Аллергия - поздний продукт эволюции иммунной системы

• Гущин Игорь Сергеевич

Резюме

Рассмотрены существующие сведения о филогенезе IgE-опосредованной аллергии и главных участников эффекторной фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, включая тучные клетки, высокоаффинный рецептор для иммуноглобулина Е (Fc_εRI) и иммуноглобулин Е (IgE). IgE-опосредованная аллергия возникла на поздних этапах эволюции иммунной системы за счет использования трех основных функциональных единиц: древних эффекторных клеток врожденного иммунитета (тучных клеток) и поздних филогенетических приобретений - IgE и Fc_εRI. IgE-опосредованная аллергия является новой формой реактивности, направленной на организацию аллерген-специфического воспаления. Биологическое значение последнего состоит в осуществлении элиминационной функции по отношению к низким дозам генетически чужеродного материала (аллергена). Данные о филогенезе IgE-опосредованной аллергии обосновывают новое направление противоаллергических мер для исключения необходимости возникновения аллергического ответа.

Ключевые слова:IgE-опосредованная аллергия; IgY; IgE; FcRs; FcεRI; тучные клетки/базофилы; филогенез аллергического ответа; обзор

Отдельные работы, которые так или иначе могли составить предмет сравнительной аллергологии, появились в скором времени после начала экспериментального изучения аллергии [1]. Однако систематических исследований в рамках этой проблемы, оказывается, крайне мало. Вместе с тем более чем очевидно, что именно выяснение сущности эволюции аллергии может помочь пониманию биологического значения этой уникальной формы реактивности, которая сформировалась на самых поздних этапах филогенеза иммунной системы за счет, с одной стороны, появления новых молекулярных функциональных единиц (иммуноглобулина класса Е - IgE и его высокоаффинного рецептора -Fc_εRI), а с другой - использования древних клеточных систем (тучных клеток/базофилов), обеспечивающих реакции врожденного иммунитета и воспаления далеких предшественников высокоорганизованных животных. Вооружение этих клеток новым высокочувствительным и высокоспецифичным механизмом узнавания крайне малых количеств чужеродного антигенного/ал-лергенного материала сделало осуществимым организацию аллерген-специфического воспалительного (эли-минационного по своей сущности) ответа. Названные три участника (IgE, Fc_εRI и тучные клетки/базофилы) обязательны для аллергического ответа, который осуществляется под контролем сложной сети регуляторных воздействий со стороны в первую очередь иммунной, а также других систем организма.

Почти 50 лет назад была опубликована работа, в которой выдвинуто и обосновано положение о том, что аллергическая реактивность является биологически целесообразным явлением, сформированным у высокоорганизованных животных и проявляющимся реакцией в ответ на поступление в организм низких доз антигенов (аллергенов) в определенном временном режиме при недостаточности функции гистогематических барьеров [2]. В последнее время были высказаны соображения, удивительно согласовывающиеся с приведенным выше представлением о физиологической роли аллергического ответа и его главного функционального элемента - иммуноглобулина класса Е (IgE): IgE вместе с тучными клетками выполняет функцию своеобразных стражников, останавливающих дальнейшее проникновение в организм антигена в точках его проникновения, причем подчеркнуто, что IgE-зависимая система проявляет свою функцию в ранних ответах на антигенные стимулы в низких дозах [3]. Поступление в организм высоких доз вызывает возникновение других известных форм иммунного ответа. Подтверждением этого и пониманию сути и биологического значения аллергической реактивности могут служить результаты всесторонних исследований механизма традиционного аллергологического метода лечения - аллерген-специфической иммунотерапии [4]. Хорошо известная особенность этого приема состоит в более или менее продолжительном введении в организм возрастающих доз аллергена (антигена), в результате чего достигается снижение клинически проявляющейся чувствительности организма к действию аллергена. Наиболее принципиальным результатом исследований последних двух-трех десятилетий стало установление следующего факта: при переключении низкодозового режима воздействия аллергена на высокодозовый достигается переключение иммунного ответа с аллергического типа (Th₂-зависимого) на другой (Th₁-зависимый), а при установлении его в том же самом организме (что следует подчеркнуть особо) устраняется необходимость аллергического ответа на конкретный аллерген. Следует добавить, что многие звенья механизма такого переключения были выявлены только в последнее время.

Особое внимание обращают на себя исследования, выполненные в рамках эволюционной аллергологии, которые в наибольшей степени касаются изучения эволюции необходимого участника аллергической реакции - IgE [1]. В последнее время стало возможным получить более ясное представление об эволюционном формировании двух других обязательных составляющих элементах аллергической реакции: высокоаффинного клеточного рецептора для IgE (Fc RI) и тучных клеток как классических представителей клеток-мишеней аллергенного воздействия.

Таким образом, упомянутые обстоятельства стали стимулом к рассмотрению трех обязательных участников проявления аллергической реакции (тучных клеток, IgE и Fc_εRI), что может прояснить, как в эволюции произошло объединение универсальной формы реактивности, каковой является воспаление, с формой высокоспецифичного распознавания патогена - иммунологической, открывшее путь к созданию нового вида реактивности -аллергической, направленной на узнавание низкодозо-вого антигенного воздействия и организацию воспалительной реакции, специфически направленной против такого патогена. Следует напомнить предположение о том, что нераспознанное поступление в организм материала, несущего чужеродную генетическую информацию, может оказаться небезразличным для высокоорганизованных животных и их последующих поколений, на что ранее было обращено внимание [1].

Предшественники эффекторных клеток аллергического ответа

Тучные клетки - важные эффекторные клетки, участвующие в разных реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Более всего изучена их роль в реакциях аллергии, аутоиммунных процессах, воспалении, а также их противоопухолевое действие за счет образования и секреции широкого спектра пред-существующих (преформированных) и образуемых de novo биологически активных веществ. Тучные клетки участвуют, как давно и хорошо известно, в защите хозяина от многих паразитарных, а также бактериальных инфекций, известно их участие в разрушении токсинов ядов, в опосредовании толерантности к кожным трансплантатам и пр. Следует обратить внимание на то, что ни у одной человеческой особи не обнаружено отсутствия тучных клеток. Другое важное обстоятельство, которое нужно подчеркнуть, - тучные клетки располагаются в стратегически важных пограничных зонах: в пределах эпителиальных, слизистых тканей и вокруг сосудов. Тучные клетки образуются из мультипотентного гемопоэтического прародителя, циркулируют как CD34⁺-предшественники до тех пор, пока не мигрируют в ткани и созревают до эффекторных клеток в периферических органах и кровеносных сосудах.

За последние десятилетия получены подробные сведения о механизмах активации тучных клеток и сложном взаимодействии положительных (активирующих) и отрицательных (тормозящих) сигнальных путей в них [5].

Вместе с тем филогенетические аспекты проблемы тучных клеток (и базофилов) в настоящее время освещены довольно скудно. Тем не менее исследования на генетическом уровне дают право полагать, что эти клетки возникли из общего предшественника задолго до формирования адаптивного иммунитета, и тем более до появления IgE [6]. Тучные клетки/базофилоподобные клетки, содержащие гистамин и гепарин, недавно были обнаружены в гемолимфе асцидии (подтип оболочников) Styela plicata, которая принадлежит к группе беспозвоночных хордовых, впервые появившихся 500 млн лет тому назад [7]. У того же вида животных обнаружены так называемые test cells (тестальные клетки, или калиммоциты) - вспомогательные клетки, которые связаны с яйцеклеткой асцидий и способны высвобождать гистамин, гепарин и триптазы при воздействии избирательного активатора тучных клеток - полиамина вещества 48/80 [8]. Авторы полагают, что тестальные клетки защищают яйцеклетку (ооцит) от микробных инфекций. Во время роста ооцита у многих оболочников некоторое количество фолликулярных клеток проникает в его протоплазму, и клетки лопаются у его поверхности, образуя слой так называемых тестальных клеток. При образовании хориона последний одевает яйцо вместе с тестальными клетками. Последние долго остаются в яйце во время его развития, иногда даже примешиваются к бластомерам дробящегося яйца. Во время оогенеза тестальные клетки поддерживают жизнеобеспечение яйца и после оплодотворения способствуют образованию оболочки личиночной формы [9-11].

