Использование технологической платформы ELISPOT в диагностике туберкулезной инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Резюме

Введение. Проблема неуклонного роста ВИЧ-ассоциированного туберкулеза (ТБ) в последние годы становится в России все более актуальной. Диагностика ТБ особенно затруднена на стадии выраженного иммунодефицита.

Цель исследования - оценить возможность применения метода T-SPOT.TB в диагностике ТБ-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы. За 2019-2020 гг. выполнен анализ результатов T-SPOT.TB у 396 пациентов. В исследование были включены пациенты, удовлетворяющие следующим критериям: возраст 18 лет и старше, диагноз "ВИЧ-инфекция", диспансерное наблюдение в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, проведение компьютерной томографии (КТ) легких, наличие анализа крови методом Т-SPOT.TB. На основании результатов теста Т-SPOT.TB были сформированы 2 группы пациентов: 1-я группа - с положительным результатом - Т-SPOT.TB+ (n = 143) и 2-я группа - с отрицательным результатом Т-SPOT.TB- (n = 253).

Результаты. ТБ верифицирован обнаружением Mycobacterium tuberculosis у 117 пациентов с ВИЧ-инфекцией, при КТ у всех наблюдались изменения, характерные для ТБ, положительный результат Т-SPOT.TB был отмечен в 88 % (n = 103) случаев. Средний уровень СD4+-Т-клеток в этой группе составил 230,05 ± 15,3 кл/мкл при 95 % доверительном интервале [190,91-256,2]. Диагноз "латентная туберкулезная инфекция" поставлен 40 пациентам с ВИЧ-инфекцией с положительным результатом T-SPOT.TB при отсутствии изменений при КТ.

Заключение. T-SPOT.TB может использоваться в диагностическом комплексе наблюдения пациентов с ВИЧ-инфекций как скрининг-метод, позволяющий в последующем не только верифицировать диагноз, но и выявить латентный ТБ.

Ключевые слова:T-SPOT.TB; туберкулез; микобактерии; диагностика; ВИЧ-инфекция

Для цитирования: Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Кузнецова А.Н., Гладунова Е.П., Калашникова Е.В. Использование технологической платформы ELISPOT в диагностике туберкулезной инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Иммунология. 2021; 42 (4): 395-402. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-395-402

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

В период улучшения эпидемиологической ситуации по туберкулезу (ТБ) в целом, проблема снижения риска развития активного ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией особенно актуальна [1, 2]. ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией имеет свои клинико-иммунологические и патоморфологические особенности, затрудняющие верификацию диагноза [3]. Проблема диагностики особенно затруднена на стадии выраженного иммунодефицита [4, 5]. К особенностям заболевания относят частое отсутствие характерных клинических проявлений и высокий риск летального исхода [6]. У пациентов с коморбидностью ВИЧ-инфекция/ТБ часто отмечается лекарственная устойчивость микобактерий к противотуберкулезным лекарственным препаратам [1, 6].

Риск развития ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в несколько раз выше, чем в целом в популяции [7]. Диагностика коморбидной патологии ВИЧ-инфекция/ ТБ представляет значительные трудности, связанные с особенностями иммунных механизмов заболевания. Высокая восприимчивость пациентов с ВИЧ-инфекцией к микобактериям туберкулеза (МБТ) объясняется снижением уровня CD4+-Т-клеток, играющих ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете. Именно снижение уровня CD4+-Т-клеток объясняет недостаточно высокую эффективность иммунологических тестов и кожных диагностических проб [10-12]. Развитие иммунодефицита (снижение уровня CD4+-Т-клеток < 350 кл/мкл) приводит к увеличению вероятности перехода латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) в активную форму заболевания и находится в прямой связи с повышением заболеваемости и смертности пациентов с коморбидной патологией ВИЧ-инфекция/ТБ [8, 9].

