Изучение иммунного ответа и состояния метаболизма на экспериментальных моделях развития гиперлипидемии и метаболического синдрома

Резюме

Введение. Иммунная система выполняет важную роль в патогенезе гиперлипидемии (ГЛ) и метаболического синдрома (МС). Метаболические дисфункции сопровождаются нарушениями кооперации, межклеточного взаимодействия различных звеньев иммунной системы. К ключевым патогенетическим факторам ГЛ и МС относятся изменение секреции медиаторов адипоцитов (адипонектина, лептина), провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ЦТ). Данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о взаимосвязи и взаимообусловленности клеточных иммунных реакций, медиаторов межклеточных взаимодействий и метаболических нарушений макроорганизма.

Цель исследования - изучение популяционного состава лимфоидных клеток селезенки, продукции цитокинов и функциональной активности лимфоцитов при экспериментальном моделировании МС и ГЛ.

Материал и методы. Эксперименты выполнены на мышах C57B1/6. Исследования проведены на 2 экспериментальных моделях МС и ГЛ, основанных на длительном выпаивании животных 20 % водным раствором фруктозы с добавлением в корм холестерина и внутрибрюшинном введении мышам Полоксамера 407 соответственно.

Оценка субпопуляционного состава клеток селезенки мышей проведена методом проточной цитометрии. Определение лептина, адипонектина, инсулина, цитокинов интерлейкина(ИЛ)-15, ИЛ-22 в сыворотке крови мышей проводили методом ELISA с использованием коммерческих наборов. Пролиферацию лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации (РБТЛ).

Результаты экспериментов при моделировании МС и ГЛ свидетельствуют об изменении популяционного состава селезенки (снижение содержания CD4+- и CD8+-Т-клеток, активация CD4+CD25+Foxp3+-Тreg-клеток), сопровождающимся снижением функциональной активности иммунокомпетентных Т-клеток и увеличением пролиферативной активности В-лимфоцитов, нарушением продукции ИЛ-15, -22, участвующих в липидном обмене, и о дисфункциональных изменениях медиаторов липидного и углеводного обмена (адипонектин, лептин, инсулин), что в совокупности является предпосылками для развития хронического воспаления - важнейшего патогенетического признака МС.

Заключение. Полученные данные по изменению иммунного ответа и состояния метаболизма подтверждают целесообразность поиска и скрининга иммунокорригирующих лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения гиперлипидемии и симптомокомплекса МС, исходя из целенаправленного воздействия на ведущие звенья патогенеза метаболической болезни.

Ключевые слова:метаболический синдром; гиперлипидемия; адипонектин; лептин; экспериментальная модель; иммунный ответ; ^eg-клетки; цитокины

Для цитирования: Николаева Т.Н., Козлов В.В., Кожевникова Т.Н., Григорьева Е.А., Сосновская О.Ю., Чекнёв С.Б., Санин А.В., Пронин А.В. Изучение иммунного ответа и состояния метаболизма на экспериментальных моделях развития гиперлипидемии и метаболического синдрома. Иммунология. 2021; 42 (4): 337-345. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-337-345

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Нарушения иммунных функций играют важную роль в патогенезе гиперлипидемии (ГЛ) и метаболического синдрома (МС). Метаболические дисфункции сопровождаются изменениями кооперации, межклеточных взаимодействий в различных звеньях иммунной системы, клеточного и гуморального иммунного ответа, активации и координации врожденного и адаптивного иммунитета [1-3].

Изменения жирового и углеводного обмена ведут к системному хроническому воспалению и метаболическим нарушениям, ассоциируются с изменениями архитектуры лимфоидной ткани, популяционного состава лимфоцитов, их фенотипа, сопровождаются изменениями активации клеток в иммунном ответе против патогенов, обусловливают аккумуляцию липидов в нежировой ткани, в том числе в иммунокомпетентных органах, включая костный мозг, тимус, лимфатические узлы [4-7].