Исследование далеких предков тучных клеток было продолжено на модели тестальных клеток морского шприца (Ciona intestinalis - вида оболочников рода Ciona класса асцидий с очень мягкой оболочкой; самый близкий родственник позвоночных). Было показано, что тестальные клетки морского шприца по морфологическим и гистохимическим признакам напоминают тучные клетки кожи человека. Подобно последним тестальные клетки морского шприца содержат в цитоплазматических гранулах гистамин и комплекс, состоящий из гепарина-сериновых протеаз (сериновых эндопептидаз). При действии на клетки упомянутого выше избирательного активатора тучных клеток вещества 48/80 происходит экзоцитоз гранул и высвобождение из них преформированных медиаторов (гистамина, в частности). Кроме того, из C. intestinalis удалось выделить кДНК, которая напоминала кДНК, кодирующую гистидиндекарбоксилазу тучных клеток человека. Подобно тучным клеткам млекопитающих активированные тестальные клетки образовывали простагландин D₂ и содержали комплементарные ДНК, кодирующие белок, напоминающий синтазу, необходимую для биосинтеза этого простагландина тучными клетками человека. Полученные данные по морфологии, гистохимии, биохимии и молекулярной биологии позволили допустить, что тестальные клетки C. intestinalis являются аналогами тучных клеток млекопитающих, находящихся в соединительной ткани разных органов [12].

Предполагают, что разделение на линии тучных клеток и базофилов произошло до появления высших позвоночных (амниотов). Есть сведения, что оба типа клеток могут быть обнаружены у низших позвоночных (анамниев) [6].

Тучные клетки, обладающие структурным и функциональным сходством с тучными клетками млекопитающих, описаны у пресноводных лучеперых рыб семейства карповых Danio rerio (англ. zebrafish), которые известны как популярные аквариумные рыбки и широко используются в экспериментальной биологии [13].

В специальных исследованиях [14] было уточнено, что в функциональном отношении тучные клетки этих рыб напоминают тучные клетки млекопитающих уже потому, что отвечают на избирательный активатор этих клеток - полиамин - вещество 48/80. Внутрибрюшинная инъекция вещества 48/80 сопровождалась дегрануляцией тучных клеток и повышением в плазме крови концентрации триптазы, а кетотифен, известный как стабилизатор этих клеток, угнетал ответную реакцию в условиях внесения его в аквариумную воду в конечной концентрации 400 мкг/мл. Далее были получены свидетельства выполнения тучными клетками Danio rerioтех же функций в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, что и их аналогами млекопитающих. Внутрибрюшинное введение живых Aromonas salmonicida (патогенная бактерия, вызывающая у пресноводных рыб фурункулез) также приводило к выраженной дегрануляции тучных клеток и повышению в плазме крови концентрации триптазы, а кетотифен в тех же условиях испытаний обладал тормозящим действием. Проявленная активность Aromonas salmonicida опосредована действием на Толл-подобные рецепторы, что иллюстрировало участие тучных клеток Danio rerio в реакциях врожденного иммунитета. Предположение об участии этих клеток в адаптивном иммунном ответе следовало из данных, указывающих на присутствие в тучных клетках γ-субъединицы высокоаффинного рецептора IgE (Fc_εRI_γ), осуществляющей передачу сигнала от активированного рецептора внутрь клетки. Присутствие Fc_εRI_γ-подобного белка было подтверждено иммуногистохимически с использованием кроличьих антител изотипа IgG против человеческой γ-субъединицы Fc_εRI. Более того, была проиллюстрирована возможность пассивной сенсибилизации рыбок антителами изотипа IgE мышей. После внутрибрюшинного введения рыбкам соответствующих антител изотипа IgE мышей, сенсибилизированных динитрофенолом (анти-ДНФ) или тринитрофенолом (анти-ТНФ), и последующего разрешения конъюгатами бычьего сывороточного альбумина (БСА) соответственно с ДНФ (ДНФ-БСА) или ТНФ (ТНФ-БСА) повышалась концентрация триптазы в плазме крови. Характер поведенческих реакций рыбок и их плавательная активность при этом, правда, не изменялись. Возможная пассивная сенсибилизация рыбок антителами мышей требует подтверждения, так как хорошо известны межвидовые ограничения пассивной сенсибилизации антителами изотипа IgE даже среди млекопитающих.

Тучные клетки, в которых подтверждено присутствие гистамина, описаны также у окунеобразных (отряд рыб, класс лучеперых), которые считаются наиболее эволюционно продвинутыми среди костистых рыб [15]. Тучные клетки окунеобразных положительно окрашиваются на рецепторную тирозинкиназу KIT (т. е. встроенную в клеточную мембрану и имеющую внеклеточный рецепторный домен). Как и тучные клетки млекопитающих, тучные клетки окунеобразных располагаются вокруг кровеносных сосудов и в тканях, образующих барьерную систему (в коже, в кишечнике и в жабрах). Базофильные лейкоциты гистологически выявляются у костистых рыб и рептилий, причем у рептилий их относительное содержание очень высокое. У черепах Chelydra serpentine (каймановая, или кусающая, черепаха) оно составляет 50% лейкоцитов крови [16]. Эти базофилы экспрессируют Fc-рецепторы и могут быть активированы, о чем свидетельствует секреция гистамина, вызванная кроличьей антисывороткой против иммуноглобулинов черепахи [16]. Эти сведения указывают на присутствие глобулинов на клеточной поверхности базофилов.

Таким образом, систематизируя имеющиеся сведения, можно заключить, что древние предшественники клеток со свойствами тучных клеток и базофилов обнаруживаются уже у оболочников, или личиночнохордовых.

Тучные клетки (базофилоподобные и тестальные клетки) могут функционировать как участники преимущественно врожденного иммунитета, выполняя роль примитивных форм антимикробных эффекторных клеток. Разделение на линии тучных клеток и базофилов становится заметно у костистых рыб и рептилий. На этом уровне появляются признаки участия этих клеток и в реакциях приобретенного (адаптивного) иммунитета, на что указывают примитивные формы активации Fc-рецепторов, экспрессируемых на обоих типах клеток. Далее тучные клетки и базофилы становятся обязательными клеточными линиями у всех известных позвоночных, включая млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и костистых рыб.

Разнообразие участия тучных клеток/базофилов в реакциях иммунитета обеспечивается, с одной стороны, широким набором высвобождаемых из них продуктов провоспалительного действия, а с другой - разнообразием активаторов этих клеток и, соответственно, воспринимающих их действие рецепторов, что иллюстрировано данными, полученными на наиболее полноценно изученных в этом отношении представителях животного мира и обобщенными в специальных работах (табл. 1 и 2) [17].

Возникшие как вспомогательные клетки, клетки-участники реакций врожденного иммунитета и воспаления, тучные клетки/базофилы приобретают способность включаться в реакции адаптивного иммунитета и становятся одной из главных функциональных единиц аллерген-специфических реакций гиперчувствительности. Это стало возможным прежде всего в результате таких последующих приобретений эволюции, как IgE и его высокоаффинный клеточный рецептор, имеющий высочайшее сродство к Fc-фрагменту IgE (Fc_εRI).