Перспективным является лабораторный тест на основе методики ELISPOT (тест T-SPOT.TB), действие которого основано на определении количества мононуклеарных клеток крови (спотов), выделяющих интерферон-γ (ИФН-γ) в ответ на стимуляцию специфическими белками M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) [13-15]. Антигены ESAT-6 и CFP-10 входят в состав микобактерий комплекса М. tuberculosis (М. tuberculosis, М. bovis, М. africanum) и отсутствуют в вакцинном штамме BCG и во многих других невирулентных для человека микобактериях, находящихся в окружающей среде, поэтому на результат не оказывает влияние вакцинация BCG, что объединяет тест in vitro T-SPOT.TB c кожной пробой с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении и отличает тесты нового поколения от традиционной пробы Манту [16, 17]. Кроме того, важны временной фактор получения результата (результат может быть получен в течение 24 ч) и однократное посещение специалиста. Для получения результатов с высоким уровнем доказательности актуальна систематизация данных пациентов, поставленных на учет в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями и обследованных на ТБ тестом на основе метода ELISPOT (T-SPOT.TB), с последующей оценкой значимости в диагностике как активного ТБ любой локализации, подтвержденного рентгенологически и бактериологически, так и ЛТИ. Проведение такой оценки в перспективе может привести к улучшению диагностики ЛТИ у лиц с ВИЧ-инфекцией и повышению эффективности химиопрофилактики ТБ [18, 19].

Цель исследования - оценить возможность применения метода T-SPOT.TB в диагностике туберкулезной инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном наблюдении в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.

Материал и методы

Пациенты (участники исследования). Проведение исследования основано на действующих в Российской Федерации нормативных документах, определяющих порядок обследования на ТБ групп населения с повышенным риском развития заболевания. В исследование вошли пациенты, проконсультированные фтизиатром в условиях Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. Настоящее исследование было одобрено комитетом по биоэтике Самарского государственного медицинского университета (протокол № 202 от 09.10.2019) в строгом соответствии с международными требованиями и российскими этическими принципами и нормами. Все участники исследования подписали информированное согласие. Всеми пациентами (методом сплошной выборки) заполнена стандартизированная анкета, одобренная этическим комитетом, включающая данные по ВИЧ-инфекции и риску туберкулезной инфекции.

Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше, диагноз "ВИЧ-инфекция", диспансерное наблюдение в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, проведение компьютерной томограммы (КТ) легких, наличие результата анализа крови методом Т-SPOT.TB.

Всем участникам проводилось комплексное обследование с целью диагностики ТБ, включающее оценку анамнеза, жалоб, возможного контакта с больным ТБ, физикальное и лучевое обследование (КТ органов грудной клетки); поиск МБТ в мокроте больного и/или в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) (в случае проведения бронхоскопии). Для выявления МБТ использовались методики бактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену, молекулярно-генетический метод, основанный на технологии гибридизации - HAIN-GenoType MTBDRPlus (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Германия), посевы на жидких средах в автоматизированной системе BACTEC™ MGIT™ 960 (Becton Dickinson, США), посевы на плотных средах Левенштейна-Йенсена (АО "НПО" "Микроген", Россия).

Лабораторные исследования. Оценка результатов тестирования с помощью Т-SPOT.TB проводилась в соответствии с инструкцией по применению набора реагентов. Положительным результатом считали наличие в образце крови ≥ 8 эффекторных Т-клеток, специфически сенсибилизированных к МБТ; сомнительным - от 5 до 7 Т-клеток; отрицательным - ≤ 4. Диагноз "туберкулез" подтверждался врачебной комиссией противотуберкулезного диспансера. Данные для анализа заносили в таблицу MS Excel, куда не включали персональные данные участников исследования.

