Врожденный T- и НК-клеточный иммунодефицит с нарушением в экспрессии β-интегрина на нейтрофилах у пациента с мутацией в гене KMT2D: клинический случай

Резюме

Введение. Патогенные мутации в генах KMT2D или KDM6A связаны не только с классическими проявлениями синдрома кабуки (СК), характеризующимися постнатальной недостаточностью роста, дисморфическими чертами лица, аномалиями скелета и умственной отсталостью, но и проявлениями общего вариабельного иммунодефицита, выявляемыми не менее чем у 50 % пациентов. У лиц с СК имеется склонность к рецидивирующим инфекциям и гипогаммаглобулинемии.

Цель исследования - продемонстрировать сложности диагностики причин врожденного иммунодефицита у детей и представить алгоритм диагностического поиска.

Материал и методы. Ребенок от неродственного брака, вторых срочных родов. Старшая сестра здорова. Психомоторное развитие до 12 мес без особенностей. С 14-месячного возраста - гнойный конъюнктивит, фарингит и ринит, резистентные к проводимой терапии. В 16 мес отмечены шаткость походки, нарастающая мышечная гипотония, периодические навязчивые движения кистями рук по типу гиперкинезов. Микроцефалия, окружность головы - 44 см (< 5-го центиля). Госпитализирован с диагнозом "двусторонняя пневмония, гнойный конъюнктивит, гнойный левосторонний отит".

Результаты. На фоне гранулематозного поражения легких, доказанного биопсией, энтероколита, пансинусита выявлено отсутствие популяции Т-регуляторных (CD4+CD25highCD127-) и эффекторных НК-клеток (CD16+CD56+CD3-) в периферической крови со снижением уровня CD4+CD3+-Т-лимфоцитов и индекса CD4+/CD8+. Кроме того, на клетках гранулоцитарного ряда отсутствовала экспрессия интегрина-β (CD18). При полноэкзомном секвенировании выявлена делеция в экзоне 24 гена KMT2D, что позволило поставить точный клинический диагноз - СК. При этом у пациента не наблюдалось характерной гипогаммаглобулинемии и дисморфических черт.

Заключение. Тяжелая инфекция не всегда является первичной клинической манифестацией некоторых редких форм врожденных иммунодефицитных состояний. Дебют может быть связан с неинфекционными проявлениями, что не исключает наличие врожденного генетического дефекта, в дальнейшем определяющего комбинацию клинических синдромов, требующую комплексной терапии и взаимодействия врачей различных специальностей.

Ключевые слова:Т- и НК-клеточный иммунодефицит; β-интегрин (CD18); мутация гена KMT2D; гранулематозная лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких

Для цитирования: Долгополов И.С., Кочегурова Е.М., Гривцова Л.Ю., Устинова О.К., Рыков М.Ю. Врожденный T- и НК-клеточный иммунодефицит с нарушением в экспрессии β-интегрина на нейтрофилах у пациента с мутацией в гене KMT2D: клинический случай. Иммунология. 2022; 43 (2): 137-148. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-137-148

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: разработка концепции научной работы, статистическая обработка, составление черновика рукописи, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи - Долгополов И.С.; написание текста, планирование и анализ научной работы - Кочегурова Е.М., Гривцова Л.Ю., Устинова О.К.; написание текста, анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи - Рыков М.Ю.

Введение

Синдром кабуки (СК, OMIM 147920 и 300867) - редкое генетическое заболевание, распространенность которого варьирует от 1 : 32 000 человек в азиатской популяции до 1 : 86 000 в европейской популяции [1-4]. Заболевание генетически гетерогенное, связано с мутациями в генах KMT2D (OMIM 602113) и KDM6A (OMIM 300867) [5, 6]. Продукты этих генов являются частью белкового паттерна, ассоциированного с комплексом Set1 (COMPASS), который участвует в ремоделировании хроматина путем модификации эпигенетических меток на гистонах [7]. Патогенные варианты генов KMT2D и KDM6A приводят к нарушению этого процесса в клетках иммунной системы и могут объяснить иммунный дефицит, наблюдаемый у людей с СК. Первичные иммунодефицитные расстройства относятся к гетерогенной группе заболеваний, характеризующихся дисфункцией одного или нескольких компонентов иммунной системы, что обусловливает повышенную частоту возникновения и тяжести инфекции, склонность к развитию аутоиммунных заболеваний и к злокачественным новообразованиям.

На сегодняшний день генетически идентифицировано более 400 различных иммунодефицитных заболеваний и состояний, при этом постоянно выявляются новые расстройства [8, 9]. Клиническая диагностика СК основывается на наличии типичных черт лица, вызывающих ассоциацию с гримом актеров японского театра кабуки, в том числе длинными глазными щелями, выворотом латеральной трети нижних век, дугообразными и широкими бровями, редкими в латеральной трети, короткой колумеллой и большими чашевидными ушами. Другие клинические признаки: легкая или умеренная умственная отсталость, незначительные аномалии скелета (пальцевые и позвоночные) и гиподонтия. Рецидивирующие бактериальные инфекции, в основном средний отит, пневмония, связанные с гипогаммаглобулинемией, и снижение уровня Т-клеток памяти, а также недостаточная продукция антител в ответ на вакцинацию зарегистрированы у отдельных пациентов или в небольших группах [10, 11]. Результаты опубликованного в 2020 г. анкетирования и обследования 177 пациентов с патогенными вариантами генов KMT2D или KDM6A подтвердили распространенность иммунопатологических вариантов течения СК, в том числе высокую частоту развития аутоиммунных заболеваний [12]. Но лишь единичные наблюдения подчеркивали потенциальную тяжесть осложнений, возникающих на фоне иммунодефицита при СК, таких как гранулематозная лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких (GLILD) [12, 13].

