Результаты взаимодействия эпителия желудка с Helicobacter pylori: повреждение клеток, участие эпителиоцитов в иммунном ответе, канцерогенез

• Талаев Владимир Юрьевич
• Бабайкина Ольга Николаевна
• Светлова Мария Владимировна

Резюме

H. pylori вызывает хроническую инфекцию у половины населения планеты. У большинства зараженных людей эта инфекция протекает бессимптомно, но у некоторых она приводит к развитию гастрита, язвенной болезни, лимфомы и аденокарциномы желудка. H. pylori обладает большим арсеналом факторов вирулентности, которые повреждают или активно манипулируют эпителиальными клетками и клетками иммунной системы для длительного выживания патогена в организме хозяина. Хроническое влияние микроорганизма на сигналинг и экспрессию генов в эпителии, равно как и действие провоспалительных медиаторов, образующихся в ходе малоэффективного антимикробного клеточного иммунного ответа, может приводить к злокачественной трансформации клеток эпителия и ускорению роста опухоли. В обзоре приведены данные о молекулярных механизмах цитотоксического и канцерогенного действия факторов вирулентности H. pylori, описаны защитные реакции, реализуемые эпителиоцитами в ответ на инфекцию.

Ключевые слова:Helicobacter pylori; факторы вирулентности; эпителий желудка; хемокины; иммунный ответ; воспаление; канцерогенез

Введение

H. pylori - грам-отрицательная спиралевидная подвижная микроаэрофильная бактерия, способная паразитировать в желудке и на участках желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке человека [1]. Инфекция, вызываемая этим микроорганизмом, чрезвычайно широко распространена в человеческой популяции: считается, что около половины населения планеты заражены хеликобактером. Передача H. pylori от человека к человеку происходит при тесных и длительных бытовых контактах, в первую очередь внутри семьи [2, 3]. Часто инфицирование происходит в детском возрасте и, в отсутствие лечения, ведет к длительной, иногда пожизненной персистенции H. pylori в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

H. pylori был охарактеризован его первооткрывателями B.J. Marshall и J.R. Warren как возбудитель гастрита и язвенной болезни [1]. К настоящему времени показано, что этот микроорганизм является одним из основных этиологических факторов развития гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка, лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой желудка (MALT) [4-7]. В то же время развитие клинических форм заболевания не является самым типичным результатом инфицирования, и как минимум у 85 % зараженных инфекция протекает бессимптомно [8]. По-видимому, развитие манифестных форм этой инфекции зависит от вирулентности микроорганизма [9, 10], а также от состояния человека, в частности от наследственных особенностей иммунной системы. Так, с повышенным риском развития язвенной болезни при инфицировании H. pylori ассоциированы определенные варианты полиморфизма генов интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и фактора некроза опухоли α (ФНОα), а с риском развития рака желудка ассоциированы варианты полиморфизма генов ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-1β, ФНОα, а также молекул внутриклеточной передачи сигналов от паттерн-распознающих Toll- и Nod-подобных рецепторов (TLR и NOD соответственно) [8].

Колонизация слизистой желудка

Люминальную поверхность желудка выстилает монослой высокого призматического эпителия, покрытый сплошным защитным слоем слизи. Слой эпителия инвагинирует в собственную пластинку с образованием нескольких типов желез желудка. Кардиальные железы расположены ближе к пищеводу, в основном они выстланы мукоцитами, вырабатывающими слизистый секрет. Собственные железы расположены на дне и в теле желудка. Они образованы несколькими видами эпителиоцитов: главными и париетальными клетками, мукоцитами, шеечными экзокриноцитами и несколькими типами эндокриноцитов, включая энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки. Главные клетки вырабатывают пепсиноген и химозин. Париетальные клетки поставляют ионы Н⁺ в просвет желудка для синтеза HCl, а ионы гидрокарбонатов направляют в собственную пластинку, откуда они транспортируются сначала в покровные эпителиальные клетки, а затем в слой слизи для нейтрализации кислоты внутри этого защитного слоя. Шеечные экзокриноциты отвечают за регенерацию эпителия. Клетки ECL продуцируют гистамин. Пилорические железы в антральном отделе желудка, помимо мукоцитов, содержат эндокриноциты, секретирующие пептидные гормоны: гастрин, соматостатин, вазоинтестинальный пептид и бомбезин. Наиболее актуальными в контексте рассматриваемой темы являются следующие функции этих гормонов. Бомбезин стимулирует секрецию гастрина. Гастрин индуцирует высвобождение ECL-клетками гистамина, который в свою очередь усиливает выработку кислоты и пищеварительных ферментов. Соматостатин подавляет выработку кислоты и кислотоиндуцирующих медиаторов - гастрина и гистамина. Колонизация H. pylori в основном ограничивается антральным отделом желудка, железы которого содержат эндокриноциты, но практически лишены кислотообразующих париетальных клеток [11].

При инфицировании H. pylori, оказавшись в полости желудка, нейтрализует кислоту желудочного сока аммонием и НСО₃^- за счет действия бактериальных ферментов уреазы и α-карбоангидразы [12]. Затем микроорганизм, продвигаясь с помощью жгутиков и растворяя слизь муколитическими ферментами, внедряется в слой слизи, покрывающий эпителий [13]. Отныне этот слой слизи будет защищать от агрессивных компонентов желудочного сока не только эпителий, но и возбудителя инфекции, и станет основной зоной размножения H. pylori. Около 20 % микроорганизмов с помощью липополисахарида (ЛПС) и мембранных белков-адгезинов подгрупп Hop и Hor прикрепляется к апикальной поверхности эпителия. Часть микроорганизмов мигрирует в железы желудка, используя регулятор хемотаксиса ChePep [12, 14]. Адгезировавшиеся микроорганизмы используют поверхность эпителия и железы желудка как дополнительные репликативные ниши, повреждая эпителиальные клетки секретируемыми и инъекционными токсинами [8].

