Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт применения иммуномодулирующей терапии

Резюме

Введение. Попытки повлиять на взаимодействие SARS-CoV-2 с системой иммунной защиты создают дополнительные возможности для предотвращения развития COVID-19 и прогрессирования осложнений заболевания.

Цель работы - оценить целесообразность иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении госпитализированных пациентов с COVID-19.

Материал и методы. В исследование было включено 43 пациента с COVID-19. Они составили группу сравнения (n = 21) и основную группу (n = 22), в которой на 7-14-е сутки госпитализации после проведения стандартной комплексной терапии дополнительно применяли ингибитор протеаз, обладающий вирулицидными свойствами, апротинин, аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®), иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM), интерферон альфа-2b.

На 1-3-и, 5-7-е и 9-15-е сутки с момента начала иммуномодулирующей терапии исследовали следующие показатели: уровень интерлейкина(ИЛ)-6, содержание Т-лимфоцитов (Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты), иммунорегуляторный индекс (отношение CD4+/CD8+). Оценку проводили иммуноферментным, цитофлуориметрическим и иммунохемилюминесцентным методами.

Результаты. Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 в основной группе достоверно снижался на фоне применения иммуномодулирующей терапии; динамика уровня ИЛ-6 прямо пропорционально коррелировала с применением иммуномодуляторов. В основной группе уровень субпопуляций Т-лимфоцитов начинал восстанавливаться с 3-х суток наблюдения, достигая нижней границы физиологической нормы к 14-м суткам от начала иммуномодулирующей терапии.

На 7-е сутки наблюдения в основной группе иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+ у 18 (81,8 %) пациентов с COVID-19 составил ≥ 1,4. В группе сравнения у 15 (71,4 %) пациентов с COVID-19 средней степени тяжести индекс CD4+/CD8+ составил ≤ 1,4, у 2 (9,5 %) пациентов с COVID-19 легкой степени тяжести индекс CD4+/CD8+ был ≥ 1,4. В то же время в основной группе достоверно быстрее снижалась вирусная нагрузка ≤ 0,005). По данным ПЦР-тестов в основной группе элиминация SARS-CoV-2 происходила к 11-м суткам у всех пациентов, а в группе сравнения на 21-е сутки заболевания ПЦР-тест был отрицательным только у 4 из 20 пациентов (25 %). В основной группе у всех пациентов отмечена положительная динамика клинической картины. В группе сравнения, несмотря на проведенное стандартное лечение, значимой положительной динамики не достигнуто; отмечали присоединение вторичной бактериальной инфекции на 21-й день заболевания.

Заключение. Таким образом, иммуномодулирующая терапия способна увеличить эффективность лечения пациентов с COVID-19.

Ключевые слова:иммунитет; цитокины; ИЛ-6; Т-лимфоциты; лимфопения; COVID-19; SARS-CoV-2; иммуномодуляторы; аминодигидрофталазиндион натрия; Галавит®; апротинин

Для цитирования: Хоробрых Т.В., Махнач Г.К., Волгин М.В., Хоробрых В.В., Мищенко Н.П., Иващенко А. А., Логинов В.Г., Якубова Е.В. Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт иммуномодулирующей терапии. Иммунология. 2021; 42 (4): 376-384. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-376-384

Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

В последнее время борьба с пандемией COVID-19, с одной стороны, сосредоточивалась на попытках найти вирулицидный препарат, направленный на SARS-CoV-2, а с другой - всеми возможными силами купировать "цитокиновый шторм" и связанные с ним гиперкоагуляционные осложнения, выделявшиеся большинством исследователей как основное звено патогенеза.

Одним из ключевых и неблагоприятных прогностических признаков является коагулопатия с преобладанием гиперкоагуляционной стадии ДВС-синдрома [1]. При этом микроциркулярный тромбоз играет основную роль в системном поражении эндотелиальной ткани, в первую очередь паренхимы легкого, с развитием прогрессирующей дыхательной недостаточности [2].