Появление иммуноглобулина E (IgE) в филогенезе

История эволюции белковых структур, которые сейчас относят к иммуноглобулинам, охватывает сотни миллионов лет [3]. Иммуноглобулины и поверхностный белковый комплекс Т-лимфоцитов, ответственный за распознавание антигена (Т-клеточный рецептор) и относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов, возникли, как считают, с появлением челюстных позвоночных. В ходе эволюции возникали новые линии животных и, соответственно, появлялись новые классы иммуноглобулинов и их изотипов. Механизм их появления, вероятнее всего, заключается в дупликации генов, в результате которой образующиеся копии гена накапливают мутации быстрее, чем гены, существующие в одном экземпляре. Одновременно с этим действует механизм утраты генов. Общая картина представлена таким образом, что хрящевые рыбы имеют 3 класса иммуноглобулинов: IgM, IgW, который соответствует классическому типу и включает тяжелые и легкие цепи, и IgNAR, у которого легкие цепи отсутствуют. Этот уникальный иммуноглобулин впервые обнаружен в сыворотке крови акулы-медсестры (Ginglymostoma cirratum) в 1995 г. Он представляет собой гомодимер тяжелых цепей, лишенный легких цепей. Каждая цепь состоит из вариабельного домена и 5 константных доменов, 4 последние гомологичны константным доменам IgW [18]. Таким образом, антигенсвязывающий участок у этого древнего предшественника находится в вариабельной области тяжелых цепей. На этом этапе эволюции функционирует утраченная впоследствии особенность: хрящевые рыбы имеют организацию иммуноглобулинового локуса, отличную от других позвоночных. У хрящевых рыб существуют множественные гены для каждого класса иммуноглобулинов и имеется много таких малых кластеров, в то время как у других позвоночных присутствуют одиночные гены. Эти гены организуются в малые реаранжируемые участки, состоящие из одиночного V, одного или двух D-сегментов, дополненных J и соответствующей константной областью (V-D-D-J-C). У других позвоночных представлены множественные V-области с последующими многими D-сегментами (нередко более 20) и затем J (3-7) сегментами и следующими за ними константными сегментами [3]. У костистых рыб, составляющих наибольшую группу позвоночных, число классов и изотипов иммуноглобулинов сильно различается. Так, у рыбы аллигатора гар (миссисипский панцирник из видов рыб семейства панцирниковых), которая представляет собой древнюю ветвь костистых рыб, имеется лишь 1 класс иммуноглобулина - IgM, в то время как у Danio rerio и у радужной форели - 3 класса иммуноглобунов, и каждый содержит только 1 изотип: IgM, IgD и IgT/Z (IgT - у примитивных костистых рыб). Иная картина у амфибий. Например, гладкая шпорцевая лягушка (Xenopus laevis) имеет 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgY, IgX и IgF [19]. IgX, по-видимому, является эквивалентом IgA птиц и млекопитающих, а IgY - древний предок IgG и IgE человека [1, 20].

Рептилии, как и костистые рыбы, имеют разное число классов и изотипов иммуноглобулинов. Так, ящерица североамериканский красногорлый анолис (Anolis carolinensis) имеет только 3 класса иммуноглобулинов одного изотипа (IgM, IgD, IgY), в то время как американский и китайский аллигаторы имеют 4 класса иммуноглобулинов 10 изотипов (3 изотипа IgM, 3 изотипа IgA, 3 изотипа IgY и 1 изотип IgD). У аллигаторов, по-видимому, произошла серия дупликации генов, приведшая к появлению как нескольких функциональных генов, так и псевдогенов.

У птиц имеется относительно незначительное количество классов и изотипов иммуноглобулинов, что объясняют произошедшей позже утратой генов [3]. У кур только 3 иммуноглобулиновых гена, по одному для IgM, IgA и IgY [21, 22].

У высших млекопитающих 5 классов иммуноглобулинов (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) и различное число изотипов. Например, у человека 9 изотипов (4 изотипа IgG и 2 - IgA, по одному IgM, IgD, IgE). Мыши имеют 8 изотипов, так как IgA представлен лишь одним изотипом. Кролики же имеют 17 изотипов, так как обладают 13 разными копиями гена для IgA (табл. 3).

Выраженное расширение функций иммуноглобулинов стало заметно уже у древних четвероногих. В рамках настоящей статьи особый интерес представляют сведения об изменениях, происходивших у ранних млекопитающих и включающих дупликацию гена IgY, которому приписывается ключевая роль в эволюции антител [21]. Впервые представление о существовании этого особого иммуноглобулина у кур как основного сывороточного иммуноглобулина было высказано давно [23]. В качестве обоснования этой точки зрения были приведены данные о том, что этот иммуноглобулин отличался по ряду характеристик от IgG млекопитающих, но имел некоторое сходство с IgM. Такой взгляд был принят далеко не сразу, долгое время считали, что IgY функционально аналогичен IgG млекопитающих. Однако последующие исследования, результаты которых включали обнаружение IgY не только у кур, но и у амфибий [19], у рептилий [24], а позже у утконоса (Ornithorhynchus anatinus) [25], с одной стороны, а с другой - получение в кристаллической форме доменов C 3 и C 4 IgY кур [26] позволили прийти к заключению о сходстве IgY как с IgE, так и с IgG человека. Соответственно, было высказано предположение о том, что IgY является особым классом иммуноглобулина - древним предком обоих иммуноглобулинов млекопитающих: IgG и IgE. Такое представление сейчас наиболее распространено [3, 21].

Что касается происхождения самого IgY, наиболее общепринято предположение о том, что дупликация гена для IgM стала событием, ведущим к образованию IgY [27]. Такое предположение было высказано, когда стали считать, что IgM является наиболее древним иммуноглобулином, от которого произошли все другие иммуноглобулины. В действительности, видимо, дело обстоит сложнее. Высказано предположение, что IgA впервые появился в результате дупликации гена IgM, а затем IgY возник как из IgM, так и предкового IgA [21].

Это предположение обосновано довольно вескими аргументами, вытекающими из сведений об экспериментальной эволюционной иммунологии. Оказалось, что домены тяжелых цепей СН1 и СН2 IgA рептилии, ящерицы - леопардового геккона (Eublepharis macularius), по аминокислотным остаткам гомологичны соответствующим доменам IgY, в то время как домены СН3 и СН4 IgY- доменам СН3 и СН4 IgM [27]. Такие же сходные с IgY последовательности в доменах СН1 и СН2 и с IgM - CH3 и СН4 обнаруживаются и у IgX (аналог IgA) шпорцевых лягушек (Xenopus tropicalis) [21, 28, 29]. Во время выполнения цитированных работ [28, 29] IgX еще не был обнаружен у аксолотля (неоте-ническая личинка некоторых видов амбистом; земноводное), поэтому было сделано предположение о том, что IgX (IgA) образуется вследствие рекомбинации IgM и IgY [28]. Однако немногим позже IgX обнаружили и у аксолотля [30], а потому допустимо было предположить, что IgM привел к образованию IgX (IgA), а тот в свою очередь - к образованию IgY. Анализ филогенеза тяжелых цепей IgA, IgY и IgM показал, что IgM филогенетически ближе к IgA, чем к IgY, что свидетельствует о более раннем появлении мукозальных антител (IgA/IgX), чем IgY. Другой мукозальный иммуноглобулин IgZ уникален для костистых рыб. IgZ образует тетрамеры, как и IgM костистых рыб, и обнаруживается на слизистой поверхности жабер. Именно он может рассматриваться как предковое мукозальное антитело, филогенетически более древнее, чем IgX и IgA [21]. Обращают внимание на характеристики хвостового участка и J-цепи (которая отсутствует у IgY) у IgA и IgM, а также на то, что оба иммуноглобулина могут связываться с одними и теми же типами рецепторов: FcapR и рецептором для полимерных иммуноглобулинов (poly-Ig receptor - PIGR), находящимся в той же хромосомной области, что и классические рецепторы для Fc-фрагментов (FcRs), и являющимся транспортным рецептором для IgA и IgM [21, 31]. Результатом обсуждения этих сведений стало допущение, что два домена предка IgA потребовались для появления IgY [21].

Принципиальное строение IgY соответствует классической структуре мономерного иммуноглобулина; IgY, как и его функциональный аналог IgG млекопитающих, состоит из двух легких и двух тяжелых цепей. Легкие цепи (18 кДа) содержат один вариабельный и один константный домен, а тяжелые цепи (65 кДа), как и тяжелые цепи IgE млекопитающих, состоят из четырех константных и одного вариабельного доменов. Fab-фрагменты, подобно Fab-фрагментам иммуноглобулинов млекопитающих, имеют антигенсвязывающие участки, в то время как Fc-фрагмент содержит домены, ответственные за эффекторные функции: активацию комплемента, фагоцитоз бактерий после их опсонизации и сенсибилизацию тучных клеток [32].