Повреждение эпителия факторами вирулентности H. pylori

Наиболее агрессивным инъекционным токсином H. pylori является эффекторный критический белок CagA. Его наличие рассматривается как фактор риска развития язвенной болезни и рака желудка [15]. Для действия CagA требуется непосредственный контакт возбудителя с эпителиальной клеткой, при котором осуществляется введение этого токсина внутрь клетки с помощью системы секреции IV типа (T4SS) [16]. Элементы этой системы кодируются в острове патогенности цитотоксин-ассоциированных генов (cagPAI). Критическим этапом транслокации CagA является связывание специализированных компонентов T4SS с интегриновыми рецепторами на эпителиальных клетках. В этом процессе участвует молекула CagL, которая входит в состав пилей, соединяющих H. pylori и эпителиоцит, и взаимодействует с интегрином а5р1 [17]. Еще один компонент T4SS, молекула CagH, также связывает интегрин, участвует в транслокации токсина и индуцирует секрецию ИЛ-8 эпителиальными клетками. Также в транслокации CagA участвуют продукты генов cagG и orf17, причем с наличием последнего связан больший риск развития язвенной болезни [18].

Инъецированная в клетку молекула CagA локализуется на плазматической мембране и подвергается фосфорилированию протеинкиназами Src и Abl клетки-хозяина. Фосфорилированный CagA активирует фосфатазу SHP-2 и киназы ERK1 и 2. Эти молекулы являются ключевыми элементами одного из путей внутриклеточной передачи активационных сигналов митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPK). В норме сигнальный путь ERK (или МАРК1) в разных клетках активируется различными физиологическими регуляторами, в частности в эпителиоцитах - эпидермальным фактором роста (EGF). Индуцированная CagA активация ERK-сигналинга приводит к устойчивой реорганизации цитоскелета с утратой полярности и удлинением клеток (фенотип "колибри"), разрушению контактов между эпителиоцитами и другим морфологическим изменениям, напоминающим безудержную стимуляцию фактором роста [19]. Нефосфорилированная форма CagA также обладает биологической активностью и способна взаимодействовать с адаптерным белком Grb2 [20], который участвует в передаче сигнала от рецептора EGF к киназам сигнального пути ERK. Также нефосфорилированный CagA может нарушать межклеточные соединения и барьерную функцию эпителия, напрямую взаимодействуя с каркасным белком ZO-1 и соединительным адгезионным белком JAM, которые являются важными компонентами плотных контактов [21].

Основным секретируемым токсином H. pylori является вакуолизирующий цитотоксин А (VacA). Ген этого экзотоксина присутствует в каждом штамме H. pylori и включает 3 области: сигнальную (s), среднюю (m) и промежуточную (i). Каждая из этих областей существует в 2 аллельных вариантах, причем продукция и активность токсина определяется их химерной комбинацией [10]. Исследования in vitro показали, что штаммы, содержащие ген vacAs1/m1, продуцируют большое количество активного токсина, штаммы с vacAs1/m2 - умеренное количество, а штаммы с vacAs2/m2 слабо продуцируют или вовсе не продуцируют токсин [22]. Большинство клинических изолятов вирулентных штаммов имеют аллели s1/i1/m1, которые, в частности, связаны с высоким риском развития аденокарциномы желудка. При действии на эпителиоцит VacA связывается со сфингомиелинами липидных рафтов и подвергается эндоцитозу [23]. Также роль рецепторов для VacA могут играть трансмембранные тирозинфосфатазы RPTPα и RPTPβ. Поглощенный клеткой VacA внедряется в мембрану эндосомы, полимеризуется и активирует АТФазу V-типа с образованием анион-селективных каналов, что ведет к снижению pH и поступлению анионов внутрь вакуоли. Под действием осмотического давления в вакуоли поступает жидкость, что приводит к их набуханию, слиянию, разрыву клеточной мембраны и гибели эпителиоцита [24]. Также VacA может проникать в митохондрии, где накапливается на их внутренней мембране и образует ионные каналы. Это ведет к потере потенциала мембраны митохондрий и запуску апоптоза с привлечением проапоптотических белков Bax и Bak и высвобождением цитохрома С [25]. В меньших дозах VacA нарушает работу эндосом, фагосом и цитоскелета эпителиоцитов, усиливает аутофагию, ингибирует пролиферацию, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ослабляет синтез НС1. Наконец, VacA может изменять функции клеток иммунной системы, включая лимфоциты, макрофаги (МФ), эозинофилы, тучные и дендритные клетки (ДК) [26].

Еще одним фактором вирулентности H. pylori является сериновая протеаза HtrA (high temperature requirement A). Основной функцией HtrA является устранение аберрантных белков из оболочки микробной клетки, что особенно важно для выживания бактерий, находящихся в агрессивной среде [27]. HtrA, секретируемый H. pylori в окружающую среду, может расщеплять компоненты адгезивных соединений (E-кадгерин), плотных контактов (клаудин-8 и окклюдин) и белки внеклеточного матрикса (фибронектин и аггрекан) и тем самым "разрыхлять" слой эпителиальных клеток для создания дополнительных ниш адгезии и размножения [28].

Другой детерминантой вирулентности является ген iceA (induced by contact with epithelium gene А), который экспрессируется при контакте H. pylori с эпителием желудка и кодирует CTAG-специфическую эндонуклеазу. Этот ген существует в 2 аллельных вариантах: iceAl и iceA2. Наличие аллеля iceAl связано с продукцией ИЛ-8 эпителиоцитами, развитием острого антрального гастрита, язвенной болезни желудка и аденокарциномы пищевода [29].

Еще один фактор вирулентности H. pylori, γ-глутамилтранспептидаза (GGT), катализирует превращение глутамина и глутатиона в глутамат. GGT приводит к дефициту глутамина и глутатиона в эпителиоцитах, вызывает выработку аммиака и образование активных форм кислорода. Эти продукты вызывают остановку клеточного цикла и некроз эпителиальных клеток желудка. GGT-зависимый синтез аммиака способствует устойчивости H. pylori к низким значениям pH в желудке, а образующийся глутамат включается в азотный и углеродный обмен бактерии. Кроме того, GGT H. pylori активирует сигнальный путь от рецептора EGF, что может иметь отношение к канцерогенезу, а также активирует провоспалительные функции за счет индукции синтеза циклооксигеназы-2 (COX-2), индуцибельной NO-синтазы и ИЛ-8 [30]. При действии на клетки иммунной системы GGT H. pylori индуцирует толерогенный фенотип у ДК и подавляет активность эффекторных Т-клеток. Кроме того, GGT H. pylori способствует избирательному привлечению CD8⁺-Т-клеток в слизистую оболочку желудка и повышению уровня провоспалительного интерферона-γ (ИФН-γ) [31].