В данном клиническом наблюдении представлен не описанный ранее иммунодефицитный синдром, связанный с мутацией в гене KMT2D, характеризующийся клеточным иммунодефицитом и развившимся на этом фоне интерстициальным гранулематозным заболеванием легких, поражением кишечника и гемолитической анемией.

Цель исследования - продемонстрировать сложности диагностики причин врожденного иммунодефицита у детей и представить алгоритм диагностического поиска.

Материал и методы

Описание пациента и анамнез заболевания. Мальчик от неродственного брака, от 3-й беременности, вторых срочных физиологических родов на 39-й неделе. Старшая родная сестра 12 лет практически здорова, успешно осваивает программу средней школы. Вес при рождении - 3290 г, длина - 54 см. В 3 мес перенес острую вирусную инфекцию и отит. Патологии со стороны внутренних органов, костно-мышечной системы и нарушений развития на первом году жизни не отмечено. В 11 мес вес - 9600 г, рост - 75 см (50-75-й центиль). Окружность головы - 43 см (< 5-го центиля). Прорезывание зубов с 8 мес. Самостоятельно ходит с 14-месячного возраста. Вакцинирован БЦЖ и против гепатита В. В дальнейшем получил 2-ю вакцинацию против гепатита B в возрасте 1 мес.

Заболел в 14 мес (февраль 2021 г.), когда появились симптомы гнойного конъюнктивита, фарингита и ринита. Получал местное лечение, без эффекта. Присоединились малопродуктивный кашель, сопровождающийся рвотой, осиплость голоса. В 16 мес мать отметила шаткость походки, нарастающую мышечную слабость, сонливость, снижение двигательной активности. Отмечались периодические навязчивые движения кистями рук по типу гиперкинезов. Родная тетя ребенка, психиатр, отметила появление в этот период поведенческих изменений аутистического спектра. С апреля по июль 2021 г. получал терапию амбулаторно амоксиклавом, азитромицином, муколитиками, без эффекта. Сохранялись явления гнойного конъюнктивита, ринита, кашель. Присоединился колит. С момента начала заболевания потеря в весе составила 2 кг.

В начале августа 2021 г. (в возрасте 18 мес) отмечено 1-е повышение температуры до 38 °С. При рентгенографии грудной клетки обнаружены двусторонние инфильтративные изменения в нижних долях обоих легких. Ребенок истощен, видимых пороков развития, ангиом, невусов не выявлено, крипторхизма нет. Черты лица заострены. Выявлены особенности фенотипа: гипертрихоз, антимонголоидный разрез глаз со слегка удлиненными глазными щелями, низкая линия роста волос, короткая шея с крыловидными складками, диспластические низкорасположенные ушные раковины нормального размера, брахидактилия. Аномалии развития верхнего нёба отсутствуют. Рост - 78,5 см (25-50-й центиль), вес - 7600 г (25-й центиль). Микроцефалия, окружность головы - 44 см (< 5-го центиля).

В анализах крови лейкоцитоз 18 - 109/л (лимфоциты 68 %, нейтрофилы сегментоядерные 20 %, палочкоядерные 6 %), анемия 74 г/л, тромбоциты 468 - 109/л. В связи с анемией, тахикардией до 160-170 ударов/мин пациент госпитализирован с диагнозом "двусторонняя пневмония, гнойный конъюнктивит, гнойный левосторонний отит" в Детскую городскую клиническую больницу № 1 (г. Тверь).

На все исследования от родителей ребенка были получены информированные согласия, оформленные согласно требованиям ст. 20, ФЗ-323 Российской Федерации "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011. От родителей пациента получено письменное согласие на публикацию клинического случая и фотоматериалов.

Лабораторные и инструментальные исследования. Общеклинические и биохимические исследования проводили в сертифицированных лабораториях с использованием стандартных реактивов и протоколов. Компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости выполняли на аппарате GoldSeal Оptima CT660 (GE Healthcare, США), магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга - на аппарате Siemens Magnetom Symphony 1,5Т (Siemens AG, Германия) с использованием стандартных режимов, рекомендованных фирмой-производителем.

Состояние Т-клеточного (CD3+, CD4+CD3+, CD8+CD3+, CD4+CD25highCD127, CD3+CD16+CD56+, TCRαβ и TCRγδ), В-клеточного (СD19+, СD20+, Igκ/Igλ) звеньев, НК-клеток (СD56+СD16+CD3-, CD56+CD16-CD3-, CD56+CD94+) и экспрессию на нейтрофилах CD16, CD13 и CD18 тестировали с использованием моноклональных антител (Becton Dickinson, США) методом проточной цитометрии на проточном цитометре FACSCanto II (Becton Dickinson, США). В каждой выборке анализировалось не менее 50 000 событий. Перед постановкой реакции клетки периферической крови освобождали от примеси эритроцитов путем стандартной процедуры лизиса и последующей отмывки в забуференном физиологическом растворе (ЗФР), pH 7,2, центрифугированием при 300 g в течение 5 мин.

