Угрозы иммунной системе. Поиск ответа на них (по материалам X Научно-практической конференции "Здоровье иммунной системы. Новые угрозы и защита от них", 12 марта 2021 г., Москва)

Председатель конференции Юрий Петрович Резников - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист аллерголог-иммунолог Управления делами Президента Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ "Центральная клиническая больница с поликлиникой" Управления делами Президента Российской Федерации, профессор кафедры семейной медицины с курсами клинической лабораторной диагностики, психиатрии и психотерапии ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента Российской Федерации и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (IX Научно-практическая конференция "Здоровье иммунной системы", 2020 г., г. Москва)

Сопредседатель конференции Александр Григорьевич Румянцев - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный внештатный детский гематолог Минздрава России, член президиума РАН, президент ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России (IX Научно-практическая конференция "Здоровье иммунной системы", 2020 г., г. Москва)

Несмотря на карантинный режим 12 марта 2021 г. конференция "Здоровье иммунной системы. Новые угрозы и защита от них" все же прошла (в онлайн-режиме), собрав свыше 1100 слушателей. Конечно, вопросам противостояния новой инфекции COVID-19 было уделено особое внимание, тем не менее доклады касались и других наиболее актуальных тем клинической иммунологии (другие иммунотропные инфекции, иммунодефициты, онкодиагностика и противораковая терапия, аутоиммунная патология и подходы к ее лечению). Академик РАН А.Г. Румянцев прочел лекцию "Неонатальное окно как основа развития иммунного ответа". К традиционным представлениям об иммунной системе плода относится ее внутриутробное развитие вследствие фетоматеринского микрохимеризма, нестерильности плацентарной среды под влиянием микробиоты матери и трансплацентарного обмена иммуноглобулинами, медиаторами воспаления и цитокинами. Начиная с 18 нед беременности формируется полный репертуар Т-клеток плода, включая наивные,γ-Т- и мукозо-ассоциированные Т-клетки. Ведущее значение в программировании иммунной системы новорожденного имеет уровень толерантности к пищевым и тканевым антигенам, а также к микробиоте/ инфекциям матери. Трансплацентарный перенос молекулярных и клеточных компонентов беременной влияет на развитие иммунной системы плода. Материнские IgG, проникая через плаценту, обеспечивают защиту новорожденного от инфекционных патогенов и могут моделировать врожденные и адаптивные иммунные реакции. Инфекции, переносимые матерью (ВИЧ, ЦМВ, паразиты и др.), вызывают антигенную стимуляцию у плода, в результате чего он рождается с антиген-специфичными CD4+- и CD8+-Т-клетками и антителопродуцирующими В-клетками, свидетельствующими о развитии адаптивных (приобретенных) иммунных реакций. Микробные компоненты, свободные или образующие комплекс с материнским IgG, способствуют развитию иммунной системы и первичным адаптивным иммунным реакциям плода, привлекая к ним воспалительные цитокины, антигены и реагины. Материнские клетки индуцируют ответ регуляторных Т-клеток плода на ненаследуемые аллоантигены, способствуя индукции толерантности в системе "мать-плод" и, следовательно, оптимальному репродуктивному здоровью. В обратном направлении осуществляется трансфер стволовых и дифференцирующих клеток иммунной системы плода, экзосом - продуктов апоптоза клеток ребенка. Поступление материнских клеток в плод задокументировано более 60 лет назад: материнские ДНК определяются у плода с момента развития плацентарного кровообращения. Доказан перенос клеток с материнским молоком. Однако имеются описания переноса опухолевых заболеваний (неходжкинская лимфома, меланома и др.), а также дифференцированных тканевых клеток кожи, тимуса, сердца, костного мозга и др. Источниками микрохимеризма могут быть клетки исчезнувшего близнеца (5 % беременности), клетки сибсов, клетки, сохранившиеся у матери от предыдущей беременности, клетки матери, со времени, когда она была плодом (ребенком), клетки бабушки, тети, дяди матери и т.п. Фетоматеринский микрохимеризм оказывает влияние на развитие иммунной системы плода благодаря влиянию ненаследуемых материнских аллоантигенов (NIMA) в дифференцировке Treg, блокирующих конфликт "мать-плод", реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), что сопровождает ребенка и после рождения. Материнские клетки и антигены могут влиять на иммунную систему плода не только индукцией толерантности, но и стимуляцией адаптивного иммунного ответа. Дендритные клетки недоношенных детей способны вызывать активацию иммунных процессов, нарушая толерантность в системе "мать-плод" и вызывая как РТПХ, так и реакцию "хозяин против трансплантата" (РХПТ). Закономерен вопрос: что было инициатором иммунной дисрегуляции - патология беременности или нарушение межклеточных взаимоотношений? Ответить на него помогут клинические наблюдения, в частности отмечаемая высокая частота развития неонатальной склеродермии у детей, родившихся от женщин со склеродермией. Со временем, вне связи с лечением, болезнь разрешается, что свидетельствует о патогенетическом значении материнского микрохимеризма (ММХ). В развитии неонатального люпус-синдрома также задействован ММХ: материнские клетки определены в срезах ткани сердца, часть них экспрессировала CD45, но большинство - саркомерный α-актин (маркер миоцитов сердца). Материнские антитела (Ат) активно влияют на развитие иммунной системы плода: IgG проникают к ребенку, соблюдая строгую иерархию в трансплацентарном переходе: IgG1, IgG4, IgG3, IgG2, обеспечивая у новорожденного пассивный иммунитет против патогенов. Доношенные новорожденные содержат в циркуляции 125 % материнского уровня IgG благодаря их активному проникновению через плаценту. В практике используют материнскую иммунизацию от столбняка, коклюша, стрептококка группы В и респираторно-синцитиального вируса для профилактики инфекций плода и новорожденного. IgE передаются плоду в комплексе материнских IgG/IgE, что может объяснить клинические проявления атопии у новорожденных. Перенос Ат через грудное молоко принципиально отличается от внутриутробного переноса. Лимфоциты - мигранты слизистых в молочной железе - секретируют в первую очередь IgA и IgM, транспортируемые через энтериальные клетки.

