентов [24].

Z.X. Yu и соавт. (2015) в своей работе показали, что в течение 24 ч после начала ОРДС различной этиологии соотношение Th17-/T-регуляторных клеток (Трег) в периферической крови постепенно увеличивалось от среднетяжелого к тяжелому течению ОРДС (из исследования были исключены пациенты младше 18 лет, пациенты с установленным онкологическим анамнезом, терминальной стадией печеночной и почечной недостаточности, с хроническими иммуноопосредованными заболеваниями, пациенты, получавшие стероидные препараты или нестероидные противовоспалительные препараты, пациенты, умершие в течение первых 24 ч вследствие ОРДС) [25].

Кроме того, у пациентов с ОРДС отмечалось значительное повышение уровней ИЛ-17 по отношению к группе сравнения. Пациенты с ОРДС с соотношением Тh17/Трег > 0,79 имели более высокую летальность < 0,001). Авторы пришли к важному выводу, что дисбаланс Th17/Трег со сдвигом в сторону Th17 может представлять собой потенциальную точку терапевтического воздействия для уменьшения тяжести повреждения легких и быть новым индикатором риска у пациентов с ранним ОРДС [25].

Влияние ИЛ-17 на синдром "цитокинового шторма"

По данным D. Wu и соавт. (2020), в периферической крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 обнаруживается особенно большое количество Тh17-клеток, что было ассоциировано с развитием цитокинового шторма и избыточным синтезом ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-17, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИФН-α, ИФН-γ, ИФН-γ-индуцированного протеина 10 (IP-10), MCP-1, макрофагальных воспалительных белков (MIPs) и ФНОα [26]. Аналогичные результаты были получены рядом других авторов [27]. Раннее лечение СЦШ и его предотвращение играют важную роль в лечении пациентов с COVID-19 [28]. W. Hou и соавт. установили в моделях на мышах, что избыточный синтез ИЛ-6 содействует увеличению количества Тh17-клеток, впоследствии ИЛ-6 и ИЛ-17 синергично способствуют персистенции вируса, защищая инфицированные клетки от апоптоза [29].

Влияние ИЛ-17 на свертывающую систему крови

Для COVID-19 характерно развитие коагулопатии, а именно ДВС-синдрома и/или тромботических/тромбоэмболических осложнений. Вирусные заболевания, сопровождающиеся развитием системного и/или местного воспалительного процесса, являются частой причиной ДВС-синдрома в связи с повышением синтеза таких цитокинов, как ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17А и ИЛ-18. Тромботические/тромбоэмболические осложнения также могут являться следствием системного воспалительного процесса, характеризующегося избыточной продукцией ИЛ-6 и ИЛ-17А [30].

W. Marder и соавт. (2011) показали, что повышенный уровень ИЛ-17 строго коррелирует с сосудистой дисфункцией у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Кроме того, авторы установили, что при обработке эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs) ИЛ-17 с последующим воздействии на них ФНОα индуцируется экспрессия тканевого фактора, модулируется уровень тромбомодулина и образование тромбов [31].

F. Maione и соавт. (2011) установили, что ИЛ-17 оказывает влияние на функционирование тромбоцитов: авторы показали, что ИЛ-17 способствует активации тромбоцитов, а также регулирует формирование тромбов in vivo через внеклеточный каскадный путь ERK-2 [32], что подтвердили S. Zhang и соавт. (2012) [33]. Y. Ding и соавт. (2018) также установили, что ИЛ-17 поддерживает активацию/агрегацию тромбоцитов, инфильтрацию нейтрофилами и активацию эндотелиальных клеток, играя роль в патогенезе глубоких тромбозов вен [34].

Таким образом, можно предположить, что ИЛ-17 способствует развитию протромботического состояния у пациентов с COVID-19. При этом ИЛ-17 не столько является первопричиной тромбозов, сколько цитокином, поддерживающим агрегацию тромбоцитов в местах сосудистого повреждения [35].

Роль ИЛ-17 при миокардите

Стоит отметить, что при COVID-19 тяжесть течения также связана с развитием миокардита на фоне ОРДС. J.M. Myers и соавт. (2016) установили, что доминирующий Тh17-иммунофенотип способствует более агрессивному течению вирусного миокардита. Таким образом, блокада ИЛ-17, возможно, будет способствовать уменьшению летальности, связанной с развитием вирус-индуцированного миокардита у пациентов с COVID-19 [4].