Клеточную суспензию, содержащую 1,0-2,0 - 105 мононуклеарных клеток, помещали в пластиковые пробирки с добавлением стандартного количество прямых флуорохромных конъюгатов моноклональных антител в объеме 10 мкл каждого в соответствии с исследуемой панелью. После инкубации в течение 20 мин при комнатной температуре в темноте (t = 18-25 °С) проводили двукратную отмывку несвязавшихся антител путем добавления ЗФР и центрифугирования в течение 5-7 мин при 1000 g. Объем клеточной суспензии в каждой пробирке доводили до 200-500 мкл путем добавления к клеткам ЗФР. Счет осуществляли сразу после постановки реакции.

Уровни сывороточных IgA, IgM, IgG, интерлейкинов(ИЛ)-2, -4, -6, -10, интерферона-γ (ИФН-γ), фактора некроза опухоли α (ФНОα) определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-систем (ООО "Вектор-Бест", Новосибирск, Россия) на автоматическом комплексе для ИФА РеалБест (ООО "Вектор-Бест", Новосибирск, Россия). Полноэкзомное секвенирование ДНК проведено на геномном NGS-секвенаторе MGISEQ-2000 (BGI, КНР) с глубиной покрытия 282× (лаборатория First Genetics, Россия).

Результаты

На КТ грудной клетки определялись значительное обогащение и деформация легочного рисунка за счет сосудистого и интерстициального компонентов, снижение пневматизации легочной ткани. Прослеживаются множественные перилимфатические очаги, выраженные перибронхиальные муфты, уплотнение периваскулярного интерстиция. Определяются облаковидные сливающиеся очаги в нижних долях легких, больше в левом легком. Парамедиастинально с обеих сторон определяются расширенные просветы бронхов - тракционные бронхоэктазы. Умеренно выражена внутригрудная лимфоаденопатия (размеры лимфоузлов ретрокавальной группы до 8,5 мм). Обращает на себя внимание уплотнение междолевой плевры с наличием немногочисленных мелких периплевральных/внутрилегочных лимфоузлов (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма грудной клетки: А - перибронхиальные муфты (фигурная стрелка); Б - облаковидные очаги в нижней доле левого легкого (тонкая стрелка), консолидация (фиброз) легочной ткани в парамедиастинальных отделах (толстая стрелка)

Обследования и консультации специалистов. В биохимическом анализе крови - гипоальбуминемия и повышение аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 6 и 5 раз от нормальных значений соответственно. Общий билирубин всегда оставался в пределах 4-8 мкмоль/л. Уровень С-реактивного белка (СРБ) - 24 мг/л. Общие IgA, Ig M и IgG в сыворотке повышены: 2,34; 1,7 и 18,0 г/л соответственно (нормальные значения 0,34-1,2; 0,42-0,84 и 7,1-12,6 г/л соответственно). В общем анализе крови с сентября по середину октября сохранялись анемия I степени, лейкоцитоз (от 18,7 до 22,7 - 109/л) с преобладанием нейтрофилов, включая юные формы (до 30 %). Наблюдался умеренный тромбоцитоз (до 564 - 109/л) с тенденцией к нормализации по мере купирования воспалительного синдрома. Уровень прокальцитонина не повышался, оставаясь < 0,5 нг/мл в повторных анализах. Уровень СРБ колебался в пределах 3-9 мг/л. Уровень печеночных трансаминаз колебался в пределах 1,5-2,5 норм с тенденцией к нормализации.

При хромато-масс-спектрометрическом анализе мочи и крови больного признаков нарушения метаболизма амино- и алифатических кислот не выявлено.

Антитела к ВИЧ, гепатиту С, герпесу 1, 2 и 6-го типа, IgM и IgG к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae отрицательные. Выявлены IgG к токсоплазме и вирусу Эпштейна-Барр.

Антитела к SARS-CoV-2 от 11.10.2021: IgM не выявлены, IgG выявлены в позитивном титре 19,0 Ед/мл. Отмечается высокий уровень антител к HBs-антигену > 150 мМЕ/мл. HBe-антиген не обнаружен. Общие иммуноглобулины при повторном определении через 2,5 мес от момента поступления в стационар остаются повышены: в сыворотке IgA, IgM и IgG - 2,0; 1,2 и 16,8 г/л соответственно. Уровень IgE в норме.

Не выявлено признаков нарушения функции щитовидной железы. Антитела к тиреопероксидазе - 15,4 МЕ/мл. Свободный Т3 - 4,7 пмоль/л, свободный Т4 - 13,21 пмоль/л, ТТГ - 3,94 мкЕ/мл.

В сентябре 2021 г. на пике инфекционного процесса проведена пункция костного мозга, которая выявила сохранность всех ростков кроветворения с задержкой созревания клеток гранулоцитарного ростка. Индекс созревания нейтрофилов 1,5.

Исключены муковисцидоз, туберкулез, лейкоз, острые диффузные заболевания суставов и соединительной ткани.

МРТ головного мозга - картина нерезко выраженного расширения наружных субарахноидальных и внутренних ликворных пространств. Данных за наличие изменений очагового характера в веществе мозга не выявлено. Признаки полисинусита, двухстороннего мастоидита. При электроэнцефалографии эпилептиформной активности не выявлено.

При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлены множественные мелкие эрозии на слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. При морфологическом исследовании биоптатов выявлены микрофокусы крип-абсцессов на фоне обильной полиморфно-клеточной воспалительной инфильтрации.

Осмотр невролога - очаговой симптоматики и патологических симптомов не выявлено. Отмечаются спонтанно возникающие навязчивые движения (тремор) кистей рук, аутизм.