Эти IgG связывают токсины, бактерии и макромолекулы в кишечнике новорожденного и блокируют/ толерируют воспаление, вызванное оральными аллергенами. Хронические инфекции матери снижают трансфер IgG через плаценту, а ее аутоантитела (ААт), передаваемые трансплацентарно, ассоциируют с аутоиммунной патологией ребенка: антиэритроцитарные ААт - с неонатальной анемией; антитромбоцитарные ААт - с неонатальной тромбоцитопенией; анти-нейрофильные ААт - с неонатальной нейропенией; антилимфоцитарные ААт - с неонатальной лимфо-пенией; ААт к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов (ANCA) - с неонатальным васкулитом; моноклональные IgG - с криоглобулинемией типа I, гломерулонефритом; антинуклеидные ААт - с неонатальной болезнью печени; антифосфолипидные ААт - с преэклампсией, гибелью плода; антитиреоидные ААт - с неонатальным гипер/гипотиреозом, ААт к десмоглину - с неонатальной пузырчаткой; ААт к миолемме - с фетальной аритмией; ААт к рецептору ацетилхолина - с неонатальной тяжелой миастенией; ААт к ганглиозиду GM-1 - с неонатальной болезнью нижних мотонейронов; ААт к рецептору фонатов - с дефектами нервной трубки; ААт к внутреннему фактору - с неонатальным дефицитом В12; ААт к неизвестным мишеням - с неонатальным гемохроматозом (цирроз, фиброз и печеночный сидероз).

Внутриутробная активация Т- и В-лимфоцитов, ответы цитокинов Th1, Th2 и ИЛ-10 у плода и новорожденного многократно доказаны в районах, эндемичных по гельминтозам, малярии и другим заболеваниям. Важно, что индуцированный внутриутробный иммунитет сопровождает ребенка в течение всей жизни. Аллерген-специфические IgE обнаружены в пуповинной крови, их генез пока неясен (материнские? плода? в составе комплексов IgG/IgE?). Интересно, что потребление необработанного коровьего молока во время беременности приводит к уменьшению риска аллергических расстройств и респираторных инфекций в детском возрасте ("эффект фермы"). Изучение механизма этого феномена весьма важно, учитывая, что молоко содержит нуклеиновые кислоты животных и экзосомы их микробиоты. Микробиота кишечника - стержень микробиоты человека. Установлено, что количество бактериальных клеток в организме составляет 3,8 - 1013, что превосходит количество клеток в организме человека. Метагеном кишечника человека многократно превосходит количество генов в организме хозяина. У беременных в амниотической жидкости присутствуют бактериальная ДНК и провоспалительные цитокины. Материнские аллоантигены могут приводить не к активации Treg, а к активации адаптивных иммунных реакций, провоцирующих преждевременные роды. Контакт активированных Т-клеток недоношенных с клетками матери стимулирует сократимость миометрия матки через интерфероны(ИФН)-γ и -α. Адоптивный перенос ИФН в эксперименте вызывает резорбцию плода. Бактериальное разнообразие микробиома ребенка увеличивается на протяжении первых 2-3 лет жизни, а межиндивидуальная вариабельность микробиома уменьшается до минимума. Молекулярные признаки микробной инвазии в амниотической жидкости тесно связаны со спонтанными преждевременными родами. Выявление микроорганизмов коррелирует с признаками плацентита или хориоамнионита. Хориоамнионит и, как следствие преждевременные роды приводят к церебральному параличу, невротическому энтероколиту и бронхолегочной дисплазии.