Гиперкоагуляционный синдром напрямую связан с развитием "цитокинового шторма", который является следствием одновременной лавинообразной активации в крови пациентов COVID-19 разнонаправленных протеаз, кинин-калликреиновой системы, про- и противовоспалительных цитокинов, в первую очередь провоспалительных цитокинов интерлейкина(ИЛ)-1 и ИЛ-6. Для подавления "цитокинового шторма" используются моноклональные антитела, имеющие, однако, узконаправленное действие [3]. Для этой же цели в качестве иммуносупрессоров используют стероидные гормоны, однако они имеют узкий спектр клинического применения, которое более оправдано в дебюте развития "цитокинового шторма" у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

SARS-CoV-2 способствует дисфункции иммунного ответа, в том числе нарушению интерфероновой кооперации [4]. Структурные белки вируса противодействуют иммунному ответу, подрывая врожденную функцию противовоспалительных цитокинов начиная с этапа передачи сигнала интерферону, что способствует репликации вируса, провоцируя усиление воспалительной реакции [5].

В этих условиях для предупреждения прогрессирования системного микроциркуляторного тромбоза и лавинообразного нарастания "цитокинового шторма" перспективным оказывается использование ингибиторов протеаз, обладающих широким спектром протеолитической активности [6].

Таким образом, для комплексной схемы лечения пациентов с COVID-19 были выбраны ингибитор протеаз, обладающий вирулицидными свойствами, апротинин, аминодигидрофталазиндион натрия, иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM), интерферон альфа-2b [7-11].

Цель исследования - оценить целесообразность иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении госпитализированных пациентов с COVID-19.

Материал и методы

Участники исследования. В клиническое наблюдение было включено 43 пациента с SARS-CoV-2-пневмонией, находившихся на лечении в COVID-госпитале на базе УКБ № 4 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет).

Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией, разработанной Всемирной медицинской ассоциацией, с одобрением независимого Локального этического комитета при ФГАОУ ВО Первом МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовском Университете). Все участники исследования предоставили письменное информированное согласие.

В наблюдение включали пациентов с COVID-19 средней степени тяжести (40, 93,0 %) и тяжелого течения (3, 7,0 %) (тяжесть течения заболевания определяли в соответствии с приказом Минздрава России [11]). Всего в наблюдение включено 43 пациента: 24 мужчины и 19 женщин (средний возраст - 59,0 ± 8,5 лет), старше 60 лет - 20 (46,5 %) пациентов. 34 (79,1 %) пациента (в том числе 16 старше 60 лет) имели предикторы отягощающих прогноз заболеваний и факторы неблагоприятного прогноза COVID-19.

Пациенты были распределены в 2 группы: основную (n = 22), в которой дополнительно к стандартной комплексной терапии, утвержденной национальными рекомендациями, применяли ингибитор протеаз, обладающий вирулицидными свойствами, апротинин, аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®), иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM), интерферон альфа-2b, и группу сравнения (n = 21), терапию в которой выполняли в соответствии с национальными рекомендациями [12-15].

Группа сравнения была сформирована методом сплошного выбора 21 пациента с COVID-19, поступившего в стационар в состоянии средней степени тяжести. Степень выраженности поражения легочной паренхимы, по данным компьютерной томографии (КТ), у 19 (90,5 %) соответствовала КТ-2 (зоны уплотнения по типу "матового стекла" с поражением 25-50 % паренхимы легких) (классификация в соответствии с приказом Минздрава России [12, 13]).

Основными клиническими проявлениями считали повышение температуры тела выше 37,5 °С, уровень дыхательной недостаточности (SpO2 ≤ 95 %), диагностическими критериями - степень выраженности изменений вирусной пневмонии и характера поражения паренхимы легких по данным КТ.

Среди биохимических маркеров особо выделяли лактатдегидрогеназу (ЛДГ) как признак системного поражения микроциркуляции паренхиматозных органов - печени и миокарда, а также деструкции легочной ткани, D-димер, С-реактивный белок (СРБ) и уровень лимфопении как факторы неблагоприятного прогноза при COVID-19 по данным мультицентровых наблюдений [3].

Медикаментозная терапия. Всем пациентам с COVID-19 проводили комплексную медикаментозную терапию в соответствии с национальными рекомендациями [12, 13]. В связи с прогрессированием заболевания к основной схеме лечения на 7-14-е сутки от начала госпитализации были добавлены ингибитор протеаз широкого спектра действия апротинин, аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®), иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM), интерферон альфа-2b.

Аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®) назначали в двух лекарственных формах: при тяжелой форме COVID-19 - внутримышечные инъекции по 200 мг однократно в 1-й день, затем по 100 мг 2 раза в сутки до купирования симптомов интоксикации; при средней степени тяжести - таблетки по 100 мг/сут в течение 10 дней или до окончания периода госпитализации.

Пациентам с COVID-19 проводили внутривенные инфузии апротинина по схеме: в 1-е сутки вводили внутривенно капельно до 500 000 КИЕ, в последующие 3-5 сут - до 1 000 000 КИЕ. Комплексный препарат, содержащий иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM) и интерферон альфа-2b, назначали по 1 свече 2 раза в сутки.

В основной группе препараты на основе моноклональных антител, ингибирующие рецепторы ИЛ-6, не использовали, так как степень тяжести заболевания не соответствовала показаниям к назначению в соответствии с действующим в тот период времени методическими рекомендациями.

В группе сравнения было продолжено проведение комплексной медикаментозной терапии в соответствии с приказом Минздрава России [12, 13]. Препараты на основе моноклональных антител, ингибирующие рецепторы ИЛ-6, в группе сравнения также не применялись.

Оценка влияния иммуномодуляторов (апротинина, аминодигидрофталазиндиона натрия, иммуноглобулина человека нормального (IgG, IgA, IgM), интерферона альфа-2b) на состояние пациентов с COVID-19 включала оценку динамики клинических проявлений, клинико-лабораторных показателей, иммунного статуса.

Лабораторные исследования. Оценку нижеперечисленных показателей проводили в образцах венозной крови на 1-3-е, 5-7-е и 9-15-е сутки от начала применения иммуномодулирующей терапии. Оценивали содержание Т-лимфоцитов (CD3+-лимфоциты, Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты), определяли иммунорегуляторный индекс - отношение CD4+/CD8+ (Т-хелперы/цитотоксические Т-лимфоциты). Субпопуляционный состав клеток периферической крови изучали на проточном цитофлуориметре ("FACScan 500", Becton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител (Isogen, США; "МедБиоСпектр", "Сорбент", Россия). Уровень ИЛ-6 определяли методом ИФА (антитела ООО "Протеиновый контур", "Цитокин", Россия) и иммунохемилюминесцентным методом (Immulite, USA). Содержание уровня СРБ, D-димера и лимфоцитов проводили в соответствии со стандартными лабораторными методами, принятыми в клинической практике [13].

Статистическую обработку результатов выполняли при помощи прикладных программ SPSS 9.0 и StatSoft Statistica v.6.0 (IBM, США).

Результаты

У всех обследованных пациентов при поступлении наблюдали увеличение уровня СРБ, в несколько раз превышающее показатель нормы: в основной группе - 52,6 ± 3,67 нг/мл, в группе сравнения - 41,4 ± 2,07 нг/мл. В последующие 2 суток госпитализации показатель СРБ неуклонно возрастал, достигая максимального уровня 251 ± 17,6 нг/мл среди всех пациентов основной группы наблюдения. Начиная с 3-х суток после начала применения иммуномодулирующей терапии в основной группе уровень СРБ имел тенденцию к снижению и составил 96,7 ± 7,5 нг/мл, достоверно отличаясь от группы наблюдения ≤ 0,005). Снижение уровня СРБ в основной группе было устойчивым, без дополнительных колебаний и вторичных всплесков, обычно связанных с вторичной активацией бактериальной микрофлоры (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с COVID-19 в основной группе и в группе сравнения

У пациентов основной группы в периферической крови наблюдали снижение уровней ферритина и про-кальцитонина с 3-х суток применения иммуномодулирующей терапии на 35-40 %, в группе сравнения их уровень оставался неизменно высоким до 7-х суток.

На 3-и сутки наблюдения в основной группе выявлено достоверное снижение концентрации ИЛ-6 на фоне использования иммуномодулирующей терапии, составляя 265,8 ± 18,3 пг/мл, что достоверно ниже ≤ 0,005), чем в группе сравнения (408,9 ± 28,5 пг/мл). Динамика уровня ИЛ-6 прямо коррелировала с применением иммуномодуляторов.

К 15-м суткам заболевания в основной группе пациентов с COVID-19 уровень ИЛ-6 снижался, лимфопения корректировалась. Таким образом, наблюдалась тенденция к купированию воспалительного процесса.