Ребенок консультирован генетиком: заподозрена синдромальная патология. Проведено исследование кариотипа (46,ХY - нормальный мужской кариотип).

Терапия и динамика процесса

Пациент получал массивную терапию, включающую инфузии, парентеральное питание, комбинацию 2 антибиотиков широкого спектра с умеренным эффектом в виде снижения лихорадки до 37,6-38 °С. Интоксикация, неврологические нарушения и изменения в легких на повторном КТ через 3 нед от поступления сохранялись. Отмечались эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса с поперхиванием, снижением сатурации и тахикардией. На серии повторных рентгенограмм грудной клетки в течение 2 мес незначительное уменьшение инфильтративных изменений в ткани обоих легких.

На КТ от октября 2021 г. в обоих легких сохраняются многочисленные центролобулярные и периферические узелки до 2 мм, перибронхиальные муфты и бронхоэктазы, площадь и плотность парамедиастинальной ткани уменьшилась. Просветы бронхиол расширены. В S3 с двух сторон и S6 справа изменения по типу пневмофиброза. Заключение: КТ-картина может соответствовать гранулематозному заболеванию легких.

Обострение инфекционного процесса с преобладанием явлений тяжелого энтероколита с середины октября 2021 г. Потеря веса с момента госпитализации - 1000 г. В анализах крови - нейтрофильный лейкоцитоз до 28,3 - 109/л, анемия до 78 г/л, повышение печеночных трансаминаз до 8,5-10 раз от нормальных значений, гипоальбуминемия 19 г/л. Показатели общего билирубина в норме, ретикулоциты - 7 %. Токсин Clostridium difficile не обнаружен. Уровень кальпротектина в кале - 1645 мкг/г (норма < 50). Дважды с интервалом в 2 нед проводили трансфузии эритроцитарной массы. Посев крови от 08.11.2021 выявил рост Klebsiella pneumonia в титре 108 КОЕ/мл, устойчивой к амоксициллину/клавуланату. На фоне внутривенной терапии имипинемом, метронидазолом и ванкомицином pes os отмечается купирование явлений тяжелого энтероколита, стабилизация состояния, набор массы тела (+1700 г от момента госпитализации). Уровень лейкоцитов сохранялся в пределах 13-17 - 109/л, анемия I степени, тромбоциты в пределах нормы. Выявлены антитела к Aspergillus spp. В биохимических анализах уровни АСТ и АЛТ сохраняются в пределах 6-11N, билирубин, мочевина, креатинин, альбумин в норме. Состояние ребенка улучшилось, однако сохранялись рецидивирующие явления гнойного ринита.

При колоноскопии макроскопически видимой патологии не выявлено. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой толстой кишки выявлены признаки хронического неклассифицируемого колита с очаговой гиперплазией слизистой оболочки кишки и умеренной лимфоплазмацитарной инфильтрацией с примесью эозинофилов.

Бронхоскопия не выявила изменений со стороны слизистой оболочки бронхов. Биопсия слизистой не проводилась.

Стабилизация состояния и температуры тела на уровне субфебрильных значений, купирование явлений колита, возобновление энтерального питания с набором массы тела (+650 г) отмечено к концу ноября 2021 г. Наличие резистентного инфекционного синдрома с полиорганным поражением, гранулематозные изменения в легких, наличие неврологических и психологических нарушений позволили заподозрить у пациента врожденный иммунодефицит на фоне генетической мутации.

Иммунологический и генетический профиль

Иммунофенотипирование, проведенное в конце ноября 2021 г. на фоне клинической и лабораторной стабилизации, выявило отсутствие среди лимфоцитов периферической крови популяции Т-регуляторных (CD4+CD25highCD127-) и эффекторных НК-клеток (CD16+CD56+CD3-). Уровни В-клеток незначительно повышены, однако большинство В-клеток поликлональны. Мы также обратили внимание на присутствие субпопуляции CD19+CD20--В-клеток, не типичных для периферической крови. Снижены уровни CD4+CD3+-Т-лимфоцитов и индекс CD4+/CD8+. Кроме того, на клетках гранулоцитарного ряда отсутствует экспрессия интегрина-β2 (CD18) - молекулы, необходимой для трансмиграции и адгезии нейтрофилов (табл. 1, рис. 2А-Ж).

Рис. 2. Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов периферической крови пациента

А. Экспрессия CD45 на основных субпопуляциях в периферической крови. Среди лейкоцитов лимфоциты составили 16,1 % (клетки выделены красным), моноциты - 6,0 % (выделены синим), гранулоциты - 77,9 % (выделены фиолетовым). Б. Слабая экспрессия CD3 на большей части лимфоцитов (М1) в сравнении с контролем (синий пик) и с нормальными CD3+-Т-клетками (М2). В. Незначительное повышение количества зрелых В-клеток (gate 2) и CD19+CD20--популяция, не типичная для периферической крови (gate 3). Г. Поликлональные В-клетки (выделены синим цветом). Д. Отсутствие популяции Т-регуляторных клеток (CD4+CD25highCD127-) клеток (gate 3); экспрессия CD25 на CD4+-клетках (выделено синим) крайне слабая. Е. Отсутствие нормальных эффекторных НК-клеток (gate 3). НК-клетки имеют фенотип CD56+CD16- (левый верхний квадрант цитограммы). Ж. Антигенный профиль нейтрофилов. Продемонстрированы нормальные паттерны экспрессии антигенов CD16 (синий пик) и СD13 (фиолетовый пик) на нейтрофилах и отсутствие экспрессии CD18 (черный пик) в сравнении с контролем (красная линия).