Среди компонентов микробиоты, достоверно участвующих в индукции иммунного ответа слизистых, являются Faecalibacterium prausnitrii и Akkermansia muciniphilia, разрушающие муцин и способствующие созреванию иммунных клеток слизистых и иммунному гомеостазу. Иммунная активация в пуповинной крови новорожденных коррелирует с выраженностью микрохимеризма. Активированные фетальные Т-клетки играют главную роль в индуцировании провоспалительных цитокинов и, как их следствие, сокращений матки. Пока нет ясности в том, почему сильный ММХ протекает как воспаление, здесь необходимо выяснить, как ведут себя клетки плода в кровотоке и тканях матери.

Подводя итог сказанному, автор подчеркнул, что на фоне снижения случаев инфекционных заболеваний благодаря вакцинам и антибиотикам отмечен рост иммуноопосредованных заболеваний (астма, аллергия, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, диабет и рассеянный склероз). В качестве функциональных триггеров регуляторных механизмов иммунного гомеостаза можно рассматривать "факторы фермы": потребление сырого молока, воздействие фекалий животных. "Эффект фермы" оказывал наиболее сильное защитное действие в неонатальном возрасте. Раннее праймирование в постнатальном и младенческом возрасте ("неонатальное окно") обеспечивает пожизненный иммунный гомеостаз, сформированный микробиомом плода и плаценты и микробиотой матери. Роль грудного вскармливания в развитии микробного сообщества считается доказанной. Переход ребенка на искусственное вскармливание и, особенно, на твердую пищу меняет микробиоту толстой кишки (клостридии и бактериоиды). Композиционная стабильность сопровождается развитием иммунной толерантности, за которой следуют колонизация, лежащая в основе устойчивости к кишечным патогенам, и введение "полезных" бактерий с продуктами питания и пищевыми добавками. Таким образом, автор делает вывод, что условия для пожизненного взаимодействия человека с микробиотой и иммунный гомеостаз формируются во внутриутробном периоде и процесс завершается в возрасте 3 лет. Иммунная (клеточная) дисрегуляция может начинаться внутриутробно, она определяет процессы невынашивания и преждевременных родов. Изучение взаимодействия между воспалением, фетоматеринским микрохимеризмом и активацией иммунных реакций раскрывает окно возможностей диагностики и коррекции иммунных расстройств в неонатальный период.

Продолжая тему становления иммунитета в детском возрасте профессор А.А. Степанов, Е.В. Мирошник и профессор Ю.П. Резников отметили, что среди детей раннего возраста немалый процент составляют те, кто по ряду причин в своем иммунологическом развитии отстают от своих сверстников, что заставляет педиатров выделять их в отдельную группу. Когда можно заподозрить медленное созревание иммунной системы? Когда ребенок, находясь в относительно удовлетворительных бытовых условиях, подвергается острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) 8 и более раз в год. Могут ли среди них оказаться дети с первичным иммунодефицитом (ПИД)? Безусловно, но большинство детей этой группы имеют нормально сформированную иммунную систему, однако по ряду причин она не обеспечивает адекватную защиту ребенка вследствие неадекватного прессинга на нее бактериально-вирусного окружения. Такие дети - контингент педиатрических отделений больницы и одной из частых находок у них является уровень IgA ниже нижней границы нормы и IgG в 1,5 раза ниже нижней границы нормы [1]. В возрасте 3-12 мес у детей сывороточные IgG определяются в минимальных количествах, однако главная опасность заключается в неадекватном снижении уровня некоторых субклассов IgG. Несмотря на то что, как было отмечено в предыдущей лекции, уровень IgG в циркуляции у ребенка к моменту рождения превосходит материнский, он обеднен самым дифференцированным и незаменимым субклассом - IgG2 (хуже проникает через плаценту). Последствия такого дефицита могут ощущаться на протяжении первых нескольких лет жизни. Главными в терапии таких детей становятся препараты IgG, призванные экранировать иммунную систему ребенка и создать наиболее благоприятные условия для созревания его иммунной системы. Нам удалось дифференцировать показания к назначению внутривенных препаратов IgG, увеличив число госпитализаций за 2 года вдвое, но при этом не увеличивая количество их назначений. При этом дозировки препаратов колебались от 0,25 до 0,47 г/кг веса ребенка и зависели от стартового уровня IgG в циркуляции, а интервалы между введениями составляли 6-6,5 мес. Курс подразумевал 3-кратное введение препарата. Амбулаторно детям назначали циклоферон, витамин D, стимбифид, бронхомунал, ликопид. Клиническое состояние детей улучшалось, и ко 2-му году наблюдения у них прекращались эпизоды ОРВИ. Тем не менее картину иммунологических показателей радикально изменить не удалось: оставались сниженными уровни IgA и IgG, α1-антитрипсина, показатели В- и Т-лимфоцитов при сохранении нормальным ИРИ1. Все это заставило продолжить наблюдение за группой детей, в прошлом отличавшихся частыми эпизодами ОРВИ.