Наиболее обоснована и распространена точка зрения, рассматривающая IgY в качестве непосредственного предшественника IgG и IgE. Итак, можно полагать, что заключительным этапом эволюции иммуноглобулинов стала дупликация генов IgY с возникновением IgG и IgE. Генная дупликация IgY позволила разделить важнейшие функции между двумя классами иммуноглобулинов, прежде объединенных в IgY. Функция сенсибилизации и активации тучных клеток теперь осуществляется через IgE, а антитела, принадлежащие к IgG, имеющему наивысшую концентрацию в крови, сохранили за собой функции активации комплемента, клиренса иммунных комплексов, антителозависимой цитотоксичности. Так, IgE обнаруживается только у млекопитающих, но его присутствие у всех трех линий млекопитающих (однопроходных, сумчатых, плацентарных) показывает, что IgE как отдельный изотип очень рано появился в эволюции млекопитающих. Возможно, все изотипы иммуноглобулинов млекопитающих, считая IgE, были у общего предка млекопитающих в их настоящей форме по крайней мере 150-170 млн лет назад. Однако не исключено, что они появились даже 310-330 млн лет назад, т. е. при ответвлении линии млекопитающих от линии рептилий [33, 34]. Линия птиц - последнее ответвление в эволюционном дереве перед ответвлением линии млекопитающих.

Несмотря на значительные вариации аминокислотной последовательности, обнаруживаемые в е-цепях различных видов животных, существует довольно сильное давление для поддержания общей структуры IgE. Еще раз следует обратить внимание на то, что генная дупликация IgY у линии животных, ведущей к эволюции в сторону млекопитающих, возможно, привела к биологически более выгодному разделению важнейших известных на сегодня эффекторных функций IgG и IgE. Это представление согласуется с тем, что ограничение роли основного изотипа (IgG) плазмы крови в активации тучных клеток и базофилов имеет очевидные селекционные преимущества, что объясняет сохранение IgG и IgE у всех существующих в настоящее время на земле трех линий млекопитающих [34].

Итак, имеющиеся сведения позволили выделить в эволюции иммуноглобулинов позвоночных 3 наиболее существенные этапа, что обобщено в работе [31]. Число иммуноглобулинов и изотипов иммуноглобулинов возрастало в ходе эволюции от двух до трех у рыб, иногда более чем до 15 у млекопитающих (табл. 3). Наиболее значимым этапом в этом возрастании оказалась дупликация гена IgM, что привело к образованию древнего предка IgY. Это произошло, по-видимому, при появлении наземных позвоночных (четвероногих). Вторым этапом, вероятно, стала дупликация гена IgM, приведшая к образованию IgA/IgX. Третий и главный этап заключался в дупликации гена IgY, обеспечившей появление IgG и IgE. В вышеприведенной оценке эволюции иммуноглобулинов обращено также внимание на имевшую место потерю отдельных иммуноглобулинов, например, IgD у птиц и однопроходных. Действовавший механизм утраты отдельных генов проявлялся и в том, что куры имеют только один изотип легких цепей, в то время как млекопитающие - 2, а многие виды рыб - 3. Это можно расценить так, что птицы утратили локусы двух изотипов легких цепей. Увеличение числа разных классов иммуноглобулинов и их изотипов, наблюдаемое у многих четвероногих, сопровождалось увеличением числа соответствующих изотип-специфических рецепторов.

Высокоаффинный рецептор для IgE (Fc_εRI) в эволюционном ряду Fc-рецепторов

Подробное описание строения и функции клеточных рецепторов для разных изотипов иммуноглобулинов приведено в специальной литературе [35, 36]. Изотип-специфическое свойство Fc-рецепторов (FcRs) обеспечивает уникальную способность: фиксировать разные изотипы иммуноглобулинов (и, соответственно, принадлежащие к ним антитела) на определенных клетках и выполнять разнообразные эффекторные функции после взаимодействия с антигеном. Иными словами, разные виды клеток организма вооружены структурами распознавания молекул чужеродного антигена. Понятно, что картина разнообразия Fc-рецепторов, способных избирательно фиксировать определенные иммуноглобулины, сформирована в ходе многих миллионов лет эволюции у высших млекопитающих. Вполне оправдано, что эта картина может быть иллюстрирована довольно полно изученным Fc-рецепторным аппаратом человека и наиболее широко используемых в экспериментальной иммунологии животных - мышей.

Человек и мыши имеют сложный набор Fc-специфических рецепторов, которые подходят к различным изотипам и подклассам иммуноглобулинов.

4 основных типа классических Fc-рецепторов для IgG: это FcγRI, FcγRII, FcγRIII и FcγRIV, - обнаруживают разной степени сродство (аффинитет) с четырьмя изотипами IgG [37, 38]. Кроме этого, почти у всех плацентарных млекопитающих описаны следующие Fc-рецепторы: один высокоаффинный рецептор для IgE (Fc_εRI), один общий для IgG и IgA (FcαμR), один для IgM (FcμR) и один для IgA (FcαRI) [31]. Внеклеточные домены a-цепей этих рецепторов, ответственные за связывание с иммуноглобулинами, сходны по строению и, вполне вероятно, они происходят от одного или нескольких предков. Возникновение разных α-субъединиц может быть объяснено успешной дупликацией генов. У человека все α-цепи рецепторов для IgG и IgE имеют 2 внеклеточных иммуноглобулиноподобных домена. Исключение составляет FcγRI, который содержит 3 таких домена. Сравнительно недавно показано, что у опоссума имеются все классические формы рецепторов для IgG и IgE за исключением FcγRI, (высокоаффинный рецептор для IgG) [39]. Учитывая эти данные, было сделано предположение, что рецепторы, имеющие 2 домена, первыми появились в ходе эволюции млекопитающих [39]. Трансмембранный участок, который "заякоривает" рецептор в мембране клетки, есть у всех рецепторов для IgG и IgE. Исключение составляет один вариант (FcγRIIIB) рецептора FcγRIII человека [37]. FcγRIIIB - низкоаффинный рецептор для IgG, который важен для осуществления опосредуемых нейтрофилами функций [40], он не имеет цитоплазматического хвоста. У некоторых вышеуказанных рецепторов цитоплазматическая хвостовая область опосредует передачу сигнала в клетку. Однако у многих из них сигнальная функция выполняется другой субъединицей рецептора - γ-цепью [41]. Этот неподобный иммуноглобулину домен, содержащий сигнальную субъединицу, является членом небольшого семейства родственных молекул, включая ζ-цепь T-клеточного рецептора (TCR), адаптерные белки DAP10 и DAP12 (с молекулярной массой 10 и 12 кДа соответственно) [31]. Последние два указанные белка выполняют функцию сигнальных компонентов рецептора NK-клеток, они родственны рецепторам, содержащим иммуноглобулиновые домены [42].

Биологическая функция Fc-рецепторов регулируется ITAM (содержащие тирозин-активационные аминокислотные последовательности в иммунорецепторах) и ITIM (содержащие тирозин-ингибирующие аминокислотные последовательности в иммунорецепторах), которые, соответственно, активируют и тормозят клеточные функции [36]. Эти мотивы (короткие аминокислотные последовательности) находятся в цитоплазматической части у-цепи рецептора, а в случае FcγRIIB - в цитоплазматической части α-цепи. FcRs, содержащие ITAM, активируют клетки, эндоцитоз, фагоцитоз, а рецепторы с ITIM тормозят активацию клеток. Fc_εRI имеет также отдельную субъединицу - β-цепь, которая, как предполагают, выполняет роль усилителя сигнала благодаря наличию одного цитоплазматического мотива ITAM [43]. β-Цепи не имеют гомологии с α-цепями, и их гены располагаются на другой хромосоме. Белок β-цепь является членом семейства MS4A (membrane-spanning 4A), в которое входят молекулы CD20 и еще около 20 членов генома человека [44].