Таблица 1. Результаты иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови пациента

Исследования цитокинов в сыворотке обнаружили повышение уровней ИЛ-10 - 135 пг/мл (норма 0-31), ИЛ-4 - 16 пг/мл (норма 0-4), ИФН-γ - 40 пг/мл (норма 0-15) и ФНОα - 107 пг/мл (норма 0-6), при нормальных уровнях ИЛ-2 и ИЛ-6. Рецептор ИЛ-2 - в пределах нормы - 71,4 Ед/мл (норма < 1000).

В январе 2022 г. пациенту проведено полноэкзомное секвенирование ДНК, которое выявило вариант мутации в гетерозиготном состоянии в экзоне 24 (из 55) гена KMT2D, приводящий к делеции одной аминокислоты без сдвига рамки считывания (p.Tyr4607del). Заключение: патогенные варианты в гене KMT2D вызывают развитие аутосомно-доминантного СК, имеющего широкий спектр проявлений, включающий дисрегуляцию иммунной системы и нарушения психоречевого развития.

Для уточнения характера поражения ткани легких проведена торакоскопическая биопсия. Морфологически выявлена выраженная инфильтрация мелкими лейкоцитами, признаки бронхиолита, присутствуют бронхи терминального порядка с перибронхиальным фиброзом. Клеточный состав представлен CD20+-В-лимфоцитами, хорошо различим нодулярный паттерн, клетки расположены перибронхиально. Большое количество CD3+CD4+-Т-лимфоцитов, многоядерные клетки позитивны по CD68. Не выявлена экспрессия EBER, EBV, AdV и CMV. Признаков грибкового поражения не выявлено.

Обсуждение

Общие сведения о генах KMT2D или KDM6A

Мутация генов KMT2D или KDM6A сочетается с клинически распознаваемым СК, независимо описанным Niikawa и соавт. и Kuroki и соавт. в 1981 г. [14, 15]. Гены KMT2D и KDM6A кодируют белки, действующие в одном и том же биологическом комплексе COMPASS. Этот комплекс обеспечивает модификацию упаковочного белка ДНК гистона H3, изменяя доступность генов для транскрипции [7, 16]. Патогенные варианты генов KMT2D и KDM6A могут приводить к дисфункции этого процесса и могут объяснить иммунный дефицит, наблюдаемый у людей с СК. Lindsley и соавт. сообщают о снижении количества В-клеток памяти с переключением классов (IgM-, IgD-, CD27+) по отношению к группе сравнения у 63 % пациентов с мутированным геном KMT2D при значительном увеличении уровня CD19+CD21low-B-клеток. Эти данные указывают на то, что у многих пациентов с СК наблюдается аномальная терминальная дифференцировка В-клеток [17]. Аномально высокий уровень ФНОα, наблюдаемый у нашего пациента, может быть опосредованно связан с описанным выше дефицитом CD27 (TNFSF9), являющегося рецептором для молекулы CD70 (TNFSF7), лиганда семейства ФНО. Белки суперсемейства ФНО / рецепторов ФНО признаны основными регуляторами активности CD4+- и CD8+-Т-клеток, а также Treg [18]. Кроме того, белки комплекса COMPASS способны эпигенетически регулировать экспрессию белка FOXP3, который влияет на дифференцировку наивных CD4+-Т-клеток в Treg [19, 20]. Патологические варианты генов KMT2D или KDM6A могут приводить к дисфункции гена FOPX3 и, следовательно, к нарушению толерантности Т-клеток, что может быть связано с механизмом развития аутоиммунных состояний, наблюдаемых при СК [21].

Аутоиммунные проявления при синдроме кабуки

Больные с СК часто страдают аутоиммунными заболеваниями, которые развиваются у 23-55 % пациентов [17, 21]. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура встречается наиболее часто (от 7,3 до 55 %) у пациентов с данными генетическими нарушениями [12, 22]. Вторым по частоте гематологическим иммуноопосредованным проявлением является аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), встречается в 4-23 % случаев [12, 17, 23]. Также имеют место аутоиммунный тиреоидит, болезнь Крона, витилиго, склерозирующий холангит [12, 24]. Поскольку аутоиммунное заболевание не возникает до более позднего детства, а многие сообщения о СК относятся к педиатрическому возрасту, реальная частота аутоиммунных состояний при этом синдроме может быть недооценена. У пациента в процессе наблюдения отмечена анемия, которая первоначально не носила иммунозависимого характера и связана прежде всего с кровопотерей на фоне множественных эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также с воспалительным синдромом. В течение 6 мес наблюдения отмечалось формирование АИГА со строго положительной прямой реакцией Кумбса в повторных анализах и ретикулоцитозом до 20 %. Нарушений со стороны щитовидной железы и тромбоцитопении на момент написания статьи не выявлено. Остается неясным стойкое изолированное повышение трансаминаз до ≥ 10N у нашего пациента, которое не коррелирует с тяжестью клинического состояния, выраженностью воспалительного синдрома или получаемой терапией. КТ с контрастированием не выявила структурных изменений в печени. Гепатобилиарные аномалии, атрезия желчевыводящих путей, фиброз печени и склерозирующий холангит зарегистрированы у 2-21% пациентов с СК [17, 21]. Возможно, в случае с нашим пациентом мы имеем дело с начальным периодом прогрессирующего деструктивно-воспалительного процесса аутоиммунного генеза, который впоследствии трансформируется в холестатическое заболевание печени. На это косвенно указывает наличие на КТ признаков портальной гипертензии (расширение ствола воротной и селезеночной вен) и расширение вирсунгова протока до 1 мм.