Мы исследовали содержание субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови пациентов с COVID-19. В основной группе показатели Т-клеточного иммунитета начинали восстанавливаться с 3-х суток наблюдения, на 7-е сутки уровни Т-лимфоцитов увеличивались на 30 %, достигая референсных значений к 14-му дню от начала применения иммуномодулирующей терапии (табл. 1).

Таблица 1. Содержание популяций лимфоцитов на 3-и и 7-е сутки от начала применения иммуномодулирующей терапии у пациентов с COVID-19

На основании данных о субпопуляционном составе Т-лимфоцитов определяли иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+. На 7-е сутки наблюдения в основной группе индекс CD4+/CD8+ у 18 (81,8 %) пациентов с COVID-19 составил ≥ 1,4, тогда как в группе сравнения у 15 (71,4 %) пациентов с COVID-19 средней степени тяжести CD4+/ CD8+ - ≤ 1,4, у 2 (9,5 %) пациентов был ≥ 1,4 (норма - 1,2-2,6). Этот индекс значимо коррелирует с объемом поражения легких по данным КТ (r 0,83 < 0,001).

Одним из показателей тяжести COVID-19 является лимфопения [16]. При оценке уровня лимфопении в основной группе уровень лимфоцитов достигал нижней границы референсных значений к 10-м суткам заболевания (рис. 2).

Рис.2. Динамика уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) в основной группе и группе сравнения

Удобным показателем оценки тяжести воспаления, течения заболевания и прогноза у пациентов с COVID-19 является отношение количества лимфоцитов к уровню СРБ, вычисляемое делением количества лимфоцитов (в тысячах) на показатель СРБ (Л/С). Чем выше данный показатель, тем лучше прогноз заболевания [16]. У пациентов в основной группе показатель Л/С составил 359, в группе сравнения - 276. По данным других исследований, при COVID-19 индекс Л/С > 100 к 7-му дню заболевания снижает вероятность неблагоприятного прогноза заболевания на 80% = 0,001) [16].

У пациентов с COVID-19 тяжелой степени (основная группа) включение в курс терапии внутривенных инфузий апротинина на 2-3-е сутки наблюдения на фоне положительной клинической картины с уменьшением гипертермии и увеличением сатурации вызывало достоверное 3-кратное увеличение уровня D-димера, что объясняется активацией тромболизиса под действием препарата. В последующем уровень D-димера быстро снижался (рис. 3).

Рис. 3. Динамика уровня CD3+-Т-лимфоцитов у пациентов с COVID-19 в основной группе и в группе сравнения

Двукратное увеличение уровня ЛДГ регистрировали у 13 (59,0%) пациентов основной группы. После применения иммуномодулирующей терапии изначально высокие уровни ЛДГ снижались начиная с 5-суток применения иммуномодулирующей терапии у 9 (40,9%) пациентов.

В то же время достоверно снижалась вирусная нагрузка ≤ 0,005). При контрольном ПЦР-исследовании на наличие SARS-CoV-2 было обнаружено, что в основной группе вирус элиминировал у 50 % пациентов и к 11-м суткам у всех пациентов ПЦР-тест был отрицательным. В группе сравнения только у 4 из 20 пациентов (25 %) ПЦР-тест был отрицательным на 21-е сутки заболевания.

В основной группе в результате комплексной терапии с применением иммуномодуляторов у всех пациентов с COVID-19 отмечена положительная динамика клинической картины. Применение комплексной схемы лечения позволило снизить системное воспаление, нивелировать неблагоприятное воздействие "цито-кинового шторма" и прогрессирование осложнений заболевания, в том числе прогрессирование легочной дисфункции, вторичных ишемических и ритмогенных нарушений. По данным КТ в динамике отмечена стабилизация объема поражения легочной ткани.

Несмотря на проведенное стандартное лечение, в группе сравнения значительной положительной динамики заболевания не достигнуто. Сохранялась стойкая гипертермия у 6 (28,5 %) пациентов и дыхательная недостаточность (SpO2 ≤ 93 %) у 4 (19 %) пациентов, в сравнении с основной группой, в которой купирование гипертермии происходило на 2-3-и сутки заболевания. В группе сравнения у всех пациентов уровень CРБ превышал референсные значения в ≥ 10 раз, у 3 (14,2 %) пациентов уровень CРБ не снижался и имел стойкую тенденцию к росту. На фоне нарастающей дыхательной недостаточности 2 (9,5 %) пациента были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии.