Ассоциированная с кишечной стенкой лимфоидная ткань является связующим звеном между интестинальной микрофлорой и жировой тканью, участвует в процессинге, презентации антигенов и широко представлена различными популяциями лимфоцитов - CD3+, CD4+, CD8+. Дисбиоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм организма хозяина, влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, а также способствует развитию метаболических нарушений [8-10].

Хорошо известна связь иммунных и метаболических процессов. У больных МС отмечена зависимость реакций клеточного иммунитета от степени дислипидемии и диспротеинемии. Отмечены высокий уровень провоспалительных CD4+-Тh1-клеток и снижение противовоспалительных CD8+-Тreg-клеток, которые обеспечивают продукцию регуляторных цитокинов ТФРр и интерлейкина(ИЛ)-10 [11, 12]. Обнаружено нарастание количества ТЬ2-клеток и провоспалительных цитокинов у мышей с ожирением [2, 13, 14]. Это, в свою очередь, отражается на состоянии иммунного гомеостаза, в частности клеточного иммунного ответа.

Ключевым патогенетическим фактором ГЛ и МС, обусловливающим развитие хронического воспаления, служит изменение секреции медиаторов адипоцитов (адипонектина, лептина) и провоспалительных цитокинов, обладающих антигиперлипидемической активностью. Провоспалительные цитокины блокируют продукцию противовоспалительных и чувствительных к инсулину адипокинов, таких как адипонектин, усиливают ГЛ, гипергликемию и резистентность к инсулину [7, 15].

Продуцируемый адипоцитами лептин усиливает окисление жирных кислот. Его высокий уровень в циркуляции свидетельствует о нарастании резистентности к инсулину, играет регуляторную роль в отношении гемопоэза в костном мозге, влияет на генерацию Т-клеток, развитие в тимусе и детерминирование клонов Т-клеток в лимфоузлах. Дефицит лептина ассоциирован со снижением гемопоэза и образования Т-клеток [16]. Резистентность к инсулину, в свою очередь, связана с подавлением Т-клеточного ответа в условиях воспаления. Инсулин усиливает дифференцировку противовоспалительных Тh2-клеток [17].

Снижение чувствительности к инсулину вызывает снижение липолиза и приводит к накоплению липидов. Дисрегуляция метаболизма липидов и иммунного ответа увеличивает риск развития широкого спектра воспалительных заболеваний [7]. Активность инсулина также может быть снижена при измененной секреции цитокинов и хемокинов. У пациентов с диабетом 2-го типа циркулирующие Т-клетки продуцируют более высокие уровни ИЛ-17 и фактора некроза опухоли α (ФНОα), что приводит к индукции провоспалительных эффектов в организме [7, 11, 13, 18].

Адипонектин участвует в инициации иммунного ответа. Показано, что у адипонектин-дефицитных мышей риск развития сепсиса намного выше, к тому же у них повышены частота воспалительных процессов и активность эндотелия [19].

Таким образом, накопленные данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о взаимосвязи и взаимообусловленности клеточных иммунных реакций, медиаторов межклеточных взаимодействий и мессенджеров метаболических процессов в макроорганизме.

Цель настоящего исследования - изучение популяционного состава лимфоидных клеток селезенки, продукции цитокинов и функциональной активности лимфоцитов при экспериментальном моделировании МС и ГЛ.

Материал и методы

Экспериментальные животные. Эксперименты выполнены на мышах C57B1/6, самцах, массой 18-20 г, полученных из Центрального питомника лабораторных животных "Андреевка". Животных содержали при свободном доступе к воде и корму. Основные правила содержания и ухода соответствовали нормативным документам. Все процедуры по рутинному уходу за животными выполнялись в соответствии с приказом № 199н от 01.04.2016 Минздрава России "Об утверждении Правил лабораторной практики". Исследования проведены на моделях МС и ГЛ у экспериментальных животных.

Модель МС основана на длительном, в течение 10 нед, выпаивании животных 20 % водным раствором фруктозы с добавлением в корм холестерина (0,5 % на 100 г сухого корма) [20].