Fc_μR содержит лишь один иммуноглобулиновый домен и находится в относительно отдаленном родстве с другими рецепторами. Цитоплазматический участок Fc_μR имеет высококонсервативную область, обогащенную сериномтирозином вместо ITIM или ITAM, и расположен в той же хромосомной области, что и рецепторы для IgG и IgE [31].

После завершения расшифровки генома довольно значительного числа видов млекопитающих было открыто новое семейство родственных друг другу рецепторов. В геноме человека обнаружено 8 разных FcR-подобных (FcRL) генов (FcRL1-FcRL6, а также FcRLA и FcRLB). Число внеклеточных иммуноглобулиновых доменов значительно различается у этих рецепторов: от 9 у FcRL5 до 3 у FcRL1 и FcRL6. У человека все эти домены находятся в одном и том же хромосомном регионе, как и большинство классических FcRs. В той же области обнаружены FcRLA и FcRLB. Оба эти представителя лишены трансмембранного участка и обнаруживаются в цитоплазме клетки [31, 45, 46]. Лиганды для этих рецепторов оставались неизвестными, пока не было обнаружено, что FcRL4 и FcRL5 связывают IgA и IgG соответственно, а FcRL6 взаимодействует с молекулами MHC II класса [31]. Что касается других молекул FcRL, лиганды для них пока не установлены.

В противоположность большинству классических FcRs в FcRL имеется высокая степень представления ITIM в цитоплазматическом хвостовом участке. Это дало основание считать, что первично эти рецепторы имели запирательную (тормозящую) функцию в процессе иммунного ответа. Эта гипотеза объясняет интерес к генетическим исследованиям, устанавливающим вовлечение вариантов FcRL3 в аутоиммунные заболевания [31]. Можно заметить, что FcRL1-FcRL5 преимущественно экспрессируются на разных стадиях развития В-клеток. FcRL6 экспрессируется главным образом на разных субпопуляциях Т-клеток и естественных клеток-киллеров. FcRL1-FcRL5 регулируют функции В-клеток: созревание, дифференцировка, секреция антител и переключение на синтез других иммуноглобулинов [47].

Среди рецепторов, фиксирующих иммуноглобулины, следует упомянуть еще один. Это рецептор полимерных иммуноглобулинов (PIGR), который представлен в том же хромосомном регионе, что и классические FcRs. Он является транспортным рецептором для полимерных иммуноглобулинов IgA и IgM [48]. Молекула этого рецептора имеет разное количество внеклеточных иммуноглобулиновых доменов - это зависит от вида животных: например, от 2 доменов у костистых рыб [49-51] до 5 доменов у человека [52] и кролика [53]. Другие рецепторы, содержащие иммуноглобулиновые домены, например, иммуноглобулиноподобные рецепторы естественных киллеров (KIRs), иммуноглобулиноподобные рецепторы лейкоцитов (LILRs) и ассоциированные с лейкоцитами иммуноглобулиновые рецепторы (leukocyte-associated Ig-like receptors - LAIRs) также являются отдаленными родственниками классических FcRs- и FcRL-рецепторов. Мышиные гомологи человеческих LILRs обозначают как PIRs (paired Ig-like receptors). Лигандами для KIRs и LILRs млекопитающих первично являются молекулы MHC I класса. Интересно, что Fc_aR обнаруживает более высокое сходство по аминокислотным последовательностям (35%) с KIRs и LILRs, чем с классическими FcRs (20%). Fc_aR также расположен в лейкоцитарном рецепторном кластере (LRC) на 19-й хромосоме человека вместе с рецепторами KIRs и LILRs. Гомология генов в LRC обнаружена у древних предков позвоночных (оболочников). Много родственных генов выявлено у некоторых видов рыб, что расценивается как раннее появление этих рецепторов в ходе эволюции позвоночных [31].

Поскольку IgY является непосредственным предшественником IgG и IgE, описание клеточных рецепторов для IgY представляет особый интерес. В настоящее время охарактеризованы 3 типа рецепторов, связывающихся Fc-фрагментом IgY: иммуноглобулиноподобный рецептор кур [chicken Ig-like receptor AB1 (CHIR-AB1)], куриный рецептор желточного мешка для IgY [chicken yolk sac IgY receptor (FcRY)] и gallus gallus Fc-рецептор (ggFcR) - рецептор, описанный у банкивской джунглевой курицы (Gallus gallus) из отряда курообразных, от которой, возможно, происходят домашние куры [21].

LRC у птиц находится на 31-й хромосоме (у человека этот комплекс расположен на хромосоме 19q13.4 и содержит более 40 генов, включающих семейство иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров и иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов), в которой зашифровано семейство генов, называемое CHIR (chicken Ig-like receptor) генами. Гены CHIR -значительное по числу, разнообразное и полиморфное мультигенное семейство генов, ответственных за экспрессию более 100 белков. Их классифицируют как трансмембранные белки I типа с одним или двумя иммуноглобулиноподобными доменами, представленными на клеточной поверхности, и подразделяют на активирующие (CHIR-A), ингибирующие (CHIR-B) или бифункциональные (CHIR-AB). Активирующий рецептор имеет короткий цитоплазматический хвост без сигнального мотива, но трансмембранный домен содержит положительно заряженный остаток, который обеспечивает взаимодействие рецептора с адапторной молекулой, подобной γ-цепи Fc_εRI (Fc_εRIγ), активирующей ITAM [54]. Тормозящие (ингибирующие) рецепторы не имеют такого заряженного остатка в трансмембранном домене, но они снабжены длинным цитоплазматическим хвостом, содержащим ITIM. Бифункциональные (CHIR-AB) рецепторы обладают обоими свойствами: имеют положительно заряженный остаток в трансмембранном домене и длинный цитоплазматический хвост, включающий 2 ITIM. Бифункциональные CHIR-AB 1 связываются с Fc_υ. Специальный анализ, выполненный на материале разных линий кур, позволил идентифицировать около 20 генов CHIR-AB с разной связывающей способностью по отношению к IgY: от неопределяемой до высокоаффинной. За связывание CHIR-AB1 с IgY ответственен внеклеточный домен рецептора, представленный на наружной стороне клеточной мембраны. Связывание зависит от ключевых 5 аминокислотных остатков, образующих участок связывания. Установлено необычное соотношение рецептор/иммуноглобулин в образующемся комплексе: 2 молекулы CHIR-AB1 связывают 1 молекулу IgY (соотношение 2 : 1) [55, 56], а не 1 : 1, как это соответствует взаимодействию Fc_εRI с IgE.

Установление взаимодействия CHIR-AB1 с IgY в соотношении 1 : 1 приводит к образованию низкоаффинного комплекса, а соотношение 2 : 1 характеризуется повышением аффинности вследствие эффекта авидности, когда рецептор был привязан к поверхности [55]. За связывание CHIR-AB1, скорее всего, ответственен участок в области С_υ3/С_υ4 -доменов IgY. По соотношению 2 : 1 и участкам связывания взаимодействие IgY с CHIR-AB1 напоминает взаимодействие Fc_αRI с C_α2/C_α3 -доменами IgA [57].

CHIR-AB1 экспрессирован на незрелых и зрелых B-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и натуральных клетках-киллерах кур [54].

Что касается распространенности представленности CHIR у разных видов птиц, данные на этот счет крайне скудные и довольно обескураживающие. Дело в том, что у других исследованных видов птиц, за исключением кур, аналоги CHIR не найдены. Например, CHIR не идентифицирован у уток, но у индюков, близких родственников кур, описан прототип CHIR (ген, располагается на 3-й хромосоме генома индюка) [58], обозначенный как TILR (turkey Ig-like receptor). На основании оцененных последовательностей сделано заключение о том, что эти рецепторы представлены одним активирующим типом рецептора (TILR-A), одним ингибирующим (TILR-B) и четырьмя бифункциональными (TILR-AB). Особенность клеточного представительства состояла в том, что рецептор в большей степени был представлен на тромбоцитах, а не на лимфоцитах.

Рецептор FcRY обнаружен у кур, он функционально сходен с MHC-подобным белком [неонатальный Fc-рецептор (FcRn) - гетеродимерный рецептор, состоящий из тяжелой цепи с MHC I-подобной укладкой и микроглобулина β₂; рецептор узнает участок, соединяющий CH2 и CH3 домены IgG], ответственным за транспорт материнского IgG к плоду [21].