Вклад в повреждение эпителия может вносить белок HP-NAP (белок H. pylori, активирующий нейтрофилы), который содержится в цитозоле бактерий, экспрессируется на их поверхности и может высвобождаться при аутолизе. Этот белок способен привлекать нейтрофилы, моноциты и тучные клетки в слизистую оболочку желудка и вызывать их активацию. Инфильтрирующие слизистую желудка нейтрофилы повреждают эпителиоциты путем генерации активных форм кислорода, гистамина и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-12 и ИЛ-23. Кроме того, HP-NAP может взаимодействовать с TLR2 и активировать ДК по MyD88/TIRAP-зависимому сигнальному пути, повышая уровень секреции ИЛ-12 и снижая секрецию противовоспалительного ИЛ-10. Это свойство HP-NAP способствует сдвигу созревания антиген-специфических Т-клеток в сторону провоспалительных T-хелперов 1-го типа (Th1) и ослаблению созревания Th2 [32, 33]. Кроме того, HP-NAP участвует в адгезии бактерий и защите их ДНК от повреждения в условиях окислительного стресса, а также может связывать ионы железа, однако значение этой сидерофорной функции HP-NAP в патогенезе инфекции H. pylori является дискуссионным [32].

Секретируемая пептидилпролил-цис-транс-изомераза H. pylori (HP0175) - еще один потенциально канцерогенный белок микроорганизма, влияющий на активацию эпителиоцитов и воспаление в инфицированной ткани. Он активирует сигналинг от рецептора EGF и от TLR4, индуцирует продукцию ИЛ-6 макрофагами, ИЛ-17 и ИЛ-21 Тh7-лимфоцитами, что в свою очередь стимулирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9 [34, 35]. Продукция металлопротеиназ и VEGF в опухолях способствует ангиогенезу, прогрессии и метастазированию карциномы.

Активация эпителиоцитов факторами H. pylori

H. pylori вызывает не только повреждение клеток, но и активацию передачи провоспалительных сигналов в эпителиоцитах [33, 36, 37]. Так, инфицирование хеликобактером 3-мерных органоидов из эпителиоцитов желудка человека индуцирует экспрессию генов, связанных с сигнальным путем NF- κB, а также вызывает перенос субъединицы p65 NF-κB в ядро, что свидетельствует об активной передаче сигналов по этому пути [38]. Сильное влияние на сигнальный путь NF-κB в эпителиоцитах оказывает токсин CagA, вызывая NF- κВ-зависимую экспрессию транскрипционного фактора и протоонкогена ETS-1 - прямого стимулятора синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов [39]. Также провоспалительная стимуляция с использованием NF-κB и АР-1 может запускаться внутриклеточным рецептором NOD1 при распознавании пептидогликана, введенного в эпителиальные клетки при работе T4SS. Вклад в генерацию активационных сигналов в эпителии может вносить распознавание необычного ЛПС H. pylori с помощью рецептора TLR2, тогда как роль TLR4 (рецептора для типичных ЛПС) в этом процессе является предметом дискуссий [8]. Кроме того, H. pylori стимулирует продукцию ИЛ-11, который, в свою очередь, индуцирует в эпителиальных клетках желудка сигнализацию через STAT3 [40]. Этот транскрипционный фактор в слизистой желудка управляет различными клеточными функциями, включая пролиферацию, острое воспаление, ангиогенез и апоптоз. При хронической H. pylori-инфекции наблюдается постоянная активация STAT3, которая не только способствует воспалению, но и может приводить к злокачественной трансформации эпителиальных клеток [40].

Продукция хемокинов в слизистой желудка в ответ на H. pylori

Важным результатом активации эпителия при H. pylori-инфекции является запуск продукции хемокинов для привлечения разнообразных лейкоцитов. Анализ генов и белков хемокинов в биоптатах желудка показывает, что у пациентов с H. pylori многократно усиливается продукция хемокинов CXCL8 (ИЛ-8), CCL20 и, несколько слабее, CXCL1, CXCL2 и CXCL3. Кроме того, наблюдается умеренный рост продукции CCL2, CCL3, CCL4, слабый рост продукции CCL11, CCL22 и CXCL21; продукция CCL5, CCL19 и CCL21 не изменяется [41-43]. В экспериментах in vitro с первичными и трансформированными культурами клеток желудочного эпителия подтверждено мощное стимулирующее действие H. pylori на продукцию CCL20 [43, 44] и ИЛ-8 [43] и показано, что этот эффект зависит от cag-PAI у микроорганизма и сигнального пути NF-κB в эпителиоците [43]. Для удобства анализа действия хемокинов, индуцируемых H. pylori, мы привели данные об основных клетках-мишенях этих хемокинов в таблице.

Мишени хемокинов, продуцируемых клетками эпителия желудка в ответ на H. pylori

Примечание. МФ - макрофаги; нДК - незрелые дендритные клетки; Th - Т-хелперы; Трег - регуляторные Т-клетки; НК-клетки - естественные киллеры.

Как видно из таблицы, хемокины, продукция которых сильно возрастает в эпителии при инфекции H. pylori, могут стимулировать миграцию в слизистую нейтрофилов и CCR6⁺-клеток, к которым относятся незрелые ДК (нДК), В-лимфоциты, а также группа зрелых циркулирующих CCR6⁺-Т-лимфоцитов, в которую входят все циркулирующие Тh7-лимфоциты, регуляторные Т-клетки (Трег) и часть Th1-клеток. Хемокины с умеренным и слабым ростом экспрессии являются хемоаттрактантами для нДК, МФ, базофилов и эозинофилов, НК-клеток и различных типов зрелых Т-клеток, включая Th1 и Th2. Типы лейкоцитов, инфильтрирующих слизистую при инфекции H. pylori, как и набор их хемокиновых рецепторов, в целом соответствуют степени усиления продукции хемокинов эпителием. Так, инфильтрация слизистой нейтрофилами при инфекции H. pylori общеизвестна и используется как гистологический маркер активности гастрита. CCR6⁺-нДК при гастрите значительно обогащают наружный слой слизистой непосредственно под эпителиальными клетками, экспрессирующими CCL20 [42]. Половина Т-клеток [43] или все зрелые Т-клетки слизистой [42] несут CCR6. Около 60 % Т-клеток несут характерные для Thl-фенотипа рецепторы CXCR3 и CCR5 [43].