В данном исследовании группы формировали по результатам теста Т-SPOT.TB. Сформировано 2 группы: 1-я группа - с положительным результатом (Т-SPOT.TB+, n = 143), 2-я группа - с отрицательным результатом (Т-SPOT.TB-, n = 253).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета Statistica 10. Нормальность распределения количественных признаков проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для количественных признаков в сравниваемых группах оценивали средние арифметические и среднеквадратические (стандартные) ошибки среднего (M ± m), рассчитывали границы доверительных интервалов (ДИ). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня принималась нулевая гипотеза.

Для определения достоверности различий в группах сравнения использовали U-критерий Манна-Уитни. Анализ качественных признаков проводился через исследование их частот посредством таблиц сопряженности с использованием критерия согласия χ2 (критерия Пирсона). При работе с малыми выборками применяли критерий Фишера. Для определения зависимостей между переменными проводили корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Кендалла (τ). Достоверным для всех используемых процедур статистического анализа считали уровень значимости p < 0,05.

Оценку эффективности метода T-SPOT.TB проводили у лиц с подтвержденным диагнозом ТБ по результатам КТ и с верифицированным диагнозом ТБ путем выявления МБТ (положительный результат анализа на МБТ любым способом) [6]. По результатам проведенной диагностики оценивали чувствительность (Se) -доля истинно положительных случаев ТБ (подтвержденных обнаружением МБТ), которые были правильно идентифицированы методом T-SPOT.TB:

Специфичность (Sp) - доля истинно отрицательных случаев результата T-SPOT.TB у пациентов с исключением ТБ-инфекции:

где TP (TruePositives) - верно классифицированные положительные примеры (истинно положительные случаи); FN (FalseNegatives) - отрицательные результаты при доказанном ТБ; FP (FalsePositives) - положительные результаты при отсутствии активного ТБ; TN (TrueNegatives) - верно классифицированные отрицательные примеры (истинно отрицательные случаи).

Учитывая, что в настоящее время отсутствует "золотой стандарт" диагностики ЛТИ, оценить специфичность в проведенном исследовании не представлялось возможным. В связи с этим положительные результаты T-SPOT.TB при отсутствии признаков активного заболевания были классифицированы как ЛТИ.

Результаты

Среди обследованных превалировали лица мужского пола - 269 (68 %), женщин было 127 (32 %). Средний возраст составил 40,95 ± 8,02 года, ДИ [7,57-8,52]; в 1-й группе - 39,59 ± 7,26 лет, ДИ [6,50-8,21], во 2-й - 41 ± 7,93 год, ДИ [7,30-8,69] (U = 16 108,00 р = 0,0709). Различий по показателю "возраст" не выявлено > 0,05). Большинство из обследованных были неработающими трудоспособного возраста - 249 (62,88 %) (χ2 = 6,85; р = 0,0089).

Все пациенты были разделены в группах по уровню СD4+-Т-клеток (табл. 1). В обеих группах было отмечено снижение уровня СD4+-Т-клеток, но в большей степени это наблюдалось в группе с отрицательным результатом Т-SPOT.TB.

Таблица 1. Распределение по уровню СD4+-Т-клеток в группах ВИЧ-инфицированных пациентов, обследованных методом T-SPOT.TB

Примечание. * - критерий Пирсона с поправкой Йетса, ** - точный критерий Фишера.

Заражение ВИЧ в 80 % произошло при потреблении инъекционных наркотиков (ПИН). Давность выявления ВИЧ-инфекции среди всех обследованных составила 7,80 ± 6,41 года, ДИ [5,99-6,89]: в 1-й группе 8,04 ± 6,35 года, ДИ [5,69-7,19], во 2-й группе - 7,66 ± 6,46 года, ДИ [5,94-7,07] (U = 17 271,50; р = 0,4549). Средний срок постановки на учет у специалистов составил 3,40 ± 4,75 года, ДИ [4,44-5,10]: в 1-й группе 4,63 ± 5,29 года, ДИ [4,74-5,99], во 2-ой группе - 3,64 ± 4,38 года, ДИ [4,03-4,80] (U = 16 773,50; р = 0,2292). Различия по наличию в анамнезе ВИЧ-инфекции в группах не выявлены > 0,05). Постоянно наблюдаться в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями в течение последнего года стали 43,9 % (n = 174) всех обследованных.