Модель ГЛ. Мышам опытной группы внутрибрюшинно вводили Полоксамер 407 (Pol 407) (Sigma, США) 2 раза в неделю в разовой дозе 500 мг/кг в течение 10 нед [21].

Контрольная группа мышей получала стандартный полусинтетический корм и воду в режиме ad libitum.

Лабораторные исследования. Суспензию клеток селезенки готовили в питательной среде RPMI 1640 (ПанЭко, Россия), дополненной 10 % эмбриональной телячьей сыворотки (Gibco, Thermo Scientific, США, 2 мМ глютамина (ПанЭко, Россия), 10 мМ буфера HEPES (ПанЭко, Россия), 40 мкг/мл гентамицина (ПанЭко, Россия). Клетки отмывали (800 об/мин, 10 мин при 4 °С). Подсчет жизнеспособных клеток проводили в растворе трипанового синего.

Для оценки субпопуляционного состава клетки селезенки мышей метили конъюгатом моноклональных антител с флуоресцентными красителями Anti-Mouse CD19-PE (BD Biosciences, США), и Anti-Mouse CD4-APC, CD8-PE (eBioscience, США). Анализ клеток проводили на проточном цитофлуориметре "FACSCanto II" (BD Biosciences, США). Обработку данных осуществляли в программе FACSDiva 6.1.3 (BD Biosciences, США). Кратко: на дот-плоте прямого и бокового светорассеяния выделяли популяцию лимфоцитов. Далее на гистограмме популяции лимфоцитов выделяли клетки, меченые по CD4, CD8, CD19. Рассчитывали средние значения количества клеток селезенки в группе.

Для оценки экспрессии транскрипционного фактора Foxp3 клетки селезенки мышей метили конъюгатом моноклональных антител с флуоресцентными красителями Anti-Mouse CD4-FITC, Anti-Mouse CD25-APC и Anti-Mouse Foxp3-PE в соответствии с инструкцией производителя (eBioscience Mouse Regulatory T Cell Staining Kit). Анализ клеток проводили на проточном цитофлуориметре "FACSCanto II" (BD Biosciences, США). Обработку данных осуществляли в программе FACSDiva 6.1.3 (BD Biosciences, США). Рассчитывали средние значения экспрессии CD25 и транскрипционного фактора Foxp3 в CD4-Т-клетках селезенки мышей в группе.

Содержание липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов, глюкозы в плазме крови определяли на биохимическом анализаторе "Вeckman Coulter 680" (Вeckman Coulter, США). Для определения лептина и адипонек-тина в сыворотке крови мышей использовали коммерческие наборы фирмы АssayPro, инсулина - фирмы Ray-Biotech (США), измерения проводили методом ELISA на спектофотометре "Multiskan FC Termo Fisher" (Termo Fisher Scientific, США) с использованием программы SkanItSoftware 3.0 (Termo Fisher Scientific, США). Продукцию цитокинов ИЛ-15 и ИЛ-22 в сыворотке крови контрольных и опытных групп мышей определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием коммерческих наборов "R&D Systems" (США).

Пролиферацию лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации в присутствии Т-митогена конканавалина А (КонА) (Sigma, США) в конечной концентрации 4,0 мкг/мл или В-митогена липополисахарида (ЛПС) (Sigma, США) в дозе 200 мкг/мл по включению 3Н-тимидина с удельной активностью 1 Ки/мМ (Изотоп, Россия) в ДНК клеток контрольных и опытных групп животных. Подсчет радиоактивности осуществляли на сцинтилляционном счетчике "MicroBeta2" (Perkin-Elmer, США) в течение 1 мин.

Каждая группа животных включала по 5-10 мышей. Эксперименты выполнены в четырех повторах.

Статистическая обработка. При математической обработке результатов ± т) достоверность различия средних величин устанавливали с помощью t-критерия Стьюдента < 0,05).