Кроме того, в биоптатах, полученных от пациентов с эрозивным H. pylori-ассоциированным гастритом, обнаружен рост экспрессии генов хемокинов CXCL13, CXCL2 и CCL8, тогда как в биоптатах, полученных при гастрите у детей - рост экспрессии генов CCL18, CXCL9 и CXCL11 [45, 46]. Экспрессия CXCL13 и его рецептора CXCR5 ассоциирована с формированием эктопических лимфоидных фолликулов в желудке как в модели инфекции H. pylori на мышах, так и у пациентов с MALT-лимфомой. Нокаут гена Cxcr5 ведет к ослаблению продукции H. pylori-специфичных IgG и IgA и угнетению активности ТЫ7-клеток у инфицированных мышей. Известно, что взаимодействие CXCL13 и CXCR5 играет ключевую роль в привлечении в В-клеточные фолликулы лимфоидных органов основных участников гуморального иммунного ответа - В-лимфоцитов и фолликулярных Т-хелперов (Tfh). Поэтому механизм ослабления локального гуморального ответа на H. pylori при блокаде взаимодействия CXCL13 и CXCR5 представляется вполне очевидным, тогда как негативное действие нокаута гена Cxcr5 на функционирование Тh7-клеток не столь ожидаемо и, по-видимому, отражает синергичные взаимодействия Tfh- и Тh7-клеток при инфекции H. pylori [47].

Антиген-специфические Т-клетки могут приобрести набор хемокиновых рецепторов для миграции в воспаленный желудок при вовлечении наивных Т-клеток в иммунный ответ на инфекцию H. pylori в пейеровых бляшках тонкого кишечника, куда поступают антигены возбудителя с пищевыми массами из желудка. Так, в модели инфекции H. pylori на мышах показано, что пейеровы бляшки критически необходимы для развития клеточной инфильтрации и воспаления слизистой желудка. У мышей, лишенных этих образований, развивается массивная инфекция H. pylori и системный иммунный ответ с генерацией провоспалительных H. pylori-специфичных Т-хелперов, но эти клетки не мигрируют в желудок и не индуцируют существенное локальное воспаление и клеточную инфильтрацию слизистой [48].

Особенности развития иммунного ответа, причины его малой эффективности и механизмы, с помощью которых H. pylori вмешивается в процесс индукции иммунного ответа, мы подробно опишем в следующем обзоре. Здесь лишь кратко констатируем, что гуморальный иммунный ответ оказывается практически неэффективным в борьбе с H. pylori, тогда как активность провоспалительных Тh7-клеток, а также различных продуцентов ИФН-γ, включая Thl-клетки, частично сдерживает распространение инфекции, но в то же время усиливает воспаление слизистой, что во многом определяет клиническую манифестацию гастрита [49, 50]. Влияние необычных молекулярных паттернов и факторов вирулентности H. pylori на ДК усиливает их способность индуцировать созревание не только провоспалительных Т-хелперов, но и Трег [8]. В результате при хронической инфекции усиливается процесс созревания Трег. Эти супрессорные клетки, используя рецептор CCR6, активно мигрируют в желудок [43], ослабляют воспаление и одновременно способствуют персистенции возбудителя [49, 51]. Можно предположить, что сменяющие друг друга волны роста микробной нагрузки, усиления провоспалительного ответа, а затем увеличения количества Трег определяют волнообразное рецидивирующее течение хронического гастрита. В результате инфицированный эпителий находится не только под действием факторов патогенности H. pylori, но и под длительным влиянием воспалительного иммунного ответа, повреждающего эпителий, но неспособного полностью устранить возбудителя инфекции.

H. pylori и канцерогенез

Инфекция H. pylori значительно повышает риск развития аденокарциномы желудка. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), с этой инфекцией связаны 78 % всех случаев рака желудка (РЖ). Учитывая эту связь, Всемирная организация здравоохранения классифицировала H. pylori как единственную бактерию, являющуюся канцерогеном класса I [52].

Классическая схема патогенеза РЖ впервые была предложена задолго до идентификации H. pylori [53]. Тем не менее в настоящее время эта схема признается верной для РЖ, ассоциированного c H. pylori, хотя при инфекции в процессе канцерогенеза может участвовать ряд дополнительных молекулярных механизмов. В соответствии с этой схемой у части людей с длительно текущим хроническим гастритом развивается атрофия слизистой желудка с точечной потерей париетальных клеток. Это ведет к ослаблению секреции кислоты и росту рН в просвете желудка, что в свою очередь приводит к запуску компенсаторного механизма, подавляющего секрецию соматостатина и, как следствие, усиливающего продукцию гастрина. Поскольку причиной дефицита кислоты является потеря кислотообразующих клеток, усиление выработки гастрина не ведет к полной компенсации дефекта, и этот гормон длительное время вырабатывается в повышенном количестве. В высокой концентрации гастрин способен действовать как онкогенный фактор роста, усиливая пролиферацию эпителиальных стволовых клеток желудка, а также эпителия других отделов ЖКТ. Кроме того, гастрин стимулирует выживание уже трансформированных раковых клеток ЖКТ за счет активации антиапоптотических факторов Bcl-2 и сурвивина, усиливает пролиферацию этих клеток за счет активации JAK2-, Akt- и NF-κB-зависимого сигналинга и стимуляции экспрессии COX-2 [54]. В результате гастрин не только способствует злокачественной трансформации, но и ведет к ускорению роста опухолей.