При оценке данных КТ в группах наблюдения без изменений в легочной ткани большинство обнаружено во 2-й группе - 70 % (n = 177), в 1-й - 28 % (n = 40), = 0,000001) (табл. 2).

Таблица 2. Изменения легочной ткани в группах по данным компьютерной томографии

Примечание. * - критерий Пирсона с поправкой Йетса (х2*, р*); ** - точный критерий Фишера.

Положительный результат T-SPOT.TB и изменения при КТ имели 103 пациента; отрицательный результат T-SPOT.TB при наличии изменений картины КТ -76 пациентов. Положительный результат T-SPOT.TB при отсутствии изменений на КТ отмечен у 40 пациентов (латентный ТБ); отрицательный результат T-SPOT.TB при нормальной КТ обнаружен у 177 обследованных. Положительные результаты T-SPOT.TB у лиц с изменениями при КТ наблюдались в 57,5 % случаев.

Решающее значение при постановке диагноза "туберкулез" имеет обнаружение МБТ. Самым надежным способом подтверждения диагноза "туберкулез легких" является обнаружение M. tuberculosis в мокроте или БАЛЖ [17]. Диагноз считали верифицированным в случае подтверждения наличия МБТ любым способом [6]. По результатам комплексного обследования с применением различных методов поиска МБТ выявлены 117 пациентов с диагнозом "туберкулез легких" (табл. 3).

Таблица 3. Результаты диагностических методов, использованных в диагностике туберкулеза, по отношению к результату T-SPOT.TB

Как видно из данных, представленных в табл. 3, из 117 пациентов, у которых были выявлены МБТ, положительный результат T-SPOT.TB зарегистрирован у 103 (88 %) человек. Таким образом, чувствительность метода (S) составила 88,0 %.

Анализ показал, что у пациентов при положительном результате T-SPOT.TB имеются изменения картины КТ и выявление МБТ [коэффициент ранговой корреляции Кендалла (τ)], τ = 0,4052 (Z = 12,0427; р = 0,0000). Средний уровень CD4+-Т-клеток в этой группе составил 230,05 ± 15,3 кл/мкл, 95 % ДИ [190,91-256,2].

У пациентов с положительным результатом T-SPOT.TB при отсутствии изменений при КТ и отсутствии МБТ поставлен диагноз "латентная туберкулезная инфекция" для наблюдения их как группы повышенного риска по ТБ и проведения превентивной химиотерапии. Отрицательный результат T-SPOT.TB получен у 253 обследуемых пациентов, из них у 177 пациентов изменения при КТ отсутствуют, у 50 человек присутствуют изменения при КТ и выделение МБТ (диагноз "туберкулез" верифицирован), а у оставшихся 26 человек диагностированы другие заболевания легких. Таким образом, активный ТБ исключен в 51,3 % (п = 203), из них большинство - 87,2 % (п = 177) имели отрицательный результат T-SPOT.TB.

Обсуждение

Одной из важнейших медицинских причин, провоцирующих развитие ТБ, является ВИЧ-инфекция [1, 3]. Сочетание с ВИЧ-инфекцией создает трудности для диагностики и лечения ТБ. Последний может развиваться на любой стадии течения ВИЧ-инфекции, приобретая атипичные проявления при снижении уровня CD4+-Т-клеток < 350 клеток/мкл. В настоящей работе для оценки эффективности применяемых методов и возможности включения в скрининг методики T-SPOT.TB для выявления ТБ при ВИЧ-инфекции/СПИДе методом сплошной выборки проведено исследование среди пациентов с ВИЧ-инфекций, стоящих на учете в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.