Результаты

Исследования, проведенные спустя 10 нед после начала эксперимента, показали, что в результате выпаивания мышей 20 % раствором фруктозы с добавлением в корм холестерина (модель 1) или введения Pol 407 (модель 2) относительная масса печени животных увеличивалась по сравнению с таковой в контрольной группе мышей < 0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Показатели липидного и углеводного обмена в сыворотке крови мышей, масса печени мышей ± т)

Примечание. Здесь, во всех таблицах и на рисунках: * - достоверные различия по сравнению с контролем; ** - достоверные различия между группами (р < 0,05).

Результаты проведенных биохимических исследований свидетельствуют о выраженной дислипидемии и гипергликемии в опытных группах животных. Полученные данные обнаруживают более глубокие нарушения липидного обмена при внутрибрюшинном введении мышам Pol 407 - об этом свидетельствует высокие уровни холестерина, триглицеридов, ЛПНП < 0,05). У мышей, получавших фруктозу в комплексе с холестерином, в отличие от мышей группы с Pol 407, наблюдается существенный рост уровня глюкозы в сыворотке крови < 0,05) (см. табл. 1).

Анализ экспрессии поверхностных антигенов на лимфоцитах селезенки показывает, что в группе мышей с внутрибрюшинным введением Pol 407 (модель ГЛ), наблюдается значительное снижение численности популяций CD4+- и CD8+-Т-клеток по сравнению с контрольной группой животных (рис. 1; p < 0 ,05). При этом соотношение CD4/CD8 соответствует показателям контрольной группы. Общее количество В-клеток (CD19+) снижено по сравнению с контролем (см. рис. 1; p < 0,05).

При моделировании МС с использованием длительного выпаивания животных 20 % водным раствором фруктозы и добавления в корм холестерина отмечено снижение численности популяции CD8+-Т-клеток, при этом численность популяции CD4+-Т-клеток и общее количество Т-клеток не изменились по сравнению с показателями контрольной группы (см. рис. 1; p < 0,05). Соотношение CD4/CD8 в данной группе повышено по сравнению с контролем. Общее количество В-клеток (CD 19+) снижено в меньшей степени, чем в группе животных с ГЛ (см. рис. 1, p < 0,05).

Рис. 1. Субпопуляционный состав клеток селезенки мышей (М ± т)

Анализ экспрессии маркеров Т-регуляторных клеток свидетельствует, что количество CD4+-Т-клеток, экспрессирующих CD25, Foxp3 и CD25+Foxp3+, в группе животных с введением Pol 407 (модель ГЛ) повышено по сравнению с контрольной группой (рис. 2; p < 0,05).

Рис. 2. Уровень CD25 и транскрипционного фактора Foxp3 в CD4+-Т-клетках селезенки мышей ± т)

Моделирование МС с использованием длительного выпаивания животных водным раствором фруктозы с добавлением в корм холестерина не выявило, в отличие от животных в группе с ГЛ, увеличения количества CD4+-Т-клеток, экспрессирующих маркер CD25, и СD25+-Т-клеток, экспрессирующих Foxp3 (CD25+Foxp3+), показатели активации которых ниже значений в группе животных с ГЛ и не отличаются от таковых в контроле (см. рис. 2). При этом количество СD4+Foxp3+-Т-клеток превышает аналогичные показатели контроля (см. рис. 2). Тreg-клетки (CD4+CD25+Foxp3+) контролируют функциональную активность иммунокомпетентных Th1-, Th2- и Th17-клеток в ходе развития иммунного ответа на патогены.

Функциональная активность спленоцитов спустя 10 нед от начала эксперимента снижается в обеих экспериментальных группах в присутствии Т-митогена КонА, в большей степени - при введении Pol 407, на модели ГЛ < 0,05). Присутствие в среде культивирования спленоцитов В-митогена ЛПС, напротив, усиливает пролиферативную активность В-лимфоцитов, показатели которой оказываются выше в группе с выпаиванием мышей раствором фруктозы и добавлением в корм холестерина, модель МС (табл. 2).