К специфическим для H. pylori дополнительным канцерогенным механизмам можно отнести описанное выше влияние факторов вирулентности на промитогенный сигналинг от рецептора EGF и на провоспалительную и антиапоптотическую сигнализацию через TLR-, NOD-рецепторы и факторы транскрипции NF-κB, ETS-1 и STAT3. Длительная и интенсивная манипуляция сигналингом и экспрессией генов в эпителии может приводить к нестабильности генома эпителиоцитов, появлению большого количества мутаций и, как результат, к злокачественной трансформации клеток. H. pylori способен влиять на геном за счет эпигенетических механизмов аберрантного метилирования [55], повышения экспрессии индуцированной активацией цитидиндезаминазы (AID) [56] и индукции 2-цепочечных разрывов ДНК (DSB) [57], а также за счет снижения экспрессии генов репарации ДНК [58]. Индуцированное H. pylori образование DSB зависит от cagPAI у патогена и активации NF-κB в эпителиоцитах [57]. Предполагается, что активированный, транслоцированный в ядро и взаимодействующий с ДНК NF-κB служит платформой связывания с ДНК фактора рекрутирования XPA и эндонуклеаз. Эти ферменты индуцируют DSB, а усиленная экспрессия NF-κB-зависимых антиапоптотических генов способствует выживанию аберрантных клеток. Также выживанию клеток, несущих многочисленные повреждения ДНК, способствуют мутации гена фактора транскрипции р53 [59-61], которые наблюдаются в 3871 % случаев РЖ [62]. Как известно, р53 активируется при повреждениях ДНК, а также в различных ситуациях, способных вызвать эти повреждения. Активированный р53 индуцирует экспрессию генов, которые могут обеспечить остановку клеточного цикла, репарацию ДНК и возвращение клетки в цикл или уничтожение поврежденной клетки с помощью апоптоза. Еще одним блокатором клеточного цикла является белок p27. Этот белок экспрессируется в покоящихся клетках и его количество падает при действии ростовых факторов. Пониженная экспрессия p27 при РЖ некоторыми авторами была связана с H. pylori [63, 64]. Можно предположить, что H. pylori-индуцированная активация сигналинга от рецептора EGF может снижать экспрессию р27. В любом случае слабость или отсутствие экспрессии p27 связана с агрессивным ростом опухоли и является плохим прогностическим показателем у пациентов с РЖ [65].

H. pylori усиливает метилирование ДНК в инфицированной ткани даже при бессимптомной инфекции, а при РЖ метилирование отдельных генов статистически связано с прогрессированием опухоли [52]. В частности, H. pylori индуцирует метилирование и тем самым подавление экспрессии гена NDRG2. В норме белок NDRG2 способствует активации (дефосфорилированию) фосфатазы PTEN, которая в свою очередь дефосфорилирует фосфоинозитол-3-фосфат, приводя к снижению активности PI3K. Под действием H. pylori экспрессия NDRG2 снижается, фосфорилирование PTEN увеличивается и естественное ограничение с потенциально онкогенного сигнального пути PI3K/Akt снимается [66]. Следует отметить, что метилирование NDRG2 обнаруживается в 54 % образцов первичного РЖ [66], а PTEN при РЖ часто находится в инактивированном состоянии [67].

Метилирование ДНК также влияет на регуляцию микроРНК (мкРНК) при H. pylori-ассоциированных заболеваниях желудка. Так, аберрантное метилирование CpG-участка в промоторе miR-210 ведет к подавлению экспрессии этой мкРНК и усилению экспрессии мишеней ее супрессивного действия, в частности, стимуляторов пролиферации stathmin 1 и диметиладенозинтрансферазы 1 [68]. Кроме того, COX-2, индуцированная инфекцией H. pylori, участвует в синтезе простагландина E2 (PGE2), который стимулирует гиперметилирование промотора miR-149 и угнетает экспрессию этой мкРНК [69]. Поскольку miR-149 подавляет гены ИЛ-6 и рецепторов PGE2, уменьшение количества miR-149 приводит к усилению действия этих медиаторов. Последствиями гиперпродукции ИЛ-6 для эпителия являются изменения морфологии, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и рост инвазивных свойств клеток [69].

ЭМП реализуется в ходе эмбриогенеза и при заживлении повреждений, а также имеет большое значение для роста и метастазирования опухолей. Во время этого процесса клетки утрачивают молекулы, необходимые для структурной организации эпителиального барьера и приобретают свойства мезенхимальных клеток, в частности, повышенную подвижность. Выше было описано, как факторы вирулентности H. pylori разрушают плотные соединения эпителиальных клеток и способствуют

Заключение

H. pylori использует изощренную стратегию выживания, повреждая или изменяя функцию эпителиальных и иммунокомпетентных клеток с помощью многочисленных факторов вирулентности. В частности, токсины H. pylori могут повреждать эпителиальные клетки желудка или манипулировать сигналингом и экспрессией генов в этих клетках, формируя нишу с оптимальными для микроорганизма условиями. Активное влияние H. pylori на характер иммунного ответа, в том числе стимуляция созревания клеток с супрессорным потенциалом, обеспечивает микроорганизму возможность длительной персистенции, но не отменяет хронического воспаления слизистой желудка, которое может иметь различную степень выраженности от субклинических форм до ярко выраженного воспалительно-деструктивного процесса. Длительное воздействие факторов вирулентности H. pylori и медиаторов воспаления на эпителиальные клетки может приводить к гибели части этих клеток, дисбалансу регулирования их функции и размножения, нарушению структуры и функции их генетического аппарата. В результате, механизмы, реализуемые H. pylori для длительного выживания в организме человека, могут приводить к нежелательным для микроорганизма и его хозяина последствиям, вплоть до злокачественной трансформации эпителиальных клеток и гибели человека.

Вклад авторов. Талаев В.Ю. - поиск и анализ литературы, написание и редактирование обзора; Бабайкина О.Н. - поиск и анализ литературы, написание обзора; Светлова М.В. - поиск литературы, написание обзора.

Литература/References

1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 1: 1311-5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(84)91816-6

2. Kronsteiner B., Bassaganya-Riera J., Philipson C., Viladomiu M., Carbo A., Abedi V., Hontecillas R. Systems-wide analyses of mucosal immune responses to Helicobacter pylori at the interface between pathogenicity and symbiosis. Gut Microbes. 2016; 7 (1): 3-21. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2015.1116673

3. Талаев В.Ю., Бабайкина О.Н., Светлова М.В. Результаты взаимодействия эпителия желудка с Helicobacter pylori: повреждение клеток, участие эпителиоцитов в иммунном ответе, канцерогенез. Иммунология. 2021; 42 (5): 552-60. [Talayev V.Yu., Babaykina О.N., Svetlova M.V. Results of the interaction of gastric epithelium with Helicobacter pylori: cell damage, participation of epithelial cells in the immune response, carcinogenesis. Immunologia. 2021; 42 (5): 552-60. (in Russian)]

4. Yoshida A., Isomoto H., Hisatsune J., Nakayama M., Nakashima Y., Matsushima K., et al. Enhanced expression of CCL20 in human Helicobacter pylori-associated gastritis. Clin. Immunol. 2009; 130: 290-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2008.09.016

5. Cook K.W., Letley D.P., Ingram R.J.M., Staples E., Skjoldmose H., Atherton J.C., et al. CCL20/CCR6-mediated migration of regulatory T cells to the Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa. Gut. 2014; 63: 1550-9. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-306253