Заключение

Имеющиеся научные данные подтверждают, что ИЛ-17А играет важную роль в патогенезе COVID-19, влияя на течение СЦШ, ОРДС, миокардиальной патологии и патологии свертывающей системы крови. Ингибирование ИЛ-17А, который оказывает влияние на уровни ИЛ-1 и ИЛ-6, а также миграцию нейтрофилов, может оказывать положительное влияние на ряд ключевых факторов патогенеза COVID-19 [36]. Таким образом, ИЛ-17А может рассматриваться как перспективная мишень в терапии данного заболевания [2, 37], что подтверждается приведенными положительными результатами клинического опыта использования ингибитора ИЛ-17А секукинумаба.

Ингибиторы ИЛ-17 используются для лечения таких аутоиммунных заболеваний, как псориаз и псориатический артрит. На территории РФ в настоящее время зарегистрировано 3 препарата - ингибитора ИЛ-17А: секукинумаб, иксекизумаб и нетакимаб. В инструкции по применению данных препаратов указано, что на фоне их использования может повышаться риск развития инфекционных заболеваний. В то же время российские, европейские и американские дерматологи опубликовали несколько работ по ведению пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получающих генно-инженерные биологические препараты, в период пандемии COVID-19. Большинство авторов отмечает, что их пациенты не болели COVID-19 чаще, чем в общей популяции, а у тех, кто получал ингибиторы ИЛ-17 и болел COVID-19, заболевание протекало в легкой или бессимптомной форме [38-42].

Анализ литературных данных, посвященных влиянию ИЛ-17А на гомеостаз, и представленные клинические наблюдения позволяют сделать вывод, что дальнейшие исследования возможности применения ингибиторов ИЛ-17А в лечении COVID-19 являются перспективным научным и практическим направлением.

Вклад авторов

Cбор и обработка материала, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - Шатохина Е.А.; сбор и обработка материала, написание текста - Полонская А.С.; обследование пациентов, сбор и обработка материала - Мершина Е.А.; клиническое ведение пациентов - Серединина Е.М., Плисюк А.Г.; сбор и обработка материала, написание текста - Георгинова О.А.; сбор и обработка материала - Краснова Т.Н.; сбор и обработка материала, утверждение содержания статьи - Павликова Е.П., Орлова Я. А.; утверждение содержания статьи - Синицын В.Е., Круглова Л.С., Камалов А.А.

Литература

1. Пащенков М.В., Хаитов М.Р. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов. Иммунология. 2020; 41 (1): 5-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18

2. Pacha O., Sallman M.A., Evans S.E. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 345-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0328-z

3. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

4. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Bruggen M.C. et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020; 75 (7): 1564-81. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14364

5. Zumla A., Hui D.S., Azhar E.I., Memish Z.A., Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020; 395 (10 224): e35-6. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6

6. Peiris J.S., Chu C.M., ChengV.C., Chan K.S., Hung I.F., Poon L.L. et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361 (9371): 1767-72. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13412-5

7. Casillo G.M., Mansour A.A., Raucci F., Saviano A., Mascolo N., Iqbal A.J. et al. Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome? Pharmacol. Res. 2020; 156: 104791. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104791

8. Ceccarelli G., Nardi K., Marchesani F. Letter to the Editor in response to the article "Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome"? Pharmacol. Res. 2020; 158: 104933. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104933

9. Megna M., Napolitano M., Fabbrocini G. May IL-17 have a role in COVID-19 infection? Med. Hypotheses. 2020; 140: 109749. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109749

10. Wiche Salinas T.R., Zheng B., Routy J.P., Ancuta P. Targeting the interleukin-17 pathway to prevent acute respiratory distress syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Respirology. 2020; 25 (8): 797-9. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13875

11. Mendoza V.M.M. Interleukin-17: a potential therapeutic target in COVID-19. J. Infect. 2020; 81 (2): e136-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.072

12. Bulat V, Situm M., Azdajic M.D., Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? Br. J. Clin. Pharmacol. 2021; 87 (3): 1578-1. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.14437

13. URL: http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=50251

14. Ma W.T., Yao X.T., Peng Q., Chen D.K. The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019; 9 (7): 190109. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.190109

15. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N. Engl. J. Med. 2009; 361 (9): 888-98. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra0707449

16. McGeachy M.J., Cua D.J., Gaffen S.L. The IL-17 family of cytokines in health and disease. Immunity. 2019; 50 (4): 892-906. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.021

17. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдасарян Т.Р., Грецов Е.М., Демура С.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Судебная медицина. 2020; 6 (2): 8-30. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra0707449

18. Buttignol M., Pires-Neto R.C., Rossi E., Silva R.C.,Albino M.B., Dolhnikoff M. et al. Airway and parenchyma immune cells in influenza A(H1N1)pdm09 viral and non-viral diffuse alveolar damage. Respir. Res. 2017; 18 (1): 147. DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-017-0630-x