Инфекционные и неинфекционные поражения органов и систем

У 44-86 % лиц с СК обнаруживаются рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, связанные как с аномалиями развития, так и с врожденным иммунодефицитом, прежде всего гипогаммаглобулинемия [12, 21, 25]. Одной из ключевых особенностей СК является рецидивирующий острый средний отит (до 100 % в некоторых исследованиях) и, как следствие, необходимость повторной антибактериальной терапии [12, 21, 25, 26]. Кроме того, у 3-25 % пациентов описано развитие бактериальной пневмонии, в том числе на фоне аномалий развития бронхов [21, 22]. У нашего пациента заболевание манифестировало с резистентного к терапии антибиотиками гнойного отита и конъюнктивита, рецидивирующих в течение 6 мес. Впоследствии ребенок госпитализирован с двусторонним поражением легких, ошибочно принятым за атипичную пневмонию, вызванную Mycoplasma pneumoniae. Диагноз микоплазменной пневмонии базировался на длительном анамнезе воспалительного процесса, рентгенологической картине (рентгенограмма в прямой проекции), нейтрофильном лейкоцитозе, повышенном уровне СРБ и положительном титре IgM к данному возбудителю. Отсутствие положительной динамики по рентгенограммам, сохранение лейкоцитоза, несмотря на нормализацию уровня СРБ и нормального уровня прокальцитонина, заставило провести КТ легких, при которой выявлены признаки гранулематозного лимфоцитарного интерстициального заболевания легких (GLILD), персистировавшего на протяжении всего периода наблюдения пациента.

GLILD - редкое тяжелое неинфекционное поражение легких, связанное с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИН), которое описано у взрослых пациентов с СК [12, 13, 27]. GLILD определяется как "особое клинико-рентгенопатологическое интерстициальное заболевание легких, возникающее у пациентов с ОВИН, связанное с лимфоцитарным инфильтратом и/или гранулемой в легком, у которых другие состояния рассматривались и по возможности исключались" [28]. Хотя патогенез GLILD еще далек от понимания, его можно рассматривать как проявление иммунной дисрегуляции [29]. Для подтверждения диагноза GLILD требуется КТ грудной клетки, где обнаруживаются солидные узелки, ретикулярные изменения, затемнение по типу матового стекла, внутригрудная и/или медиастинальная лимфаденопатия [28].

К сожалению, характерные изменения при бронхоскопии и бронхоальвеолярном лаваже отсутствуют и для окончательной диагностики требуется проведение биопсии легкого. У пациента при бронхоскопии не выявлено изменений слизистой бронхов, а бронхоальвеолярный лаваж обнаружил единичные лимфоциты и нейтрофилы. Наличие иммунодефицита, длительное отсутствие динамики со стороны картины КТ с характерными радиологическими признаками диффузного поражения ткани легких, а также результаты биопсии ткани легкого, обнаруживающие В- и Т-клеточную перибронхиальную инфильтрацию, позволяют высказаться в пользу диагноза GLILD. Кроме того, обнаружение массивной лимфоцитарной инфильтрации слизистой желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки также может свидетельствовать о развитии у пациента иммуноопосредованной патологии, обусловливающей длительное течение патологического процесса не только в тканях легкого [22]. Следует отметить, что на фоне приема микофенолата мофетила в настоящее время имеется тенденция к улучшению общего состояния пациента и улучшению со стороны КТ-картины в легких, что согласуется с данными по лечению гранулематозных поражений легких на фоне иммунодефицитов, представленными другими авторами [30].

Нарушения различных звеньев иммунитета

Иммунные нарушения - обычное явление при СК, поскольку правильные паттерны метилирования гистона H3 нужны для модификаций генов Ig, необходимых для развития и функционирования В-клеток [31-33]. Для пациентов с СК характерен иммунодефицит различной степени тяжести, в основном проявляющийся гипогаммаглобулинемией и плохим ответом на вакцинацию. Более чем у 80 % пациентов с СК наблюдается пониженный или даже неопределяемый уровень IgA. Низкий уровень IgG и IgM наблюдается почти у половины пациентов с СК [25, 34]. Сочетанная гипогаммаглобулинемия наблюдалась в 35 % случаев [12]. Аномалии клеточного звена иммунитета описаны значительно реже. Так, снижение уровня CD4+-клеток отмечалось у 1 из 13, а CD8+-клеток - у 1 из 5 пациентов с СК [10, 20]. K.H. Chrzanowska и соавт. также диагностировали сопутствующий Т-клеточный дефект (снижение CD4+-клеток) с гипогаммаглобулинемией у 10-летнего мальчика с СК [35]. M. Shah и соавт. не выявляли количественных нарушений в популяциях Т-, В- и НК-клеток у 9-месячного пациента с СК и сопутствующими нарушениями сердечного ритма и гипогаммаглобулинемией IgA и IgG. При этом у пациента отмечалось значимое снижение уровня лимфоцитов крови [36]. У нашего пациента, напротив, не наблюдалось гипогаммаглобулинемии, количественного или качественного дефицита В-лимфоцитов, о чем свидетельствует их поликлональность и сохранение хорошего антительного ответа на вакцинацию против гепатита В, проведенную в раннем детстве. Незначительное повышение количества зрелых В-клеток и популяции В-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+CD20- может отражать длительную гиперстимуляцию на фоне инфекционного процесса. Этот факт и роль данной популяции нуждаются в дальнейшем изучении. Они могут быть связаны как с динамикой развития данного синдрома у ребенка раннего возраста, так и с уникальной точечной мутации в гене KMT2D, не описанной ранее в литературе. У пациента выявлено полное отсутствие Treg, нормальных эффекторных НК-клеток и экспрессии β-интегрина на нейтрофилах. Данные изменения не описаны ранее в литературе, но вполне закономерны.