В группе сравнения у всех пациентов на фоне сохраняющейся иммуносупрессии отмечали присоединение вторичной бактериальной инфекции, о чем свидетельствовало появление грибов рода Candida, Clebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia на 21-й день заболевания.

Обсуждение

Данное исследование было направлено на оценку клинической эффективности иммуномодулирующей терапии для снижения прогрессирования осложнений заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Активация продукции ИЛ-6 и других противовоспалительных цитокинов и хемокинов в ответ на проникновение SARS-CoV-2 в эпителиальные альвеолярные клетки в качестве ответной реакции приводит к активации CD4+- и CD8+-лимфоцитов [3]. Это сопровождается развитием лимфопении, степень которой наиболее точно прогнозирует тяжесть течения болезни [16]. В крови, кроме нарастающей лимфопении, одновременно регистрируется нейтрофилез, сопровождающийся прогрессированием течения вирусной пневмонии в виде увеличения объема поражения легочной паренхимы [16].

Прогрессирующая лимфопения, нейтрофилез, повышение уровней СРБ и, особенно, ИЛ-6 на 2-й неделе заболевания являются грозными предикторами прогрессирования COVID-пневмонии, что требует применения упреждающей противовоспалительной терапии [16]. Интенсивное увеличение уровня ИЛ-6 свидетельствует об активации иммунных реакций. ИЛ-6 является одним из ключевых стимуляторов иммунной системы и при его избыточной секреции возможен переход в "цитокиновый шторм", усугубляющий течение коронавирусной пневмонии [3].

Известно, что лимфопения отмечается у всех пациентов с COVID-19 [15]. Повреждение альвеолярного эпителия может вызывать инфильтрацию ткани легких лимфоцитами, что приводит к системной лимфопении. Исследования биопсийного материала доказали существенное снижение количества периферических CD4+-и CD8+-Т-лимфоцитов, при их одновременном гиперактивном статусе [3]. Заболевание сопровождалось лимфопенией у всех пациентов, включенных в исследование. В основной группе лимфопения корригировалась быстрее на фоне применения иммуномодуляторов у 19 (86,4 %) пациентов. Т-клеточный иммунитет играет ведущую роль в патогенезе аутоиммунных реакций. Функциональное равновесие регуляторных Т-лимфоцитов важно для элиминации патогенов, поддержания иммунной толерантности и уменьшения выраженности инфекционно-воспалительного повреждения тканей [5, 16].

В нашем исследовании в группе с применением иммуномодуляторов Т-клеточный иммунитет корригировался быстрее. Применение иммуномодуляторов уменьшало степень иммуносупрессии, о чем свидетельствует приближение содержания лимфоцитов, уровня СРБ, СОЭ к референсным значениям к 14-м суткам лечения. К 15-м суткам наблюдения уровни ИЛ-6, Т-лимфоцитов, СРБ возвращались к нормальным значениям. Высокий уровень ЛДГ - важнейший маркер повреждения клеток, ретикулоэндотелиальной системы печени и легочной паренхимы - имел устойчивую тенденцию к снижению.

Критериями прогрессирования COVID-пневмонии являются лимфопения, высокие уровни СРБ и ИЛ-6, что требует не только упреждающей противовоспалительной терапии, но и коррекции иммунного статуса с помощью иммуномодулирующей терапии. Контроль уровня лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса позволит выработать более эффективную стратегию ведения пациентов с COVID-19.

Иммунный ответ является эффекторным звеном, опосредующим воспаление, и его влияние на течение инфекции COVID-19 несомненно. Влияние на механизмы эффекторных реакций звеньев иммунной системы в инициации и поддержании иммунного воспаления и повреждения тканей, преимущественно легочной паренхимы, при COVID-19 позволяет уравновесить иммунный статус и не допустить бурной дисрегуляции иммунной системы с развитием "цитокинового шторма".

Особые сложности были связаны с длительной персистенцией вируса в верхних дыхательных путях. Вирус проникает в легочную ткань и там его подавление любыми вирулицидными препаратами и собственной иммунной системой может резко снижаться, поскольку со стороны альвеолы накапливается слой клеточного детрита и полимеризованного фибрина, а со стороны капилляров - тромботических масс.