Сложности диагностики ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов связаны с особенностями его клинических проявлений, меньшей чувствительностью иммунологических тестов (ТКП, тест с АТР), частым наличием нескольких заболеваний, обусловленных ВИЧ-инфекцией, схожестью рентгенологических изменений в легких с таковыми, наблюдаемыми при других вторичных и оппортунистических заболеваниях, что отмечается многими авторами [8, 20]. По данным И.Б. Викторовой и соавт., при ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией реже выявляются микобактерии [6]. Проведенное нами исследование подтверждает сложность диагностики ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией: отмечается разнообразие клинических и рентгенологических проявлений.

Подозрение на туберкулез в основном формируется по данным КТ. Различные изменения наблюдались у 179 пациентов (46 % от обследованных). Всем пациентам проводился T-SPOT.TB, положительный результат наблюдался в 36 % случаев (n = 143). И КТ, и T-SPOT.TB не являются абсолютными методами. При проведении лабораторных исследований МБТ были выявлены различными методами у 117 пациентов (в 29 % случаев) из 396 обследованных. Из 117 случаев верифицированного ТБ 103 (88,0 %) пациента имели положительный результат T-SPOT.TB с характерными изменениями на рентгенограмме.

Положительные результаты T-SPOT.TB выявлены у 40 пациентов с отсутствием изменений при КТ. С учетом множества рисков по ТБ им был поставлен диагноз "латентная туберкулезная инфекция".

Диагноз "латентная туберкулезная инфекция" становится актуальным в клинической практике диспансерного наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов для выявления ТБ-инфекции до появления специфических изменений в органах.

Заключение

Включение метода T-SPOT.TB в алгоритм диагностики ТБ представляется перспективным для повышения эффективности профилактических мероприятий по предупреждению ТБ среди ВИЧ-инфицированных контингентов. T-SPOT.TB способен дополнять бактериологические методы, так как позволяет выявлять мононуклеары, выделяющие ИФН-у в ответ на стимуляцию специфическими белками M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10). T-SPOT.TB может использоваться в диагностическом комплексе наблюдения пациентов с ВИЧ-инфекций как скрининг-метод (χ2 = 30,74, р = 0,000001), позволяющий в последующем не только верифицировать диагноз, но и выявить пациентов с ЛТИ как группу риска по развитию активного ТБ любой локализации для проведения профилактических мероприятий.

Вклад авторов. Вклад всех авторов в работу равнозначен.

Литература

1. Зимина В.Н., Васильева И.А., Кравченко А.В., Зюзя Ю.Р., Самойлова А.Г. Диагностика туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких. 2014; (10): 3-10. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-10-87-92

2. Вдоушкина Е.С., Бородулина Е.А., Калинкин А.В., Рогожкин П.В. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в регионе с высоким распространением ВИЧ. Туберкулез и болезни легких. 2018; 96 (12): 64-5. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-12-64-65

3. Mendez-Samperio P. Diagnosis of tuberculosis in HIV co-infected individuals: current status, challenges and opportunities for the future. Scandinavian journal of immunology. 2017; 86 (2): 76-82. DOI: https://doi.org/10.1111/sji.12567

4. Зимина В.Н., Микова О.Е., Варецкая Т.А., Оборин Д.А., Дегтярева С.Ю., Сергевнин В.И. Выявление микобактерий туберкулеза в мокроте у больных ВИЧ-инфекцией при использовании современного алгоритма этиологической диагностики заболевания. Инфекционные болезни. 2018; 16 (1): 28-34. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2018-1-28-34

5. Pai M., Sotgiu G. Diagnostics for latent TB infection: incremental, not transformative progress. European Respiratory Journal. 2016; 47 (3): 704-6. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01910-2015

6. Викторова И.Б., Дегтярева С.Ю., Кулабухова Е.И., Белобородова Е.Н., Зимина В.Н. Обнаружение Mycobacterium tuberculosis в мокроте у больных коинфекцией ВИЧ/туберкулез различными методами (обзор литературы). Журнал инфектологии. 2018; 10 (2): 30-8. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2018-10-2-30-38