Академик РАН Ф.И. Ершов открыл серию докладов, посвященных коронавирусной инфекции. В настоящее время известно 37 видов коронавирусов (КВ), они широко распространены в природе, обнаружены у собак, кошек, летучих мышей, змей и других животных. В прошлом веке КВ вызывали у людей сезонные лихорадочные заболевания с сильным насморком. Пневмонии развивались редко. Ситуация резко изменилась в XXI в., после двух прошедших эпидемий КВ-инфекции - SARS (2003 г.) и MERS (2013 г.). Третье явление КВ-инфекции произошло в 2019 г. (COVID-19) в Китае, откуда он стал быстро распространяться, и 11 марта Всемирная организация здравоохранения объявила о реальной пандемии. Заболевание отличалось выраженной клинической картиной, в которой преобладали вначале симптомы ОРВИ, а затем боли в горле, насморк, снижение обоняния и вкуса, признаки конъюнктивита, ощущение заложенности в груди, одышка. При тяжелом течении развивалась вирусная пневмония с поражением легких вплоть до субтотального, развивалась нестабильная гиподинамика. На этом фоне сложно было определиться с динамикой показателей иммунитета, которая отличалась бессистемностью, склонностью к подавлению нормальных иммунных реакций, развитию "цитокинового шторма" - выплеска в циркуляцию провоспалительных цитокинов. Смерть могла наступить у иммунокомпрометированных пациентов, прежде всего пожилых, от обострения хронических заболеваний, поражения сердечно-сосудистой системы, разрушения клеток головного мозга. Исходя из этиологии заболевания и клинической картины болезни в программу лечения включаются противовирусные препараты, гидроксихлоридин, возможно с ИФН-α, а также блокаторы "цитокинового шторма", прежде всего ИЛ-6. В арсенал лекарственных средств включают низкомолекулярные гепарины, противовирусные препараты, если от начала заболевания прошло менее 5 сут, и симптоматическую терапию. Каковы перспективы распространения инфекции? Возможно несколько сценариев: для России, как и для США и Германии, вероятна высокая заболеваемость, сочетающаяся со сравнительно низкой смертностью. В деле локализации и ликвидации пандемии на первое место выступает вакцинация населения, и в этом плане мы имеем хороший исторический задел. Наш великий ученый Д.И. Ивановский, 130 лет назад открывший вирусы, создал предпосылки к созданию вакцин против полиомиелита, кори, паротита, краснухи и многих других. Сейчас в стране производятся 4 варианта вакцин против коронавируса, эффективность которых превышает 95 %, они поставляются уже в 50 стран мира. Куда денется вирус SARS-Cov-2 после пандемии? Ответ простой: никуда! Возможно, он сменит тактику, затаится, спрячется в клетках "хозяина" и будет там находиться под контролем приобретенного иммунитета. Далее, постепенно мутируя, он станет время от времени вызывать вспышку обычных сезонных заболеваний, как это делает его старший более опытный собрат - вирус гриппа.

В.В. Масленников в своем докладе проанализировал возможности диагностики COVID-19 c помощью наборов реагентов, зарегистрированных в Российской Федерации. Таких медицинских изделий насчитывается 349 (ИФА-ИХЛА, ИХА, ПЦР и ПЦР в реальном времени, изотермическая ПЦР, тесты на антиген SARS-COV-2). Такое большое количество тест-систем объясняется отсутствием гармонизированных критериев их оценки во всем мире. При этом для клиницистов весьма важно иметь надежную тест-систему, позволяющую объективно охарактеризовать не только количество Ат в крови определенной классоспецифичности, но и установить природу их происхождения (вакцинация, результат инфицирования) и достоверно уловить их динамику. В этом заинтересована клиника.

Кандидат медицинских наук Г.В. Сапронов посвятил свой доклад инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр, возбудитель которой к 30 годам жизни персистирует у 100 % населения. Относясь к у-герпес-вирусам, он прежде всего поражает В-лимфоциты, плазмацитоидные дендритные клетки, благодаря тропности к СD21-рецепторам на их мембране. Как и вирус гепатита С, он обладает анти-апоптозным действием, снижает выработку ИФН-α и ИФН-γ, подавляя противоопухолевый иммунитет. После перенесенной инфекции часть В-лимфоцитов может оставаться инфицированной, а это приводит к пожизненной персистенции вируса, которая провоцирует развитие опухолей. Среди этой когорты лиц отмечены случаи назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, волосатоклеточного лейкоза. Вирус способен проникать в НК-клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты, но главным резервуаром для них остаются В-лимфоциты. В иммунограмме у таких больных обращает на себя внимание снижение ИРИ1 за счет снижения Th, при этом Th1 переключаются на Th2, менее эффективные, и это сопровождается снижением продукции ИФН-α и ИФН-γ, а вслед за этим - напряженности противоопухолевого иммунитета.