6. Cederlund A., Gudmundsson G.H., Agerberth B. Antimicrobial peptides important in innate immunity. FEBS J. 2011; 20: 3942-51. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2011.08302.x

7. Kumar P., Kizhakkedathu J.N., Straus S. K. Antimicrobial peptides: diversity, mechanism of action and strategies to improve the activity and biocompatibility in vivo. Biomolecules. 2018; 8 (1): 4. DOI: https://doi.org/10.3390/biom8010004

8. Pero R., Coretti L., Nigro E., Lembo F., Laneri S., Lombardo B., Daniele A., Scudiero O. Defensins in the fight against Helicobacter pylori. Molecules. 2017; 22 (3): 424. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules22030424

9. Sahl H.G., Pag U., Bonness S., Wagner S., Antcheva N., Tossi A. Mammalian defensins: Structures and mechanism of antibiotic activity. J. Leukoc. Biol. 2005; 4: 466-75. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.0804452

10. Sass V., Schneider T., Wilmes M., Körner C., Tossi A., Novikova N., Shamova O., Sahl H.G. Human β-defensin 3 inhibits cell wall biosynthesis in Staphylococci. Infect. Immun. 2010; 6: 2793-800. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00688-09

11. Brogden K.A. Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat. Rev. Microbiol. 2005; 3: 238-50. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro1098

12. Schneider J.J., Unholzer A., Schaller M., Schäfer-Korting M., Korting H.C. Human defensins. J. Mol. Med. 2005; 8: 587-95. DOI: https://doi.org/10.1007/s00109-005-0657-1

13. Pazgier M., Hoover D.M., Yang D., Lu W., Lubkowski J. Human β-defensins. Cell. Mol. Life Sci. 2006; 11: 1294-313. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-005-5540-2

14. Hoover D.M., Chertov O., Lubkowski J. The structure of human β-defensin-1: New insights into structural properties of β-defensins. J. Biol. Chem. 2001; 42: 39 021-6. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M103830200

15. Lai Y., Gallo R.L. AMPed Up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense. Trends Immunol. 2009; 30 (3): 131-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2008.12.003

16. Presicce P., Giannelli S., Taddeo A., Villa M. L., Della B.S. Human defensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91. J. Leukoc. Biol. 2009; 86: 941-8.

17. Tewary P., de la Rosa G., Sharma N., Rodriguez L.G., Tarasov S.G., Howard O.M., et al. β-defensin 2 and 3 promote the uptake of self or CpG DNA, enhance IFN-a production by human plasmacytoid dendritic cells, and promote inflammation. J. Immunol. 2013; 191: 865-74. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1201648

18. Cullen T.W., Giles D.K., Wolf L.N., Ecobichon C., Boneca I.G., Trent M.S. Helicobacter pylori versus the host: Remodeling of the bacterial outer membrane is required for survival in the gastric mucosa. PLoS Pathog. 2011; 7: e1002454. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002454

19. Nuding S., Gersemann M., Hosaka Y., Konietzny S., Schaefer C., Beisner J., et al. Gastric antimicrobial peptides fail to eradicate Helicobacter pylori infection due to selective induction and resistance. PLoS One. 2013; 9: e73867. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073867

20. Pero R., Angrisano T., Brancaccio M., Falanga A., Lombardi L., Natale F., Laneri S., Lombardo B., Galdiero S., Scudiero O. Beta-defensins and analogs in Helicobacter pylori infections: mRNA expression levels, DNA methylation, and antibacterial activity. PLоS One. 2019; 14 (9): e0222295. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222295

21. Graham D.Y., Opekun A.R., Osato M.S., El-Zimaity H.M., Lee C.K., Yamaoka Y., et al. Challenge model for Helicobacter pylori infection in human volunteers. Gut. 2004; 53: 1235-43.

22. Nurgalieva Z.Z., Conner M.E., Opekun A.R., Zheng C.Q., Elliott S.N., Ernst P.B., et al. B-cell and T-cell immune responses to experimental Helicobacter pylori infection in humans. Infect. Immun. 2005; 73: 2999-3006.

23. Isaacson P. Immunoperoxidase study of the secretory immunoglobulin system and lysozyme in normal and diseased gastric mucosa. Gut. 1982; 23: 578-88.

24. Birkholz S., Schneider T., Knipp U., Stallmach A., Zeitz M. Decreased Helicobacter pylori-specific gastric secretory IgA antibodies in infected patients. Digestion. 1998; 59: 638-45.

25. Moyat M., Velin D. Immune responses to Helicobacter pylori infection. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (19): 5583-93.

26. Thomas J.E., Austin S., Dale A., McClean P., Harding M., Coward W.A., Weaver L.T. Protection by human milk IgA against Helicobacter pylori infection in infancy. Lancet. 1993; 342: 121.

27. Corthésy-Theulaz I., Corthésy B., Bachmann D., Velin D., Kraehenbuhl J.P. Passive immunity in Helicobacter-challenged neonatal mice conferred by immunized dams lasts until weaning. Infect. Immun. 2003; 71: 2226-9.

28. Lee C.K., Weltzin R., Thomas W.D., Kleanthous H., Ermak T.H., Soman G., et al. Oral immunization with recombinant Helicobacter pylori urease induces secretory IgA antibodies and protects mice from challenge with Helicobacter felis. J. Infect. Dis. 1995; 172: 161-72.

29. Gorrell R.J., Wijburg O.L., Pedersen J.S., Walduck A.K., Kwok T., Strugnell R.A., Robins-Browne R.M. Contribution of secretory antibodies to intestinal mucosal immunity against Helicobacter pylori. Infect. Immun. 2013; 81: 3880-93.

30. Kleanthous H., Lee C.K., Monath T.P. Vaccine development against infection with Helicobacter pylori. Br. Med. Bull. 1998; 54: 229-41.

31. Velin D., Bachmann D., Bouzourene H., Michetti P. Reduction of Helicobacter infection in IL-10-/- mice is dependent on CD4+ T cells but not on mast cells. Helicobacter. 2008; 13: 361-9.

32. Ermak T.H., Giannasca P.J., Nichols R., Myers G.A., Nedrud J., Weltzin R., Lee C.K., Kleanthous H., Monath T.P. Immunization of mice with urease vaccine affords protection against Helicobacter pylori infection in the absence of antibodies and is mediated by MHC class II-restricted responses. J. Exp. Med. 1998; 188: 2277-88.