Таблица 2. Пролиферация спленоцитов в присутствии Т- и В-митогенов (имп/мин - 10-3) ± т)

Примечание. КонА - конканавалин А; ЛПС - липополисахарид.

Включение 3Н-тимидина клетками селезенки в среде без митогенов (спонтанная пролиферация) имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем в группах животных с МС и ГЛ в 1,68 и 2,37 раза соответственно < 0,05; см. табл. 2).

Обнаруженные изменения популяционного состава и функциональной активности лимфоцитов селезенки наблюдаются на фоне нарушений жирового и углеводного обмена у мышей при моделировании ГЛ и МС - об этом свидетельствуют результаты определения медиаторов адипоцитов (адипонектина, лептина), инсулина и цитокинов ИЛ-15, ИЛ-22, вовлеченных в метаболические процессы (табл. 3).

Таблица 3. Содержание медиаторов липидного, углеводного обмена и цитокинов в сыворотке крови мышей ± т)

Выявлены различия в содержании лептина, адипонектина и инсулина в сыворотке крови мышей опытных групп по сравнению с контролем (см. табл. 3). Показано, что уровень адипонектина в сыворотке повышен в группе с внутрибрюшинным введением Pol 407 (модель ГЛ). В большей степени снижение содержания лептина и высокий уровень инсулина отмечены в сыворотке крови мышей, получавших фруктозу в комплексе с холестерином (модель МС), по сравнению с группой мышей, которым вводили Pol 407 (модель ГЛ), и контрольной группой, соответственно.

Обсуждение

Результаты проведенных исследований на экспериментальных моделях ГЛ и МС показали изменения клеточного иммунного ответа и дисфункцию метаболизма. Полученные данные свидетельствуют об изменении популяционного клеточного состава спленоцитов, снижении численности CD4+- и СБ8+-Т-клеток, активации популяции Treg, снижении численности В-клеток (CD19+) у мышей опытных групп по сравнению с аналогичными показателями в контроле. Более существенные пертурбации популяционного состава спленоцитов по сравнению с контролем выявлены при ГЛ.

При этом функциональная активность Т-лимфоцитов снижается в обеих экспериментальных группах, в большей степени - на модели ГЛ. Напротив, наблюдается усиление пролиферативной активности В-лимфоцитов, показатели которой выше в группе, где моделировали МС (с выпаиванием мышей раствором фруктозы и добавлением в корм холестерина).

В развитии иммунного ответа связующим звеном между иммунной и другими системами макроорганизма выступают цитокины. Оценка уровня цитокинов, вовлекаемых в липидный обмен и продуцируемых макрофагами и адипоцитами, свидетельствует о более высоком содержании ИЛ-15 и ИЛ-22 в группе мышей с моделью МС. Напротив, в группе с моделью ГЛ отмечено снижение ИЛ-22 по сравнению с показателями контрольной группы и группы животных с моделью МС (см. табл. 3).

ИЛ-15 служит фактором роста для активированных Т-, В-, НК- и НКТ-клеток. Рецепторы ИЛ-15 экспрессируются Т- и НК-клетками, моноцитами, клетками эпителия [22, 23].

ИЛ-22 является членом семейства ИЛ-10, которое предотвращает или корректирует индуцированную в условиях ожирения непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину. ИЛ-22 также обеспечивает поддержание целостности эпителиального барьера слизистой оболочки кишечника, тормозит развитие эндотоксемии и хронического воспаления. Содержание ИЛ-22 в сыворотке крови пациентов с МС значимо ниже, чем в контроле. Уровень сывороточного ИЛ-22 отрицательно коррелирует со степенью ожирения, уровнем С-реактивного белка и триглицеридов и положительно - с количеством холестерина и ЛПВП. Логистический регрессионный анализ подтверждает, что снижение уровня ИЛ-22 может служить биомаркером МС [24-27]. Данные о снижении уровня ИЛ-22, полученные нами на модели с использованием Pol 407 (модель ГЛ), подтверждают это положение и могут быть применимы в дальнейшем для оценки эффективности лекарственных препаратов, разрабатываемых в целях профилактики и лечения МС.