Заключение

Врожденные нарушения иммунитета, известные также как первичные иммунодефициты, относятся к гетерогенной группе врожденных заболеваний, которые в первую очередь влияют на компоненты иммунного ответа. Данные заболевания, как правило, являются результатом моногенных дефектов зародышевой линии, сочетаются с теми или иными мальформациями внутренних органов и/или их дисфункцией. Наше наблюдение показывает, что не всегда тяжелые и/или рецидивирующие инфекции являются первым проявлением врожденного иммунодефицита. Заболевание может дебютировать с неинфекционных проблем, в частности неврологического и психиатрического характера, что не исключает наличие врожденного дефекта иммунной системы, в дальнейшем определяющего сочетание инфекционных и неинфекционных проявлений. Нередко пациенты первично состоят на учете и получают лечение у невролога, пульмонолога, нефролога, кардиолога, а диагноз первичного иммунодефицита ставится позднее, когда генетически заложенный дефект проявляется стойким инфекционным синдромом и/или аутоиммунной патологией. Приведенный клинический случай акцентирует внимание на необходимости и продуктивности совместной работы врачей различных специальностей для выявления и комплексной терапии пациентов с редкими врожденными заболеваниями, обусловленными дефектами генов, ответственных за формирование полноценного иммунного ответа.

Литература

1. White S.M., Thompson E.M., Kidd A. et al. Growth, behavior, and clinical findings in 27 patients with Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am J Med Genet A. 2004; 127a: 118-27. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ajmg.a.20674

2. Cheon C.K., Sohn Y.B., Ko J.M., Lee Y.J., Song J.S., Moon J.W. et al. Identification of KMT2D and KDM6A mutations by exome sequencing in Korean patients with Kabuki syndrome. J Hum Genet. 2014; 59 (6): 321-5. DOI: https://www.doi.org/10.1038/jhg.2014.25

3. Ng S.B., Bigham A.W., Buckingham K.J. et al. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010; 42: 790-3. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ng.646

4. Banka S., Veeramachaneni R., Reardon W. et al. How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome? MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum. EJHG 2012; 20: 381-8. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ejhg.2011.220

5. Lederer D., Grisart B., Digilio M.C. et al. Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with Kabuki syndrome. Am J Hum Genet. 2012; 90: 119-24. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.11.021

6. Khodaeian M., Jafarinia E., Bitarafan F., Shafeii S., Almadani N., Daneshmand M.A., Garshasbi M. Kabuki syndrome: identification of two novel variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021; 12 (2): 118-26. DOI: https://www.doi.org/10.1159/000513199

7. Hu D., Gao X., Morgan M.A., Herz H.-M., Smith E.R., Shilatifard A. The MLL3/MLL4 branches of the COMPASS family function as major histone H3K4 monomethylases at enhancers. Mol Cell Biol. 2013; 33: 4745-54. DOI: https://www.doi.org/10.1128/MCB.01181-13

8. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chatila T., Conley M.E. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015; 35 (8): 696-726. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-015-0201-1

9. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A. et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the international union of immunological societies expert committee. J Clin Immunol. 2020; 40: 24-64. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-019-00737-x

10. Lin J.L., Lee W.I., Huang J.L. et al. Immunologic assessment and KMT2D mutation detection in Kabuki syndrome. Clin Gen. 2015; 88: 255-60. DOI: https://www.doi.org/10.1111/cge.12484

11. Hoffman J.D., Ciprero K.L., Sullivan K.E. et al. Immune abnormalities are a frequent manifestation of Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2005; 135A: 278-81. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ajmg.a.30722

12. Margot H., Boursier G., Duflos C., Sanchez E., Amiel J. et al. Immunopathological manifestations in Kabuki syndrome: a registry study of 177 individuals. Genetics in Medicine, Nature Publishing Group. 2020; 22 (1): 18-8. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41436-019-0623-x

13. De Dios J.A.A., Javaid A.A., Ballesteros E., Metersky M.L. An 18-year-old woman with Kabuki syndrome, immunoglobulin deficiency and granulomatous lymphocytic interstitial lung disease. Conn Med. 2012; 76: 15-18.

14. Niikawa N., Matsuura N., Fukushima Y., Ohsawa T., Kajii T. Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr. 1981; 99 (4): 565-9. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ajmg.1320310312

15. Kuroki Y., Suzuki Y., Chyo H., Hata A., Matsui I. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J Pediatr. 1981; 99 (4): 570-3. DOI: https://www.doi.org/10.1016/s0022-3476(81)80256-9

16. Lee M.G., Villa R., Trojer P. et al. Demethylation of H3K27 regulates polycomb recruitment and H2A ubiquitination. Science. 2007; 318: 447-50. DOI: https://www.doi.org/10.1126/science.1149042

17. Lindsley A.W., Saal H.M., Burrow T.A. et al. Defects of B-cell terminal differentiation in patients with type-1 Kabuki syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: 179-87. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.06.002