7. Scott L., da Silva P., Boehme C.C., Stevens W., Gilpin C.M. Diagnosis of opportunistic infections: HIV co-infections: tuberculosis. Curr. Opin. HIV AIDS. 2017; 12 (2): 129-38. DOI: https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000345

8. Каминский Г.Д., Кудлай Д.А., Панова А.Е., Паролина Л.Е., Перегудова А.Б., Пшеничная Н.Ю., Самойлова А.Г., Тестов В.В., Тинькова В.В. Тактика врача при выявлении, диагностике и профилактике сочетанной инфекции ВИЧ и туберкулез. Практическое руководство / под редакцией И.А. Васильевой. Москва. 2020, 152 с.

9. Cohen A., Mathiasen V.D., Schön T., Wejse C. The global prevalence of latent tuberculosis: a systematic review and metaanalysis. European Respiratory Journal. 2019; 12 (54 (3)): 1901394. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00655-2019

10. Дудченко А.В., Карпина Н.Л., Авербах М.М. Новый подход к иммунодиагностике туберкулеза у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Вестник центрального научно-исследовательского института туберкулеза. 2020; (4): 31-7. DOI: https://doi.org/10.7868/S2587667818040040

11. Небесная Е.Ю., Бахшиева Л.И., Багишева Н.В., Дубровская И.И., Зенкова Л.А., Мордык Д.И., Моисеева М.В. Результаты иммунодиагностики туберкулеза у пациентов пульмонологического отделения общесоматического стационара. Вестник центрального научно-исследовательского института туберкулеза. 2020; (2): 74-81. DOI: https://doi.org/10.7868/S2587667820020090

12. Кудлай Д.А. Биомаркеры и иммунологические тесты. Экспериментально-клинические параллели латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез и болезни легких. 2020; 98 (8): 63-74. DOI: http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-8-63-74

13. Higuchi K., Sekiya Y., Igari H., Watanabe A., Harada N. Comparison of specificities between two interferon-gamma release assays in Japan. Int. J. Tuberc. LungDis. 2012; 16 (9): 1190-1192. DOI: http://doi.org/10.5588/ijtld.11.0829

14. Huo Z., Peng L. Accuracy of the interferon-γ release assay for the diagnosis of active tuberculosis among HIV-seropositive individuals: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2016; 16 (350). DOI: http://doi.org/10.1186/s12879-016-1687-8

15. Kussen G.M.B., Dalla-Costa L.M., Rossoni А., Raboni S.M. Interferon-gamma release assay versus tuberculin skin test for latent tuberculosis infection among HIV patients in Brazil. J. Infect. Dis. 2016; 20 (1): 69-75. DOI: http://doi.org/10.1016/j.bjid.2015.10.007

16. Русских О.Е., Кудлай Д.А. Место IGRA-тестов (тесты на определение интерферона-гамма) в диагностике туберкулезной инфекции. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020; 99 (6): 231-5. DOI: http://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-231-235

17. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Борисов А.Г. Клиническая иммунология. Красноярск : Поликор, 2020. 386 с. DOI: http://doi.org/10.17513/np.438

18. Ayubi E., Doosti-Irani А, Moghaddam A.S., Sani M., Nazarzadeh M., Mostafavi E. The clinical usefulness of tuberculin skin test versus interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis in HIV patients: a meta-analysis. PLoSONE. 2016; 11 (9): e0161983. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0161983

19. Chiappini E., Accetta G., Bonsignori F., Boddi V., Galli L., Biggeri A., De Martino M. Interferon-γ release assays for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2012; 25 (3): 557-64. DOI: http://doi.org/10.1177/039463201202500301

20. Клинические рекомендации "Туберкулез у взрослых МКБ 10: А15-А19". Год утверждения (частота пересмотра): 2020.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Рахим Мусаевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, главный аллерголог-иммунолог Минздрава России
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»