На основании специального анализа FcRY, выделенного из желточного мешка, показано, что этот рецептор может быть отнесен к семейству маннозных рецепторов, являясь структурным гомологом рецептора фосфолипазы А2. FcRY состоит из 10 внеклеточных доменов, включающих N-концевой домен, богатый цистеиновыми остатками, фибронектинового домена II типа и 8 лектиноподобных доменов С-типа. Как и в процессе связывания FcRn с IgG, FcRY связывает IgG при рН 6, и связь разрушается при рН 8, но домены, которые составляют эти функционально эквивалентные белки, относятся к совершенно разным семействам генов, что рассматривается как пример конвергентной эволюции [21].

Анализ образующегося при рН 6 комплекса между двумя молекулами растворимого FcRY и IgG, проведенный с использованием криоэлектронной микроскопии, показал взаимодействие рецептора с доменами C_υ4 тяжелых цепей [59].

Другой рецептор IgY, ggFcR, неожиданно был обнаружен на 20-й хромосоме [60], т. е. на участке, не относящемся к LRC или к FcR-локусу. На основании поиска в базе данных авторы клонировали новый Fc-рецептор кур, названный gallus gallus Fc receptor (ggFcR), который избирательно связывал IgY кур. Этот рецептор состоит из четырех внеклеточных иммуноглобулиноподобных доменов, трансмембранного региона, содержащего аргинин, несущий положительный заряд, и короткого цитоплазматического хвоста. Так, ggFcR ассоциирован с общей γ-цепью, что расценивается как наличие у него активирующего свойства. В этой же работе показана экспрессия ggFсR на мононуклеарных клетках периферической крови, тромбоцитах и макрофагах. Геномная организация подобна большинству иммуноглобулиноподобных рецепторных генов, у которых каждый иммуноглобулиновый домен кодируется отдельным экзоном. Сигнальный пептид кодируется двумя экзонами, второй имеет 36 пар нуклеотидов, что является отличительным признаком генов, кодируемых в лейкоцитарном рецепторном комплексе. Филогенетический анализ тоже показал родство с генами, кодирумыми в LRC. Однако, хотя это удивительно, ggFcR не кодируется в LRC, а расположен в виде одиночного изолированного гена на конце 20-й хромосомы.

Таким образом, новый обнаруженный рецептор для IgY кур находится в регионе, где нет генов FcR, имеющихся у млекопитающих. Одиночные CH-домены (константные домены тяжелых цепей иммуноглобулина) не связывались с ggFcR, в то время как домены С_υ2-С_υ4 обладали хорошей, а домены С_υ3-С_υ4 умеренной активностью [61].

До сих пор не определена трехмерная структура IgY. Исключение составляют области С_υ3-С_υ4 куриного IgY. Так как в этой области отсутствует С_υ2, трудно сказать, имеет ли Fc-фрагмент в составе IgY преимущественно изогнутую форму, подобную конформации Fc-фрагмента IgE, или же возможно "сгибание-разгибание" между изогнутой и вытянутой формами.

Характер конформации IgY в виде изогнутой формы, вытянутой или сгибаемой (напомним, что тяжелая цепь IgY обычно состоит из 4 константных доменов и не имеет шарнирного участка, но есть вариант с шарнирным участком и варианты с укороченными

Fc-рецепторами), имеет значение для понимания взаимодействия IgY с 3 типами рецепторов (CHIR-AB1, FcRY и ggFcR). По крайней мере наиболее вероятно, что IgY связывается с CHIR-AB1 способом, подобным связыванию IgA с Fc_αRI. С FcRY IgY связывается способом, напоминающим IgG с FcRn, а с ggFcR IgY - по механизму, сходному со связыванием IgE с Fc_εRI и IgG с Fc_γR [21].

Приведенные данные, полученные на курах, несомненно, интересны, так как на эволюционном дереве отхождение от основного ствола ветви птиц является ближайшим к ответвлению млекопитающих, у которых появилась новая форма (наиболее молодая) иммуноглобулина - IgE. Можно допустить, что появление или сборка полноценного FcεRI, состоящего из α-цепи, β-цепи и димера γ-цепей (подробности о строении Fc_εRI см. [4, 62]), произошли из прототипов этих цепей одновременно с возникновением IgE. В связи с этим интерес представляло бы выяснение существования Fc_εRI у низших млекопитающих (однопроходных), у которых уже появился IgE. Такого рода исследования были запланированы в начале 2000-х годов [63], но в последующем их результаты не удалось найти в литературе.

Вышеописанные данные следует дополнить сведениями о представительстве Fc_εRI на клетках животных. Следует заметить, что экспрессия Fc_εRI на клетках наиболее полно изучена у человека и мышей. Что касается других видов животных, имеющиеся результаты наблюдений крайне скудные. Наиболее распространена точка зрения о том, что у грызунов (мышей) Fc_εRI имеет только тетрамерную структуру (субъединицы αβγ₂). Fc_εRI человека может экспрессироваться в виде как тетрамерной (αβγ₂), так и тримерной (αγ₂) формы. Клеточное распределение Fc_εRI у человека и мышей также различается. Fc_εRI у мышей экспрессируется на тучных клетках и базофилах, в то время как у человека Fc_εRI в тримерной форме присутствует и на моноцитах/макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах, клетках Лангерганса, дендритных клетках [64-66]. Вполне вероятно, что этот перечень в действительности больше. Нужно иметь в виду, что плотность распределения Fc_εRI на этих клетках намного уступает плотности его распределения на тучных клетках и базофилах. Другие важные результаты исследований в этой области, актуальные и сегодня, обобщены в работе [64]: участие Fc_εRI в представлении антигена; генетические свидетельства того, что Fc RI может влиять на развитие некоторых паразитарных заболеваний; доказательства того, что Р-субъединица Fc_εRI усиливает действие на биологические функции рецептора; выявление воз можной связи атопического фенотипа с полиморфизмом p-цепи человеческого Fc_εRI; участие аутоантител к α-цепи Fc_εRI в развитии клинических проявлений хронической крапивницы и пр. Все это показывает, что функции Fc_εRI гораздо разнообразнее тех, которые считаются традиционными и нуждаются в специальных целенаправленных исследованиях.

Избирательная экспрессия Fc_εRI у грызунов только на тучных клетках и базофилах требует отдельного комментария. Нельзя игнорировать сведения, полученные на крысах (род грызунов семейства мышиных, т. е. ближайших родственников мышей) [67]. С использованием проточной цитометрии, флуоресцентной микроскопии и вестерн-блотинга показано, что у крыс, как и у человека, функционально активная тримерная форма (αγ₂) рецептора Fc_εRI экспрессируется на эозинофилах и макрофагах. Также показано, что эти 2 типа клеток вызывают IgE-опосредованное, Fc_εRI -зависимое клеточное цитотоксическое действие на паразитов (шистосом). Эти данные свидетельствуют о видовых различиях между крысами и мышами либо могут быть связаны с упомянутой низкой плотностью экспрессии рецептора на эозинофилах и макрофагах и недостаточной чувствительностью использованных способов его выявления.

Итак, эволюционный путь развития иллюстрирует ход создания трех основных составляющих частей IgE-опосредованной аллергической реакции, включая тучные клетки, IgE и Fc_εRI, что позволило осуществить эффекторную функцию аллергического ответа. Эта новая форма реактивности выполняет функцию распознавания очень малых количеств антигена, поступающего в определенном временном режиме через гистогематические барьеры. Таким механизмом вооружаются барьерные ткани для организации аллергенспецифического воспаления, направленного на ограничение зоны действия патогена и его элиминацию [68]. Отсюда следует, что биологически наиболее оправданный способ предупреждения аллергии заключается в восстановлении функции барьерных тканей и в предотвращении развития аллергического ответа [2, 68, 69]. Хочется подчеркнуть, что приведенные ранее перспективные направления исследований [1] сохраняют свое значение. В частности, это касается выяснения последствий для биологии млекопитающих радикального устранения аллергической реактивности, к чему и стремится современная медицина. Между тем важно заметить, что последствия такого радикального вмешательства в биологию высших животных сначала должны быть тщательно изучены на нескольких поколениях животных с искусственно утраченной формой аллергической реактивности.