Профессор А.В. Девяткин затронул проблему формирования иммунодефицитов под воздействием инфекций, таких как ВИЧ, герпес-вирусная, корь, краснуха, грипп и гриппоподобные заболевания. Обращено внимание на менингококковый сепсис как следствие дефектов комплемента. Автор подчеркнул, что на фоне пандемии коронавирусной инфекции нельзя забывать о ВИЧ-инфекции, ярко демонстрирующей свою иммунотропную направленность. Она продолжает распространяться: если с 1971 г. за 10 лет было зарегистрировано 7000 инфицированных, то впоследствии их оказалось 70 млн, причем 45 млн из них уже умерли. Эта инфекция поражает иммунную систему в самое уязвимое место - гибнут клетки, несущие СD4-рецепторы, под ударом оказывается их широкий спектр, в результате болезнь сопровождают повторный опоясывающий герпес, саркома Капоши и т.д. Другой вариант проявления иммунодефицита - дефектность системы комплемента, ярким результатом которого является молниеносный сепсис. В случае новой коронавирусной инфекции под ударом оказываются альвеолярные клетки II типа, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения легких. При этом запускаются неуправляемые иммунологические процессы, реализуемые "цитокиновым штормом". Это приводит к повреждению эндотелия кровеносных сосудов, миокарда, почек и других органов. Предполагается, что SARS-COV-2 может подавлять ангиотензин-превращающий фермент 2, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина, вызываяет острый респираторный дистресссиндром, отек легких, миокардит. Вследствие поражения эндотелия кровеносных сосудов развивается ДВС-синдром. Наблюдаемая у многих пациентов полиорганная недостаточность может быть вызвана либо системным воспалительным ответом - "цитокиновым штормом", либо репликацией вируса в различных органах. Что сегодня известно об иммунитете к коронавирусу SARS-COV-2? В основе "цитокинового шторма" при этой инфекции лежит синдром активации макрофагов. Чем тяжелее протекает болезнь, тем более выражены лимфопения, снижение уровня Т-лимфоцитов, в период реконвалесценции - выше уровень специфических IgG. Эти Ат обнаруживаются у 70 % людей, переболевших COVID-19. В-лимфоциты памяти, распознающие S- и N-белки коронавируса, сохраняются в циркуляции около 8 мес. IgA-Ат появляются первыми со 2-го дня заболевания, достигая пика через 2 нед, длительно сохраняются в циркуляции. IgM появляются на 7-е сутки от начала заражения, достигают пика через неделю и могут сохраняться более 2 мес. Примерно через 3 нед появляются специфические IgG-Ат. Особенностью гуморального иммунного ответа при SARS-CoV-2-инфекции является временное нарушение соотношения не только специфических IgA- и IgM-Ат, но и возможное одновременное появление "ранних" IgM и "поздних" IgG.

Доклад группы авторов поликлиники № 1 УДП РФ (кандидат медицинских наук Н.Б. Кухтина, О.А. Гапон, Е.С. Минина) был посвящен характеристике пациентов, обследованных на коронавирусную инфекцию, с описанием клинических признаков, иммунологических показателей и результатов КТ. Авторы, основываясь на временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России (версия 10 от 08.02.2021), проводили комплексный лабораторный анализ, включавший общий анализ крови, биохимическое обследование с определением лактата, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тропонина, ферритина, С-реактивного белка (СРБ), гормонального обследования (прокальцитонин, NT-BNP/BNP) и коагулограмму (АЧТВ, протромбиновое время, ПТИ, фибриноген, D-димер количественно). Анализ на COVID-19 осуществлялся выявлением РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), выявлением антигена SARS-Cov-2 с применением иммунохроматографических методов. Для этиологической диагностики тестировали сывороточные IgA, IgM и IgG к SARS-Cov-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S). Исследование соскоба со слизистых носоглотки на РНК SARS-CoV-2 (ПЦР) проведено в 65617 образцах, среди которых позитивными оказались 7,3 %. В текущем году положительные пробы обнаружены в 5,7 % соскобов. На наличие IgG к SARS-Cov-2 с начала 2021 г. обследовано 2418 образцов крови, при этом Ат выявлены в 695 (28,7 %) из них. В настоящее время проводится работа по дифференциации антителоносительства у переболевших СOVID и вакцинированных от этой инфекции граждан.