Выявленные изменения популяционного состава и функциональной активности лимфоцитов селезенки наблюдаются на фоне нарушений липидного и углеводного обмена у мышей при моделировании ГЛ и МС - об этом говорят результаты определения медиаторов адипоцитов (адипонектина, лептина), инсулина соответственно.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о более высоком уровне адипонектина в сыворотке крови в группе с внутрибрюшинным введением Pol 407 (модель ГЛ). При этом в большей степени наблюдается снижение содержания лептина и высокий уровень инсулина в сыворотке крови мышей, получавших фруктозу в комплексе с холестерином (модель МС), по сравнению с ранее описанной группой и контролем соответственно (см. табл. 3).

Одним из ведущих факторов развития МС выступает резистентность к инсулину. Гипертрофия жировой ткани сопровождается снижением выработки противовоспалительного адипонектина и ростом продукции провоспалительных ФНОα, ИЛ-6, лептина, резистина, которые снижают чувствительность тканей к инсулину. Наиболее специфичный гормон жировой ткани - лептин. Проникая через гематоэнцефалический барьер, он вызывает снижение аппетита, оказывает стимулирующее действие на симпатическую нервную систему, в периферических тканях участвует в активации β-окисления свободных жирных кислот, предотвращая реализацию липотоксичности. Кроме того, лептин снижает синтез и секрецию инсулина. У пациентов с ожирением и МС развивается ГЛ с последующей селективной лептинорезистентностью, приводящей к снижению анорексигенного действия лептина и преобладанию липогенеза над липолизом [11, 17, 28, 29].

Развитие МС сопровождается также повышением уровня инсулина с одновременным повышением резистентности к нему и снижением уровня адипонектина - гормона, содержание которого обратно связано с индексом атерогенности и степенью ожирения [30]. У мышей с дислипидемией уровень адипонектина был снижен на фоне повышенного уровня инсулина в сыворотке крови.

Диагностическими признаками нарушения липидного обмена являются высокий уровень холестерина, триглицеридов, ЛПНП при внутрибрюшинном введении мышам Pol 407. У мышей, получавших фруктозу в комплексе с холестерином, в отличие от животных группы с Pol 407, отмечен существенный рост уровня глюкозы в сыворотке крови, свидетельствующий о нарушении углеводного обмена.

Полученные результаты согласуются с данными клинических исследований, свидетельствующими, что на первой стадии развития МС возникает диспротеинемия (снижение ЛПВП и повышение ЛПНП), в иммунный ответ вовлекаются зрелые Т- и B-клетки (CD3+, CD19+), СВ3+СБ4+-Т-хелперы, CD3+CD19--Т-клетки, цитотоксические CD3+CD8+-Т-клетки. При ожирении II-III степени с очевидным развитием ГЛ наблюдают увеличение количества цитотоксических Т-лимфоцитов, CD3+CD16-CD56+-НКТ-клеток, CD3-CD16+CD56+-НК-клеток, повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНОα [12, 13, 31].

Таким образом, результаты проведенных исследований в условиях моделирования ГЛ и МС свидетельствуют об изменении популяционного состава клеток селезенки (снижение численности CD4+- и CD8+-T-клеток, активация CD4+CD25+Foxp3+reg-клеток), которое сопровождается снижением функциональной активности Т-клеток и нарастанием пролиферативной активности В-лимфоцитов, а также нарушением продукции ИЛ-15 и ИЛ-22, вовлекаемых в липидный обмен, и изменением выработки медиаторов липидного и углеводного обмена. Указанные изменения, в свою очередь, служат предпосылкой развития хронического воспаления, выступающего одним из основных патогенетических проявлений метаболической болезни.

Заключение

Полученные данные по изменению иммунного ответа и состояния метаболизма подтверждают целесообразность поиска и скрининга иммунокорригирующих лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения гиперлипидемии и симптомокомплекса МС, исходя из целенаправленного воздействия на ведущие звенья патогенеза метаболической болезни.