33. Gray B.M., Fontaine C.A., Poe S.A., Eaton K.A. Complex T cell interactions contribute to Helicobacter pylori gastritis in mice. Infect. Immun. 2013; 81: 740-52.

34. Eaton K.A., Ringler S.R., Danon S.J. Murine splenocytes induce severe gastritis and delayed-type hypersensitivity and suppress bacterial colonization in Helicobacter pylori-infected SCID mice. Infect. Immun. 1999; 67 (9): 4594-602.

35. Bimczok D., Clements R.H., Waites K.B., Novak L., Eckhoff D.E., Mannon P.J., Smith P.D., Smythies L.E. Human primary gastric dendritic cells induce a Th1 response to H. pylori. Mucosal Immunol. 2010; 3: 260-9. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2010.10

36. Horvath D.J., Jr., Washington M.K., Cope V.A., Algood H.M. IL-23 contributes to control of chronic Helicobacter pylori infection and the development of T helper responses in a mouse model. Front. Immunol. 2012; 3: 56. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00056

37. Zhang J.Y., Liu T., Guo H., Liu X.F., Zhuang Y., Yu S., et al. Induction of a Th17 cell response by Helicobacter pylori Urease subunit B. Immunobiology. 2011; 216 (7): 803-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2010.12.006

38. Khamri W., Walker M.M., Clark P., Atherton J.C., Thursz M.R., Bamford K.B., et al. Helicobacter pylori stimulates dendritic cells to induce interleukin-17 expression from CD4+ T lymphocytes. Infect. Immun. 2010; 78: 845-53.

39. Kao J.Y., Zhang M., Miller M.J., Mills J.C., Wang B., Liu M., Eaton K.A., Zou W., Berndt B.E., Cole T.S., Takeuchi T., Owyang S.Y., Luther J. Helicobacter pylori immune escape is mediated by dendritic cell-induced Treg skewing and Th17 suppression in mice. Gastroenterology. 2010; 138: 1046-54. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.11.043

40. Caruso R., Fina D., Paoluzi O.A., Blanco G.D.V., Stolfi C., Rizzo A., Caprioli F., Sarra M., Andrei F. IL‐23‐mediated regulation of IL‐17 production in Helicobacter pylori‐infected gastric mucosa. Eur. J. Immunol. 2008; 38 (2): 470-8. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.200737635

41. Luzza F., Parrello T., Sebkova L., Pensabene L., Imeneo M., Mancuso M., La Vecchia A.M., Monteleone G., Strisciuglio P., Pallone F. Expression of proinflammatory and Th1 but not Th2 cytokines is enhanced in gastric mucosa of Helicobacter pylori infected children. Dig. Liver Dis. 2001; 33: 14-20. DOI: https://doi.org/10.1016/S1590-8658(01)80130-4

42. Dixon B.R.E.A., Hossain R., Patel R.V., Algood H.M.S. Th17 cells in Helicobacter pylori infection: a dichotomy of help and harm. Infect. Immun. 2019; 87 (11): e00363-19. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00363-19

43. Mizuno T., Ando T., Nobata K., Tsuzuki T., Maeda O., Watanabe O., et al. Interleukin-17 levels in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa and pathologic sequelae of colonization. World J. Gastroenterol. 2005; 11: 6305-11. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v11.i40.6305

44. Luzza F., Parrello T., Monteleone G., Sebkova L., Romano M., Zarrilli R., Imeneo M., Pallone F. Up-Regulation of IL-17 is associated with bioactive IL-8 expression in Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa. J. Immunol. 2000; 165 (9): 5332-7. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.9.5332

45. Shiomi S., Toriie A., Imamura S., Konishi H., Mitsufuji S., Iwakura Y., et al. IL-17 is involved in Helicobacter pylori-induced gastric inflammatory responses in a mouse model. Helicobacter. 2008; 13: 518-24. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2008.00629.x

46. Shi Y., Liu X.F., Zhuang Y., Zhang J.Y., Liu T., Yin Z., et al. Helicobacter pylori induced Th17 responses modulate Th1 cell responses, benefit bacterial growth, and contribute to pathology in mice. J. Immunol. 2010; 184: 5121-29. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901115

47. Carbo A., Olivares-Villagomez D., Hontecillas R., Bassaganya-Riera J., Chaturvedi R., Piazuelo M.B., et al. Systems modeling of the role of interleukin-21 in the maintenance of effector CD4+ T cell responses during chronic Helicobacter pylori infection. MBio. 2014; 5: e01243-14. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.01243-14

48. Leber A., Abedi V., Hontecillas R., Viladomiu M., Hoops S., Ciupe S., et al. Bistability analysis of CD4C T follicular helper and regulatory cells during Helicobacter pylori infection. J. Theor. Biol. 2016; 398: 74-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2016.02.036

49. Mohammadi M., Nedrud J., Redline R., Lycke N., Czinn S.J. Murine CD4 T-cell response to Helicobacter infection: TH1 cells enhance gastritis and TH2 cells reduce bacterial load. Gastroenterology. 1997; 113 (6): 1848-57. DOI: https://doi.org/10.1016/S0016-5085(97)70004-0

50. Garhart C.A., Nedrud J.G., Heinzel F.P., Sigmund N.E., Czinn S.J. Vaccine-induced protection against Helicobacter pylori in mice lacking both antibodies and interleukin-4. Infect. Immun. 2003; 71 (6): 3628-33. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.71.6.3628-3633.2003

51. Li R., Jiang X.X., Zhang L.F., Liu X.M., Hu T.Z., Xia X.J., Li M., Xu C.X. Group 2 innate lymphoid cells are involved in skewed type 2 immunity of gastric diseases induced by Helicobacter pylori infection. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 4927964. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/4927964

52. Wang S.K., Zhu H.F., He B.S., et al. CagA+ H pylori infection is associated with polarization of T helper cell immune responses in gastric carcinogenesis. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (21): 2923-31. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i21.2923

53. Lundgren A., Strömberg E., Sjöling A., Lindholm C., Enarsson K., Edebo A., et al. Mucosal FOXP3-expressing CD4+ CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infected patients. Infect. Immun. 2005; 73 (1): 523-31. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.73.1.523-531.2005

54. Cheng H.H., Tseng G.Y., Yang H.B., Wang H.J., Lin H.J., Wang W.C. Increased numbers of Foxp3-positive regulatory T cells in gastritis, peptic ulcer and gastric adenocarcinoma. World J. Gastroenterol. 2012; 18: 34-43.