В докладе группы авторов из ЦКБ с поликлиникой УДП РФ (профессор Ю.П. Резников, М.М. Конфектова, И.В. Пак, Н.А. Стериополо, Н.А. Корчагина) "Лабораторные сигналы опасности для иммунной системы" было обращено внимание на то, что коронавирус, демонстрируя полное пренебрежение к правилам взаимоотношения с иммунной системой хозяина, "безрассудно" стремится его погубить. Провокация "цитокинового шторма" в организме - вот главная угроза, исходящая от вируса. Но для иммунной системы организма подобный прессинг не нов. Здесь можно сослаться на комплемент - важнейшую эффекторную систему гуморального иммунитета. Как правило, к иммунному ответу привлекаются начальные белки комплемента (С1-С2-С4-С3). Благодаря их активации образуются гликопротеины - анафилатоксины С4а и С3а. Помимо спазма гладкой мускулатуры, они стимулируют тучные клетки и гранулоциты к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов. Однако самым мощным провокатором анафилаксии является С5а, 100-кратно превосходя по этим качествам предшественников. Именно С5а является индикатором прогноза течения инфаркта миокарда в первые часы его развития: в случае смертельного исхода не удавалось добиться его снижения в циркуляции, в то время как при благоприятном течении болезни он не превышал референсных значений; уровни других анафи-латоксинов и вовсе не повышались. Комбинированные дефекты синтеза Ат и недостаточности системы комплемента ставят клиницистов в затруднительное положение: переливание препаратов иммуноглобулинов могут оказаться опасными (рис. 1), а доступным источником комплемента теоретически может служить свежая плазма, которая куда более дефицитна, чем препараты иммуноглобулинов. Другая группа заболеваний, оказывающая супрессивное влияние на иммунную систему - герпетические инфекции. Эта группа вирусных инфекций весьма широко распространена и среди них есть вирусы, провоцирующие иммунодефицит (рис. 2). Во всяком случае, дети, иммунограмма которых указывает на полное угнетение образования иммунокомпетентных клеток, должны находиться в стационаре до получения сигналов их восстановления.

Больная В.Е.В., 21 год. Гепатит С. В детстве - сепсис от укола шипом розы. Некроз клетчатки после травмы защелкой "молнии", незаживающая рана. Лечение - полиоксидоний (10 инъекций). После переливания 7,5 г пентаглобина - шок

Рис. 1. Иммунограмма пациентки В. с акомплементемией

Ребенок П.С., 12 лет. С-м Дункана, сформировавшийся после перенесенного инфекционного мононуклеоза

Рис. 2. Полное исчезновение В-лимфоцитов и функциональной активности Т-лимфоцитов у ребенка П. с инфекционным мононуклеозом

Коронавирусная инфекция ставит много вопросов перед иммунологами. Один из них - возможно ли хроническое вирусоносительство? Подозрительными в этом плане оказываются лица, у которых плановое обследование выявляло IgM к SARS-CoV-2 без каких-либо последующих клинических событий, в том числе и появления IgG к S- и Sl-белкам (0,07 % от 6687 обследованных). Приводим наше наблюдение динамики маркеров у врача, решившего обследоваться на COVID-19. В течение 3 мес наблюдения так и не появились специфические IgG. Хотя уровень IgM несколько снизился, он все еще 2-кратно превышал значение cut-off. При анализе иммунограммы нами обращено внимание на превышение нормальных значений α2-, γ-глобулинов, а также IgM. Рекомендовано воздержаться от прививки и продолжить динамическое наблюдение за SARS-CoV-2-Ат с периодичностью 1 мес. Как отличить переболевших коронавирусной инфекцией от вакцинированных и серопозитивных вследствие, возможно, хронического антигеноносительства? Надеемся, что ответ на этот вопрос мы вскоре найдем.

Онкологический раздел конференции был представлен докладом С.А. Коновалова, ведущего эксперта HTSA (Санкт-Петербург) "Модификация диагностической системы HTSA Plus в диагностике заболеваний ЖКТ". Автор отмечает, что количество заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) различного генеза растет, и ученые продолжают поиск скринингового теста, позволяющего проводить массовое неинвазивное обследование населения на выявление повреждений слизистой оболочки кишечника с последующей идентификацией причин повреждения. Такие возможности предоставляет исследование кала, которое идеально подходит для выявления злокачественных новообразований, прежде всего колоректального рака. В нашей стране рак ободочной и прямой кишки стал причиной смерти в 13,6 % случаев в 2019 г., причем выявляемость в подавляющем большинстве случаев происходит на II-IV стадиях болезни. Применяемые скрининговые методы для выявления скрытой крови в кале (гвояко-вая и бензидиновая пробы, а также иммунохроматографические методы) - удел истории, уступившие пальму первенства фекальному количественному иммунохимическому тесту (FIT). Однако последний занимает весьма скромное место (2,3 %) в общем объеме скрининговых тестов, применяемых в нашей стране. Тем не менее этот метод не только дает возможность идентифицировать предраковые заболевания колоректального тракта, но и позволяет с большой степенью достоверности дифференцировать рак даже I стадии от воспалительных заболеваний кишечника. Исследованию подвергаются 2 образца кала, собранные в специальные пеналы с интервалом 1 или более суток, в которых количественно определяются фекальные гемоглобин (контроль нижнего отдела кишечника) трансферрин (контроль верхних отделов кишечника и желудка) и, наконец, фекальный кальпротектин, - маркер воспалительных заболеваний кишечника, позволяющий дифференцировать эти заболевания. В настоящее время этот метод используется в диспансерном мониторировании в 12 регионах, в 32 городах Российской Федерации, позволяя снижать количество колоноскопий и повышая надежность выявления онкологических и неонкологических заболеваний ЖКТ.