19. Xie M., Cheng B., Ding Y., Wang C., Chen J. Correlations of IL-17 and NF-kB gene polymorphisms with susceptibility and prognosis in acute respiratory distress syndrome in a Chinese population. Biosci. Rep. 2019; 39 (2): BSR20181987. DOI: https://doi.org/:10.1042/BSR20181987

20. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10 229): 1033-4. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

21. Torres Acosta M.A., Singer B.D. Pathogenesis of COVID-19-induced ARDS: implications for an aging population. Eur. Respir. J. 2020; 56 (3): 2002049. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02049-2020

22. Crowe C.R., Chen K., Pociask D.A., Alcorn J.F., Krivich C., Enelow R.I. et al. Critical role of IL-17RA in immunopathology of influenza infection. J. Immunol. 2009; 183 (8): 5301-10. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0900995

23. Li C., Yang P., Sun Y., Li T., Wang C., Wang Z. et al. IL-17 response mediates acute lung injury induced by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cell Res. 2012; 22 (3): 528-38. DOI: https://doi.org/10.1038/cr.2011.165

24. Mikacenic C., Hansen E.E., Radella F., Gharib S.A., Stapleton R.D., Wurfel M.M. Interleukin-17A is associated with alveolar inflammation and poor outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit. Care Med. 2016; 44 (3): 496-502. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001409

25. Yu Z.X., Ji M.S., Yan J., Cai Y., Liu J., Yang H.F. et al. The ratio of Th17/Treg cells as a risk indicator in early acute respiratory distress syndrome. Crit. Care. 2015; 19 (1): 82. Epub 2015 Mar 11. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-015-0811-2

26. Wu D., Yang X.O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020; 53 (3): 368-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

27. Болдырева М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205

28. Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа выбора патогенетической терапии. Иммунология. 2020; 41 (1): 83-93. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4951-2020-41-1-83-91

29. Hou W., Jin Y.H., Kang H.S., Kim B.S. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479-89. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00724-14

30. Raucci F., Mansour A.A., Casillo G.M., Saviano A., Caso F., Scarpa R. et al. Interleukin-17A (IL-17A), a key molecule of innate and adaptive immunity, and its potential involvement in COVID-19-related thrombotic and vascular mechanisms. Autoimmun. Rev. 2020; 19 (7): 102572. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102572

31. Marder W., Khalatbari S., Myles J.D., Hench R., Yalavarthi S., Lustig S. et al. Interleukin 17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1550-5. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2010.148031

32. Maione F., Cicala C., Liverani E., Mascolo N., Perretti M., D’Acquisto F. IL-17A increases ADP-induced platelet aggregation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 408 (4): 658-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.04.080

33. Zhang S., Yuan J., Yu M., Fan H., Guo Z.-Q., Yang R. et al. IL-17A facilitates platelet function through the ERK2 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome. PLoS One. 2012; 7 (7): e40641. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040641

34. Ding P., Zhang S., Yu M., Feng Y., Long Q., Yang H. et al. IL-17A promotes the formation of deep vein thrombosis in a mouse model. Int. Immunopharmacol. 2018; 57: 132-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.02.006

35. Myers J.M., Cooper L.T., Kem D.C., Stavrakis S., Kosanke S.D., Shevach E.M. et al. Cardiac myosin-TH17 responses promote heart failure in human myocarditis. jCi Insight. 2016; 1 (9): e85851. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.85851

36. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210

37. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т., Плисюк А.Г. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Колхицин против руксолитиниба и секукинумаба в открытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ). Кардиология. 2020; 60 (9): 4-21. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1338

38. Di Lernia V, Bombonato C., Motolese A. COVID-19 in an elderly patient treated with secukinumab. Dermatol. Ther. 2020; 33 (4): e13580. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13580

39. Queiro Silva R., Armesto S., Gonzalez Vela C., Naharro Fernandez C., Gonzalez-Gay M.A. COVID-19 patients with psoriasis and psoriatic arthritis on biologic immunosuppressant therapy vs apremilast in North Spain. Dermatol. Ther. 2020; 33 (6): e13961. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13961

40. Holcomb Z.E., Santillan M.R., Morss-Walton P.C., Salian P., Her M.J., Giannotti N.M. et al. Risk of COVID-19 in dermatologic patients receiving long-term immunomodulatory therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83 (4): 1215-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.06.999

41. Balestri R., Rech G., Girardelli C.R. SARS-CoV-2 infection in a psoriatic patient treated with IL-17 inhibitor. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020; 34 (8): e357-8. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.16571

42. Круглова Л.С., Шатохина Е.А., Полонская А.С. Вопросы применения генно-инженерных биологических препаратов в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Обзор литературы и описание клинического случая. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2020; 23 (4): 218-26. DOI: https://doi.org/10.17816/dv50896

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»