Вклад авторов. Сбор и обработка материала - Николаева Т.Н., Козлов В.В., Кожевникова Т.Н., Сосновская О.Ю., Григорьева Е.А.; написание текста - Николаева Т.Н., Козлов В.В., Кожевникова Т.Н.; статистическая обработка - Николаева Т.Н., Козлов В.В.; разработка схемы эксперимента и обсуждение результатов - Чекнёв С.Б., Санин А.В., Пронин А.В.

Литература

1. Andersen C.J., Murphy K.E., Fernandez M.L. Impact of obesity and metabolic syndrome on immunity. Adv. Nutr. 2016; 7 (1): 66-75. DOI: https://doi.org/10.3945/an.115.010207

2. Feuerer M., Herreto L., Cipolletta D., Naaz A., Wong J., Nayer A., Lee J., Goldfine A.B., Benoist C., Shoelson S. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat. Med. 2009; 15: 930-9. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2002

3. Rius B., Lopez-Vicario C., Gonzalez-Periz A., Moran-Salvador E., Garcia-Alonso V., Claria J., Titos E. Resolusion of inflammation in obesity-induced liver disease. Front. Immunol. 2012; 3: 257. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00257

4. Karlsson E.A., Sheridan P.A, Beck M.A. Diet-induced obesity in mice reduces the maintenance of influenza-specific CD8+ memory T cells J. Nutr. 2010; 140: 1691-7. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.110.123653

5. Kanneganti T.D., Dixit V.D. Immunological complication of obesity. Nat. Immunol. 2012; 13: 707-12. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.2343

6. Yang H., Youm Y.H., Vandanmagsar B., Ravussin A., Gimble J.M., Greenway F., Stephens J.M., Mynatt R.L, Dixit V.D. Obesity increases the production of proinflammatory mediators from adipose tissue T cell and compromises TCR receptoire diversity implications for systemic inflammation and insulin resistance. J. Immunol. 2010; 185: 1836-45. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1000021

7. Guilherme A., Virbasius J.V.. Puri V., Czech M.P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008; 9: 231-7. DOI: https://doi.org/10.1038/nrm2391

8. Belizário J.E., Faintuch J., Garay-Malpartida M. Gut microbiome dysbiosis and immunometabolism: new frontiers for treatment of metabolic diseases. Mediators Inflamm. 2018; 2018: 2037838. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/2037838

9. Плотникова Е.Ю., Краснов О.А. Метаболический синдром и кишечная микробиота: что общего? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; 112 (12): 64-73.

10. Зверев В.В., Максимова О.В., Гервазиева В.Б. Микробиота кишечника и ее связь с ожирением. Инфекционные болезни. 2014; 12 (3): 69-79.

11. O’ Rourke R.W., Kay T., Scholz M.H., Diggs B., Jobe B.A., Lewinsohn D.M., Bakke A.C. Alteration in T-cell subset frequency in peripheral blood in obesity. Obes. Surg. 2005; 15: 1463-8. DOI: https://doi.org/10.1381/096089205774859308

12. Салихова А.Ф., Фархутдинова Л.М. Роль цитокинов в патогенезе ожирения. Цитокины и воспаление. 2013; 12 (3): 21-4.

13. Van der Weerd K., Dik W.A., Schrijver B., Schweitzer D.H., Langerak A.W., Drexhage H.A., Kiewiet R.M. et al. Morbidly obese human subjects have increased peripheral blood CD4+ T cells with skewing toward a Treg and Th2-dominated phenotype. Diabetes. 2012; 61: 401-8. DOI: https://doi.org/10.2337/db11-1065

14. Issazadeh-Navikas S., Teimer R., Bockermann R. Influence of dietary components on regulatory T cells. Mol. Med. 2012; 18: 95-110. DOI: https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00311

15. Huand P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis. Model. Mech. 2009; 2: 231-7. DOI: https://doi.org/10.1242/dmm.001180