Обследуемая Л-ая, 61 год, на наличие АГ и анти-COV-2 перед вакцинацией против COVID-19

11.02.21 α2 11,16; γ 22,56; IgM 3,0; CD3-CD(16+56+) 3,9% (при N 8-25%)

Рис. 3. Отсутствие переключения синтеза анти-SARS-Cov-2-Ат IgM на IgG у практически здорового субъекта

Профессор Н.В. Жуков в своем докладе "Системная терапия меланомы. Чудеса, ставшие реальностью" осветил те революционные достижения, которые прослеживаются в лечении опухолей, развивающихся из меланоцитов, малигнизирующихся значительно чаще, чем в начале XX столетия (1 : 1500 населения, против 1 : 73 у женщин и 1 : 49 у мужчин - в конце нынешнего столетия). Хотя средний возраст заболевших составляет 60 лет, у молодежи эта опухоль - одна из основных причин смерти. Выявление опухоли на ранних стадиях и ее хирургическое удаление еще не гарантируют защиту от рецидивов, поэтому большие надежды возлагаются на иммунотерапию, занявшую за последние 11 лет ключевые позиции в лечении этой патологии. Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в лечении меланомы призваны прийти на смену таргетной терапии, оказавшейся малоэффективной (15-20 %) и высокотоксичной. Анти-PD-1- и анти-PD-L1-Ат оказались менее токсичными и более эффективными (до 50 %). Особая надежда возлагается на то, что эти препараты смогут запустить "споткнувшиеся" о контрольные точки иммунные реакции. Хотя эффект от таких препаратов медленный, он будет развиваться пожизненно. Неселективные β-блокаторы оказались в центре внимания, так как активация адренергической системы (стресс) негативно сказывается на иммунном ответе, подавляя его, а включение в лечение меланомы ИЛ-2, анти-СTLA4 и/или анти-PD-1-ингибиторов повышала 5-летнюю выживаемость до 67 %, против 25 % в группе пациентов, не получавших неселективные β-блокаторы.

Раздел аутоиммунной патологии был представлен докладом профессора И.О. Иваникова, кандидата медицинских наук Ю.В. Григорьевой, профессора Е.Л. Никонова и доктора М.Е. Жаровой "Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение. Анализ клинических рекомендаций". Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это хроническое заболевание печени, по тяжести течения конкурирующее с гепатитами вирусной этиологии. Он сопровождается гипергамма-глобулинемией и появлением ААт, некоторые из них присущи именно этому заболеванию. При отсутствии патогенетического лечения оно приводит к формированию фиброза и циррозу печени. По данным мировой литературы, его распространенность составляет 11-35 случаев на 100 000 населения и продолжает расти. Диагностика АИГ складывается из определения иммунологических маркеров заболевания и типичной гистологической картины. Повышенный, преимущественно изолированный, уровень IgG, особенно при отсутствии цирроза, является отличительной чертой АИГ. Однако нормальные уровни IgG и/или γ-глобулина не исключают АИГ. В крови после лечения возможно снижение уровня IgG. Характерные для заболевания Ат обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов. Разработана система оценок (Международная группа по изучению АИГ - IAHG, 1999, 2008), позволяющая с чувствительностью > 80 % и специфичностью > 95 % устанавливать диагноз по 7-балльной системе разделения. АИГ может протекать в виде бессимптомной формы, острого гепатита или в виде фульминантной формы. Своевременное распознавание заболевания может предотвратить развитие цирроза печени. Нечеткий дебют заболевания (общее плохое самочувствие, усталость, боль в правом подреберье, вялость, недомогание, анорексия, потеря веса, тошнота, зуд, флуктуирующая желтуха, полиартралгия, затрагивающая мелкие суставы без артрита) способствует его нераспознаванию. Чаще всего АИГ протекает в виде низкоактивного гепатита, симптомы малоспецифичны и в 25 % случаев манифестируют в виде острого гепатита с повышением печеночных трансаминаз. Еще одной формой заболевания является развитие острого гепатита на фоне уже имеющихся цирротических изменений печени. В данном случае необходимо проводить дифференциальный диагноз между истинным острым гепатитом и обострением уже имеющегося АИГ. В первом случае при гистологическом исследовании не будет признаков цирроза и фиброза печени. Наиболее характерным гистологическим признаком при АИГ является центрилобулярный некроз. При острой манифестации АИГ могут отсутствовать ААт или другие классические признаки. У 30 % пациентов на момент установления диагноза уже имеются признаки цирроза. Еще одна характерная черта АИГ - частое развитие синдрома перекреста с другими аутоиммунными заболеваниями печени, такими как первичный билиарный и первичный склерозирующий холангиты. На основании клинической картины, течения заболевания и наличия ААт выделяют АИГ 1-го и 2-го типа. АИГ 3-го типа характеризуется наличием Ат к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (SLA/LP). Ат к SLA были открыты в 1987 г. Несмотря на это, их широкое применение ограничено из-за сложности использования диагностических тестов, таких как ELISA и вестерн-блот. Около 30 % пациентов с АИГ имеют Ат к SLA/LP, при этом около 10 % пациентов с АИГ имеют только данные Ат. Их можно использовать для диагностики АИГ у пациентов с криптогенным гепатитом. Важно отметить, что Ат к SLA/LP ассоциированы с тяжелым течением, плохим прогнозом и частыми рецидивами после отмены иммуносупрессивной терапии. Таким образом, данные Ат можно использовать для создания прогностических индексов. Согласно различным исследованиям, SLA/LP-Ат, специфичные для АИГ, сравниваются с другими традиционными Ат, и их специфичность колеблется от 90 до 100 %. Иногда SLA/LP-Ат встречаются у пациентов с гепатитом С и лекарственным гепатитом. Однако лекарственный гепатит может запускать аутоиммунные процессы и предшествовать манифестации АИГ. От 40 до 98 % пациентов с АИГ имеют сочетание SLA/LP- и Ro-52-Ат. Эта комбинация Ат ассоциирована с необъяснимыми осложнениями при родах и неблагоприятным исходом у пациентов с АИГ. Эпитопы Ro-52 уникальны для АИГ и отличаются от известных иммунодоминантных эпитопов Ro-52 при синдроме Шегрена и других аутоиммунных заболеваниях. Таким образом, для диагностики АИГ очень важно присутствие в крови ААт. Приводим наши наблюдения АИГ, подтвержденные наличием у пациентов SLA/LP и Ro-52.