Литература

1. Гущин И.С. Эволюционное предупреждение: аллергия. Пат. физиол. 2014; (1): 57-67.

2. Гущин И.С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Пат. физиол. 1979; (4): 3-11.

3. Hellman L.T., Akula S., Thorpe M., Fu Z. Tracing the origins of IgE, mast cells, and allergies by studies of wild animals. Front. Immunol. 2017; 8: 1749-70. doi: 10.3389/fimmu.2017.01749.

4. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М. : Фармарус Принт Медиа, 2010.

5. Sibilano R., Frossi B., Pucillo C.E. Mast cell activation: a complex interplay of positive and negate signaling pathways. Eur. J. Immunol. 2014; 44: 2558-66. doi: 10.1002/eji.201444546.

6. Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 362-75. doi: 10.1038/nri3427.

7. de Barros C.M., Andrade L.R., Allodi S., Viskov C. et al. The Hemolymph of the ascidian Styela plicata (Chordata-Tunicata) contains heparin inside basophil-like cells and a unique sulfated galactoglucan in the plasma. J. Biol. Chem. 2007; 282: 1615-26. doi: 10.1074/jbc.M604056200.

8. Cavalcante M.C., de Andrade L.R., Du Bocage Santos-Pinto C., Straus A.H. et al. Colocalization of heparin and histamine in the intracellular granules of test cells from the invertebrate Styela plicata (Chordata-Tunicata). J. Struct. Biol. 2002; 137: 313-21.

9. Thompson H., Shimeld S.M. Transmission and scanning electron microscopy of the accessory cells and chorion during development of Ciona intestinalis type B embryos and the impact of their removal on cell morphology. Zoolog. Sci. 2015; 32: 217-22. doi: 10.2108/zs140231.

10. Шапошникова Т.Г., Павлов А.Е. Получение фракции тесталь-ных клеток, окружающих ооциты, у асцидии Styla rustica. Журн. эволюционной биохимии и физиологии. 2007; 43 (2): 204-5.

11. Шапошникова Т.Г., Столбовая А.Ю., Пономарцев Н.В., Подгорная О.И. Иммуно- и гистохимические характеристики морулярных и тестальных клеток трех видов асцидий. Цитология. 2011; 53: 986-91.

12. Wong G.W., Zhuo L., Kimata K., Lam B.K. et al. Ancient origin of mast cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 451: 314-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.124.

13. Dobson J.T., Seibert J., Teh E.M., Da’as S. et al. Carboxypeptidase A5 identifies a novel mast cell lineage in the zebrafish providing new insight into mast cell fate determination. Blood. 2008; 112: 2969-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-145011.

14. Da’as S., Teh E.M., Dobson J.T., Nasrallah G.K. et al. Zebrafish mast cells possess an Fc-RI-like receptor and participate in innate and adaptive immune responses. Dev. Comp. Immunol. 2011; 35: 125-34. doi: 10.1016/j.dci.2010.09.001.

15. Mulero I., Sepulcre M.P., Meseguer J., Garcia-Ayala A. et al. Histamine is stored in mast cells of most evolutionarily advanced fish and regulates the fish inflammatory response. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 19 434-9. doi: 10.1073/pnas.0704535104.

16. Mead K.F., Borysenko M., Findlay S.R. Naturally abundant basophils in the snapping turtle, Chelydra serpentina, possess cytophilic surface antibody with reaginic function. J. Immunol. 1983; 130: 334-40.

17. Galli S.J., Nakae S., Tsai M. Mast cells in the development of adaptive immune responses. Nat. Immunol. 2005; 6: 135-42. doi: 10.1038/ni1158.

18. Zielonka S., Empting M., Grzeschik J., Konning D. et al. Structural insights and biomedical potential of IgNAR scaffolds from sharks. mAbs. 2015; 7: 15-25. doi: 10.4161/19420862.2015.989032.

19. Zhao Y., Pan-Hammarstrom Q., Yu S., Wertz N. et al. Identification of IgF, a hinge-region-containing Ig class, and IgD in Xenopus tropicalis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006; 103: 12 087-92. doi: 10.1073/pnas.0600291103.

20. Гущин И.С. IgE-опосредованная гиперчувствительность как ответ на нарушение барьерной функции тканей. Иммунология. 2015; 36 (1):45-52.

21. Zhang X., Calvert R.A., Sutton B.J., Dore K.A. IgY: a key isotype in antibody evolution. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2017; 92: 2144-56. doi: 10.1111/brv.12325.

22. Zhao Y., Rabbani H., Shimizu A., Hammarstrom L. Mapping of the chicken immunoglobulin heavy-chain constant region gene locus reveals an inverted a gene upstream of a condensed и gene. Immunology. 2000; 101: 348-53. doi: 10.1046/j.1365-2567.2000.00106.x.

23. Leslie G.A., Clem L.W. Phylogeny of immunoglobulin structure and function. III. Immunoglobulins of the chicken. J. Exp. Med. 1969; 130: 1337-52.

24. Wei Z., Wu Q., Ren L., Hu X. et al. Expression of IgM, IgD, and IgY in a reptile, Anolis carolinensis. J. Immunol. 2009; 183: 3858-64. doi: 10.4049/jimmunol.0803251.

25. Gambon-Deza F., Sanchez-Espinel C., Magadan-Mompo S. The immunoglobulin heavy chain locus in the platypus (Ornithorhynchus anatinus). Mol. Immunol. 2009; 46: 2515-3. doi: 10.1016/j.molimm.2009.05.025.

26. Taylor A.I., Fabiane S.M., Sutton B.J., Calvert R.A. The crystal structure of an avian IgY-Fc fragment reveals conservation with both mammalian IgG and IgE. Biochemistry. 2009; 48: 558-2. doi: 10.1021/bi8019993.

27. Warr G.W., Magor K.E., Higgins D.A. IgY: clues to the origins of modern antibodies. Immunol.Today. 1995; 16: 392-8. doi: 10.1016/0167-5699(95)80008-5.

28. Deza F.G., Espinel C.S., Beneitez J.V. A novel IgA-like immunoglobulin in the reptile Eublepharis macularius. Dev. Comp. Immunol. 2007; 31: 596-605. doi: 10.1016/j.dci.2006.09.005.

29. Mashoof S., Goodroe A., Du C.C., Eubanks J.O. et al. Ancient T-independence of mucosal IgX/A: gut microbiota unaffected by larval thymectomy in Xenopus laevis. Mucosal Immunol. 2013; 6: 358-68. doi: 10.1038/mi.2012.78.

30. Schaerlinger B., Frippiat J.P. IgX antibodies in the urodele amphibian Ambystoma mexicanum. Dev. Comp. Immunol. 2008; 32: 908-15. doi: 10.1016/j.dci.2008.01.001.

31. Akula S., Mohammadamin S., Hellman L. Fc receptors for immunoglobulins and their appearance during vertebrate evolution. PLoS One. 2014; 9 (5): e96903. doi: 10.1371/journal.pone.0096903.

32. Dias da Silva W., Tambourgi D.V. IgY: a promising antibody for use in immunodiagnostic and in immunotherapy. Vet. Immunol. Immunopathol. 2010; 135: 173-80. doi: 10.1016/j.vetimm.2009.12.011.

33. Kumar S.I., Hedges S.B. A molecular timescale for vertebrate evolution. Nature. 1998; 392: 917-20.

34. Vernersson M., Aveskogh M., Hellman L. Cloning of IgE from the echidna (Tachyglossus aculeatus) and a comparative analysis of epsilon chains from all three extant mammalian lineages. Dev. Comp. Immunol. 2004; 28: 61-75.

35. Daeron M., Nimmerjahn F. (eds). Fc Receptors Series: Current Topics in Microbiology and Immunology 382. Springer International Publishing, 2014. doi: 10.1007/978-3-319-07911-0.