55. Arnold I.C., Lee J.Y., Amieva M.R., Roers A., Flavell R.A., Sparwasser T., Müller A. Tolerance rather than immunity protects from Helicobacter pylori-induced gastric preneoplasia. Gastroenterology. 2011; 140 (1): 199-209. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.06.047

56. Harris, P.R., Wright S.W., Serrano C., Riera F., Duarte I., Torres J., et al. Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response. Gastroenterology. 2008; 134: 491-9. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.11.006

57. Robinson K., Kenefeck R., Pidgeon E.L., Shakib S., Patel S., Polson R.J., Zaitoun A.M., Atherton J.C. Helicobacter pylori-induced peptic ulcer disease is associated with inadequate regulatory T cell responses. Gut. 2008; 57 (10): 1375-85. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2007.137539

58. Sobala G.M., Crabtree J.E., Dixon M.F., Schorah C.J., Taylor J.D., Rathbone B.J., Heatley R.V., Axon A.T. Acute Helicobacter pylori infection: clinical features, local and systemic immune response, gastric mucosal histology, and gastric juice ascorbic acid concentrations. Gut. 1991; 32: 1415-8. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.32.11.1415

59. Isaacson P.G., Wotherspoon A.C., Diss T., Pan L.X. Follicular colonization in B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Am. J. Surg. Pathol. 1991; 15 (9): 819-28. DOI: https://doi.org/10.1097/00000478-199109000-00001

60. Bacon C.M., Du M.Q., Dogan A. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma: a practical guide for pathologists. J. Clin. Pathol. 2007; 60 (4): 361-72. DOI: https://doi.org/10.1136/jcp.2005.031146

61. Floch P., Mégraud F., Lehours P. Helicobacter pylori strains and gastric MALT lymphoma. Toxins (Basel). 2017; 9 (4): 132. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins9040132

62. Suarez F., Lortholary O., Hermine O., Lecuit M. Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B cells: a model of antigen-driven lymphoproliferation. Blood. 2006; 107 (8): 3034-44. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2005-09-3679

63. Troppan K., Wenzl K., Neumeister P., Deutsch A. Molecular pathogenesis of MALT lymphoma. Gastroenterol. Res. Pract. 2015; 2015: 102656. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/102656

64. Hatakeyama M., Higashi H. Helicobacter pylori CagA: a new paradigm for bacterial carcinogenesis. Cancer Sci. 2005; 96 (12): 835-43. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2005.00130.x

65. Umehara S., Higashi H., Ohnishi N., Asaka M., Hatakeyama M. Effects of Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes, the origin of MALT lymphoma. Oncogene. 2003; 13; 22 (51): 8337-42. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207028

66. Delchier J.C., Lamarque D., Levy M., Tkoub E.M., Copie-Bergman C., Deforges L., et al. Helicobacter pylori and gastric lymphoma: high seroprevalence of CagA in diffuse large B-cell lymphoma but not in low-grade lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96 (8): 2324-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.04036.x

67. Koehler C.I., Mues M.B., Dienes H.P., Kriegsmann J., Schirmacher P., Odenthal M. Helicobacter pylori genotyping in gastric adenocarcinoma and MALT lymphoma by multiplex PCR analyses of paraffin wax embedded tissues. Mol. Pathol. 2003; 56 (1): 36-42. DOI: https://doi.org/10.1136/mp.56.1.36

68. Appelmelk B.J., Martin S.L., Monteiro M.A., Clayton C.A., McColm A.A., Zheng P., et al. Phase variation in Helicobacter pylori lipopolysaccharide due to changes in the lengths of poly(C) tracts in alpha3-fucosyltransferase genes. Infect. Immun. 1999; 67 (10): 5361-6. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.67.10.5361-5366.1999

69. Bergman M.P., Engering A., Smits H.H., van Vliet S.J., van Bodegraven A.A., Wirth H.P., et al. Helicobacter pylori modulates the T helper cell 1/T helper cell 2 balance through phase-variable interaction between lipopolysaccharide and DC-SIGN. J. Exp. Med. 2004; 200 (8): 979-90. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20041061

70. Liu H., Hamoudi R.A., Ye H., Ruskone-Fourmestraux A., Dogan A., Isaacson P.G., Du M.Q. t(11;18)(q21;q21) of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma results from illegitimate non-homologous end joining following double strand breaks. Br. J. Haematol. 2004; 125 (3): 318-29. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.04909.x

71. Nagel D., Vincendeau M., Eitelhuber A.C., Krappmann D. Mechanisms and consequences of constitutive NF-κB activation in B-cell lymphoid malignancies. Oncogene. 2014; 33 (50): 5655-65. DOI: https://doi.org/10.1038/onc.2013.565

72. Du M.Q. MALT lymphoma: many roads lead to nuclear factor-κb activation. Histopathology. 2011; 58 (1): 26-38. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2010.03699.x

73. Willis T.G., Jadayel D.M., Du M.Q., Peng H., Perry A.R., Abdul-Rauf M., et al. Bcl10 is involved in t(1;14)(p22;q32) of MALT B cell lymphoma and mutated in multiple tumor types. Cell. 1999; 96 (1): 35-45. DOI: https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80957-5

74. Streubel B., Vinatzer U., Lamprecht A., Raderer M, Chott A. T(3;14)(p14.1;q32) involving IGH and FOXP1 is a novel recurrent chromosomal aberration in MALT lymphoma. Leukemia. 2005; 19 (4): 652-8. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.leu.2403644

75. Du M., Peng H., Singh N., Isaacson P.G., Pan L. The accumulation of p53 abnormalities is associated with progression of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Blood. 1995; 86 (12): 4587-93. PMID: 8541549.

76. Neumeister P., Hoefler G., Beham-Schmid C., Schmidt H., Apfelbeck U., Schaider H., Linkesch W., Sill H. Deletion analysis of the p16 tumor suppressor gene in gastrointestinal mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Gastroenterology. 1997; 112 (6): 1871-5. DOI: https://doi.org/10.1053/gast.1997.v112.pm9178679

77. Martinez-Delgado B., Fernandez-Piqueras J., Garcia M.J., Arranz E., Gallego J., Rivas C., Robledo M., Benitez J. Hypermethylation of a 5' CpG island of p16 is a frequent event in non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia. 1997; 11 (3): 425-8. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.leu.2400579