Клинический случай 1. 62-летний мужчина был госпитализирован с желтухой, жалобами на утомляемость, тошноту. В анамнезе в течение последних 3 лет ревматоидный артрит, 3 мес назад прекратил прием метилпреднизона. По данным лабораторных исследований, уровень ферментов печени был повышен до 20 норм. Были исключены инфекционный гепатит, алкогольная и лекарственная болезни печени и редкие генетические заболевания. При лабораторных исследованиях обнаружены гипергаммаглобулинемия, Ат к SLA/SP и Ат к Ro-52, позволяющие установить диагноз вероятного АИГ; гистологическое исследование подтвердило диагноз. Начато соответствующее лечение, в результате которого через 7 дней уровень ферментов печени снизился до 7 норм. Пациент находился под наблюдением в течение 6 мес, рецидивов заболевания не наблюдалось.

Клинический случай 2. 22-летний мужчина с бронхиальной астмой легкого течения и аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе обратился с жалобами на недомогание, боль в правом подреберье, желтуху и тошноту. 5 мес назад он был госпитализирован в инфекционную больницу из-за желтухи и повышения уровня ферментов печени до 25 норм. Были исключены вирусный гепатит, алкогольная и наследственные болезни печени. В лабораторных тестах IgG был 2-кратно повышен, однако ААт выявить не удалось. Инструментальное исследование отклонений от нормы не выявило. Первоначальный диагноз был поставлен на основании гипергаммаглобулинемии и эффекта от стероидной терапии (IAHG-1999: 11). Пациент выписан с диагнозом гепатит смешанной этиологии, преднизолон был отменен через неделю. Через 3 мес пациент вновь поступил с гепатомегалией и повышением уровня ферментов печени до 5 норм. При обследовании выявлены Ат к SLA/LP и типичные гистологические признаки АИГ. Начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Состояние больного стало быстро улучшаться, спустя 4 мес уровни ферментов печени нормализовались.

Клинический случай 3. 36-летняя женщина госпитализирована с жалобами на утомляемость, тошноту. Наследственный анамнез отягощен - у сына аутоиммунный тиреоидит. Из анамнеза также известно, что в октябре 2020 г. пациентка перенесла COVID-19, назначались антибиотики (азитромицин), противовирусные препараты. В лабораторных анализах отмечалось повышение ферментов печени до 3 норм, что было расценено как лекарственный гепатит. Начата терапия гепатопротекторами, однако повышение уровня печеночных трансаминаз сохранялось. При более тщательном обследовании выявлены гипергам-маглобулинемия в комбинации с SLA/LP- и Ro-52-Ат. По данным эластометрии, фиброза печени не было. На фоне терапии ГКС в стандартной дозе через неделю уровни ферментов печени нормализовались.

Таким образом, несмотря на то что АИГ - редкое заболевание, его раннее выявление позволяет предотвратить развитие цирроза и фиброза печени. Определение SLA/LP- и Ro-52-Ат - важный инструмент для диагностики АИГ. В связи с тем, что эта форма гепатита отличается частыми рецидивами и плохим прогнозом, эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением гастроэнтерологов.

Отмечено, что публикация отчетов о конференции в журнале "Иммунология" становится хорошей традицией [2]. Следующая, XI конференция "Здоровье иммунной системы", намечается на 11 марта 2022 г.

Литература

1. Резников Ю.П. Иммунология в клиническом лабиринте, Москва; 2007: 142 с.

2. Резников Ю.П. IX конференция "Здоровье иммунной системы". Преемственность ведения иммунокомпрометированных пациентов на этапах стационар - поликлиника". Иммунология. 2020. Т. 41, №2. С. 184-190.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»