Предложенная нами схема комплексного лечения была направлена на наиболее приемлемую донацию интерферона, нормализацию иммунных реакций и улучшение микроциркуляции.

Таким образом, иммуномодулирующая терапия способна повысить эффективность лечения пациентов с COVID-19. Возможно, использование своевременной иммуномодулирующей и противовоспалительной терапии - один из перспективных способов улучшить прогноз у пациентов с COVID-19.

Заключение

Таким образом, предложенная комплексная схема лечения COVID- 19, включающая вирулицидные и иммуномодулирующие препараты с разными механизмами действия - ингибитор протеаз, обладающий вирулицидными свойствами, апротинин, аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит®), иммуноглобулин человека нормальный (IgG, IgA, IgM), интерферон альфа-2b, может быть рекомендована для комплексного лечения пациентов с COVID-19. Применение этих препаратов также позволяет успешно корректировать системные микроциркуляторные нарушения, патологические колебания коагуляционного потенциала, что приводит к быстрому купированию симптомов интоксикации, препятствует прогрессированию поражения легочной ткани и паренхиматозных органов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования, руководство написанием статьи - Хоробрых Т.В., Иващенко А.А., Логинов В.Г., Якубова Е.В.; сбор и обработка материала - Волгин М.В., Хоробрых В.В., Иващенко А. А., Логинов В.Г., Якубова Е.В.; статистическая обработка - Волгин М.В., Мищенко Н.П.; написание текста - Хоробрых Т.В., Мищенко Н.П.; редактирование - Хоробрых Т.В., Иващенко А.А., Логинов В.Г., Якубова Е.В.

Литература

1. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (4): 844-7. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768

2. Bottcher-Friebertshauser E., Klenk H. D., Garten W. Activation of influenzа viruses by proteases from host cells and bacteria in the human airway epithelium. Pathog. Dis. 2013; 69 (2): 87-100. DOI: https://doi.org/10.1111/2049-632X.12053

3. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473-4. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb8925

4. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.-C., Lim J.K., Albrecht R.A., ten Oever B.R. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036-45.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026

5. Mareev V.Y., Orlova Y.A., Pavlikova E.P. et al. Proactive anti-inflammatory and anticoagulant therapy in the treatment of advanced stages of new coronavirus infection (COVID-19). Clinical case review and study design: COVICIN vs ruxolitinib AND secukinumab in an open-label, prospective, randomised trial in patients with COVID-19 (COVID). Cardiology. 2020; 60 (9). DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1338

6. Pillay T.S. Gene of the month: the 2019-nCoV/SARS-CoV-2 novel coronavirus spike protein. J. Clin. Pathol. 2020; 73 (7): 366-9. DOI: https://doi.org/10.1136/jclinpath-2020-206658

7. Zhirnov O.P., Klenk H.D., Wright P.F. Aprotinin and similar protease inhibitors as drugs against influenza. Antiviral Res. 2011; 92 (1): 27-36.

8. Жирнов О.П., Малышев Н.А. Новое в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций апротинином c помощью ручного пропеллентного мини-ингалятора дозированного типа. Лечащий врач. 2014; (1): 57-62.

9. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Применение иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексной терапии гриппа. Клиницист. 2012; (2): 1-5.

10. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора галавит. Цитокины и воспаление. 2005; 4 (3): 95-9.

11. Корсунский В.Н., Брускин А.Б., Денисов Л.А., Иванов Р.А. Сравнительное изучение фармакокинетики различных лекарственных форм интерферона альфа-2b. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007; (1): 24-9.

12. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)" Минздрав РФ Версия 4 (27.03.2020).

13. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)" Минздрав РФ Версия 6 (28.04.2020), Версия 11 (07.05.2021).

14. Приказ Минздрава России от 19.03.2020 № 198н "О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19". В ред. приказа Минздрава России от 27.03.2020 № 246н, от 02.04.2020 № 264н, от 29.04.2020 № 385н, от 18.05.2020 № 459н.

15. Письмо Роспотребнадзора от 9 апреля 2020 года № 02/6509-2020-32 "О рекомендациях по предупреждению распространения новой коронавирусной инфекции в медицинских организациях".

16. Tay M.Z., Poh C.M., Rnia L., MacAry P.A., Ng L.F.P. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 363-74. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»