36. Ярилин АА. Иммунология : учебник. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.

37. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 34-47. doi: 10.1038/nri2206.

38. van der Poel C.E., Spaapen R.M., van de Winkel J.G., Leusen J.H. Functional characteristics of the high affinity IgG receptor, FcyRI. J. Immunol. 2011; 186: 2699-704. doi: 10.4049/jimmunol.1003526.

39. Fayngerts S.A., Najakshin A.M., Taranin A.V. Species-specific evolution of the FcR family in endothermic vertebrates. Immunogenetics. 2007; 59: 493-506. doi: 10.1007/s00251-007-0208-8.

40. Simtong P, Romphruk A.V., Traum A., Burg-Roderfeld M. et al. Molecular and functional characterization of Fcy receptor IIIb-ligand interaction: implications for neutrophil-mediated immune mechanisms in malaria. Infect. Immun. 2018; 86. pii: e00924-17. doi: 10.1128/IAI.00924-17.

41. Yamashita T., Suzuki R., Backlund PS., Yamashita Y. et al. Differential dephosphorylation of the FcRgamma immunoreceptor tyrosine-based activation motif tyrosines with dissimilar potential for activating Syk. J. Biol. Chem. 2008; 283: 28 584-94. doi: 10.1074/jbc.M802679200.

42. Lanier L.L. DAP10- and DAP12-associated receptors in innate immunity. Immunol. Rev. 2009; 227: 150-60. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00720.x.

43. Blank U., Ra C., Miller L., White K. et al. Complete structure and expression in transfected cells of high affinity IgE receptor. Nature. 1989; 337: 187-9. doi: 10.1038/337187a0.

44. Liang Y., Tedder T.F. Identification of a CD20-, FcepsilonRIbeta-, and HTm4-related gene family: sixteen new MS4A family members expressed in human and mouse. Genomics. 2001; 72: 119-27. doi: 10.1006/geno.2000.6472.

45. Davis R.S. Fc receptor-like molecules. Annu. Rev. Immunol. 2007; 25: 525-60. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141541.

46. Ehrhardt G.R., Cooper M.D. Immunoregulatory roles for fc receptor-like molecules. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2011; 350: 89104. doi: 10.1007/82_2010_88.

47. Rostamzadeh D., Kazemi T., Amirghofran Z., Shabani M. Update on Fc Receptor-Like (FCRL) family: new immunoregulatory players in health and diseases. Expert Opin. Ther. Targets. 2018; 22: 487-502. doi: 10.1080/14728222.2018.1472768.

48. Asano M., Komiyama K. Polymeric immunoglobulin receptor. J. Oral Sci. 2011; 53: 147-56. doi: 10.2334/josnusd.53.147.

49. Rombout J.H., van der Tuin S.J., Yang G., Schopman N. et al. Expression of the polymeric Immunoglobulin Receptor (pIgR) in mucosal tissues of common carp (Cyprinus carpio L.). Fish Shellfish Immunol. 2008; 24: 620-8. doi: 10.1016/j.fsi.2008.01.016.

50. Feng L.N., Lu D.Q., Bei J.X., Chen J.L. et al. Molecular cloning and functional analysis of polymeric immunoglobulin receptor gene in orange-spotted grouper (Epinephelus coioides). Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 2009; 154: 282-9. doi: 10.1016/j.cbpb.2009.07.003.

51. Hamuro K., Suetake H., Saha N.R., Kikuchi K. et al. A teleost polymeric Ig receptor exhibiting two Ig-like domains transports tetrameric IgM into the skin. J. Immunol. 2007; 178: 5682-9. doi: 10.4049/jimmunol.178.9.5682.

52. Bakos M.A., Kurosky A., Goldblum R.M. Characterization of a critical binding site for human polymeric Ig on secretory component. J. Immunol. 1991; 147: 3419-26.

53. Frutiger S., Hughes G.J., Hanly W.C., Kingzette M. et al. The amino-terminal domain of rabbit secretory component is responsible for noncovalent binding to immunoglobulin A dimers. J. Biol. Chem. 1986; 261: 16 673-81.

54. Viertlboeck B.C., Schweinsberg S., Hanczaruk M.A., Schmitt R. et al. The chicken leukocyte receptor complex encodes a primordial, activating, high-affinity IgY Fc receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 11 718-23. doi: 10.1073/pnas.0702011104.

55. Arnon T.I., Kaiser J.T., West A.P Jr, Olson R. et al. The crystal structure of CHIR-AB1: a primordial avian classical Fc receptor. J. Mol. Biol. 2008; 381: 1012-24. doi: 10.1016/j.jmb.2008.06.082.

56. Taylor A.I., Beavil R.L., Sutton B.J., Calvert R.A. A monomeric chicken IgY receptor binds IgY with 2:1 stoichiometry. J. Biol. Chem. 2009; 284: 24 168-75. doi: 10.1074/jbc.M109.020263.

57. Purzel J., Schmitt R., Viertlboeck B.C., Gobel T.W. Chicken IgY binds its receptor at the CH3/CH4 interface similarly as the human IgA: Fc alpha RI interaction. J. Immunol. 2009; 183: 4554-9. doi: 10.4049/jimmunol.0901699.

58. Windau K., Viertlboeck B.C., Gobel T.W. The turkey Ig-like receptor family: identification, expression and function. PLoS One. 2013; 8 (3): e59577. doi: 10.1371/journal.pone.0059577.

59. He Y., Bjorkman P.J. Structure of FcRY, an avian immunoglobulin receptor related to mammalian mannose receptors, and its complex with IgY. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011; 108: 12 431-6. doi: 10.1073/pnas.1106925108.

60. Viertlboeck B.C., Schmitt R., Hanczaruk M.A., Crooijmans R.P et al. A novel activating chicken IgY FcR is related to leukocyte receptor complex (LRC) genes but is located on a chromosomal region distinct from the LRC and FcR gene clusters. J. Immunol. 2009; 182: 1533-40. doi: 10.4049/jimmunol.182.3.1533.

61. Schreiner B., Viertlboeck B.C., Gobel T.W. A striking example of convergent evolution observed for the ggFcR:IgY interaction closely resembling that of mammalian FcR:IgG. Dev. Comp. Immunol. 2012; 36: 566-71. doi: 10.1016/j.dci.2011.09.013.

62. Sutton B.J., Davies A.M. Structure and dynamics of IgE-receptor interactions: FcsRI and CD23/FcsRII. Immunol. Rev. 2015; 268: 222-35. doi: 10.1111/imr.12340.

63. Vernersson M., Aveskogh M., Munday B., Hellman L. Evidence for an early appearance of modern post-switch immunoglobulin isotypes in mammalian evolution (II); cloning of IgE, IgG1 and IgG2 from a monotreme, the duck-billed platypus, Ornithorhynchus anatinus. Eur. J. Immunol. 2002; 32: 2145-55. doi: 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2145::AID-IMMU2145>3.0.CO;2-I

64. Kinet J.-P The high affinity IgE receptor (FcsRI): from physiology to pathology. Ann. Rev. Immunol. 1999; 17: 931-72.

65. Bruhns P., Jonsson F. Mouse and human FcR effector functions. Immunol. Rev. 2015; 268: 25-51. doi: 10.1111/imr.12350.

66. Kraft S., Kinet J.-P. New developments in FcsRI regulation, function and inhibition. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7: 365-78. doi: 10.1038/nri2072.

67. Dombrowiez D., Quatannens B., Papin J.-P., Capron A. et al. Expression of a functional on rat eosinophils and macrophages. J. Immunol. 2000; 165: 1266-71. PMID: 10903725.

68. Гущин И.С. Преодоление аллергенами тканевого барьера - решающая форма предрасположения к аллергии. Пат. физиол. 2009; (1): 8-13.

69. Гущин И.С. Эпидермальный барьер и аллергия. Рос. аллер-гол. журн. 2007; (2): 3-16. Ciona intestinalis type B embryos and the impact of their removal on cell morphology. Zoolog. Sci. 2015; 32: 217-22. doi: 10.2108/zs140231.