16. Maciver N.J., Jacobs S.R., Wieman H.L., Wofford J.A., Coloff J.L., Rathmell J.C. Glucose metabolism in lymphocytes is a regulated process with significant effects on immune cell function and survival. J. Leukoc. Biol. 2008; 84: 949-57. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0108024

17. Viardot A., Grey S.T., Mackay F., Chisholm D. Potential anti-inflammatory role of insulin via the preferential polarization of effector T cells toward a T helper 2 phenotype. Endocrinology. 2007; 148: 346-53. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2006-0686

18. Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q. et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol. 2011; 186: 1162-72. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1002615

19. Teoh H., Quan A., Bang G., Wang G., Lovren F., Vu V., Haitsma J.J., Szmitko P.E., Al-Omran M., Wang C.H. Adiponectin deficiency promotes endothelial activation and promofoundly exacerbates sepsis-related mortality. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 295: E658-64. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.90384.2008

20. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Диет-индуцированные модели метаболических нарушений, экспериментальный метаболический синдром. Лабораторные животные для научных исследований. 2018; 1: 79-91.

21. Johnston T.P. The P-407-induced murine model of dose-controlled hyperlipidemia and atherosclerosis: a review of findings to date. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004; 43 (4): 595-606. DOI: https://doi.org/10.1097/00005344-200404000-00016

22. Lacraz G., Rakotoarivelo V., Labbé S.M., Vernier M., Noll C., Mayhue M., Stankova J., Schwertani A., Grenier G., Carpentier A., Richard D., Ferbeyre G., Fradette J., Rola-Pleszczynski M., Menendez A., Langlois M.F., Ilangumaran S., Ramanathan S. Deficiency of Interleukin-15 confers resistance to obesity by diminishing inflammation and enhancing the thermogenic function of adipose tissues. PLoS One. 2016; 11 (9): e0162995. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162995

23. Barra N.G. et al. Interleukin-15 contributes to the regulation of murine adipose tissue and human adipocytes. Obesity (Silver Spring). 2010; 18 (8): 1601-7. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2009.445

24. Yilmaz H. Decreased circulating levels of IL-22 in newly diagnosed metabolic syndrome patients. J. Clin. Anal. Med. 2018; 9 (4): 310-4.

25. Dudakov J.A. Interleukin-22: immunobiology and pathology. Annu. Rev. Immunol. 2015; 33: 747-85. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032414-112123

26. Park O. et al. Biologically active, high levels of interleukin-22 inhibit hepatic gluconeogenesis but do not affect obesity and its metabolic consequences. Cell Biosci. 2015; 5: 25. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-015-0015-0

27. Zenewicz L.A. IL-22: there is a gap in our knowledge. Immuno Horizons. 2018; 2 (6): 198-207. DOI: https://doi.org/10.4049/immunohorizons.1800006

28. Салихова А.Ф., Фархутдинова Л.М. Иммунологические особенности при ожирении и их взаимосвязь с нарушениями углеводного обмена. Медицинская иммунология. 2013; 15 (5): 465-70.

29. Ballak D.B., Stienstra R. et al. IL-1 family members in the pathogenesis and treatment of metabolic disease: focus on adipose tissue inflammation and insulin resistance. Cytokine. 2015; 75 (2): 280-90. DOI: https://doi.org/1016/j.cyto.2015.05.005

30. Silvia de Barros-Mazon S., Marin D.M., de Carvalho C.P., Alegre S.M. Inflammatory and metabolic markers in pre- and post- treatment of obesity. Antiobes. Drug Discov. Dev. 2011; 1: 49-66. DOI: https://doi.org/10.2174/978160805163211101010049

31. Перминова О.М., Вольский Н.Н., Кудаева О.Т., Гойман Е.В., Козлов В.А. Дислипидемия и Th1/Th2-соотношение на разных этапах развития хронической реакции "трансплантат против хозяина. Иммунология. 2009; 30 (6): 341-5.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»