18. Croft M. The TNF family in T cell differentiation and function--unanswered questions and future directions. Semin Immunol. 2014; 26 (3): 183-90. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.smim.2014.02.005

19. Wei G., Wei L., Zhu J. et al. Global mapping of H3K4me3 and H3K27me3 reveals specificity and plasticity in lineage fate determination of differentiating CD4+ T cells. Immunity. 2009; 30: 155. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.immuni.2008.12.009

20. Куприянов С.В., Синицкий А.И., Долгушин И.И. Сложные регуляторные сети: взаимосвязи метаболизма, внутриклеточных сигнальных путей и эпигенетических регуляторов в контроле функций Th1. Иммунология. 2021; 42 (5): 562-73. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-562-573

21. Di Candia F., Fontana P., Paglia P., Falco M., Rosano C., Piscopo P. et al. Clinical heterogeneity of Kabuki syndrome in a cohort of Italian patients and review of the literature. Eur J Pediatr 2022; 181 (1): 171-87. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00431-021-04108-w

22. Stagi S., Gulino A.V., Lapi E., Rigante D. Epigenetic control of the immune system: a lesson from Kabuki syndrome. Immunol Res. 2016; 64: 345-59. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s12026-015-8707-4

23. Almécija A.C., Pérez V., Baro M. et al. Atypical autoimmune hematologic disorders in a patient with Kabuki syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2019; 41: e114-e115. DOI: https://www.doi.org/10.1097/MPH.0000000000001182

24. Suskind D.L., Finn L., Wahbeh G., Christie D., Horslen S. A child with Kabuki syndrome and primary sclerosing cholangitis successfully treated with ursodiol and cholestryamine. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006; 43: 542-4. DOI: https://www.doi.org/10.1097/01.mpg.0000228 114.06488.ef

25. Boniel S., Szymanska K., Smigiel R., Szczałuba K. Kabuki syndrome - clinical review with molecular aspects. Genes. 2021; 12: 468. DOI: https://www.doi.org/10.3390/genes12040468

26. Shangguan H., Su C., Ouyang Q., Cao B., Wang J., Gong C., Chen R. Orphanet Kabuki syndrome: novel pathogenic variants, new phenotypes and review of literature. J Rare Dis. 2019; 14: 255. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s13023-019-1219-x

27. Zimmermann T., Brasch F., Rauch A., Stachel D., Holter W., Beck J. Lymphoid interstitial pneumonia and Kabuki-Syndrome in a young man. Paediatr. Respir. Rev. 2006; 7 (Suppl. 1): 329. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.prrv.2006.04.178

28.Hurst J.R., Verma N., Lowe D., Baxendale H.E., Jolles S., Kelleher P. et al. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5 (4): 938-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.01.021

29. Maglione P.J., Overbey J.R., Radigan L., Bagiella E., Cunningham-Rundles C. Pulmonary radiologic findings in common variable immunodeficiency: clinical and immunological correlations. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 113 (4): 452-9. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.anai.2014.04.024

30. Deyà-Martínez A., Esteve-Solé A., Vélez-Tirado N., Celis V., Costa J., Cols M., et al. Sirolimus as an alternative treatment in patients with granulomatous-lymphocytic lung disease and humoral immunodeficiency with impaired regulatory T cells. Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29 (4): 425-32. DOI: https://www.doi.org/10.1111/pai.12890

31. Zhang J., Dominguez-Sola D., Hussein S., Lee J.E., Holmes A.B., Bansal M., et al. Disruption of KMT2D perturbs germinal center B cell development and promotes lymphomagnesis. Nat Med. 2015; 21: 1190-8. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nm.3940

32. Kaiwar C., Kruisselbrink T.M., Kudva Y.C., Klee E.W., Pichurin P. Exome sequencing confirms diagnosis of Kabuki syndrome in an-adult with Hodgkin lymphoma and unusually severe multisystem phenotype. Clin Immunol. 2019; 207: 55-7. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.clim.2018.09.013

33. Муругина Н.Е., Будихина А.С., Муругин В.В., Селезнева Е.М., Чкадуа Г.З., Пащенков М.В. Роль NF-κB в развитии синергического ответа макрофагов человека на сочетанную стимуляцию рецепторов NOD1 и TLR4 in vitro. Иммунология. 2020; 41 (2): 114-23. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-114-123

34. Иванова С.Д., Булушева И.А., Латышева Е.А., Манто И.А., Никифорова А.И., Казакова А.А., Латышева Т.В., Хаитов М.Р., Кофиади И.А. Новые мутации в гене BTK у российских пациентов с X-сцепленной агаммаглобулинемией. Иммунология. 2022; 43 (1): 33-43. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-33-43

35. Chrzanowska K.H., Krajewska-Walasek M., Kus J., Michalkiewicz J., Maziarka D., Wolski J.K., Brecevic L., Madalinski K. Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome associated with immunodeficiency. Clin Genet. 1998; 53: 308-12. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1399-0004.1998.tb02702.x

36. Shah M., Bogucki B., Mavers M., deMello D.E., Knutsen A. Cardiac conduction abnormalities and congenital immunodeficiency in a child with Kabuki syndrome: Case report. BMC Med Genet. 2005; 6: 28. DOI: https://www.doi.org/10.1186/1471-2350-6-28

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний"

XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" С 7 по 10 июня 2022 года в онлайн-формате пройдет XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении...

V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая!

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая! Обращаем ваше внимание, что мероприятие пройдет в очном формате. Регистрация доступна на...

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»