Показатели клеточного иммунитета человека в условиях создания искусственной гравитации с помощью центрифуги короткого радиуса

Резюме

Введение. В условиях космического полета организм человека сталкивается с воздействием ряда неблагоприятных факторов. Одним из них является микрогравитация, приводящая к угнетению функций различных физиологических систем, в том числе иммунной. Элиминировать негативные эффекты микрогравитации можно посредством создания искусственной силы тяжести (ИСТ) на борту космического корабля с использованием центрифуги короткого радиуса (ЦКР). Проведенные наземные эксперименты призваны определить оптимальные режимы создания ИСТ на ЦКР с точки зрения безопасности в отношении иммунной системы человека.

Цель исследования - оценка направленности и степени выраженности изменений показателей клеточного иммунитета человека до и после вращения на ЦКР в различных режимах.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 10 практически здоровых добровольцев (мужчин) в возрасте 25-40 лет. С каждым испытуемым проведено по 3 вращения на ЦКР. Действующим фактором в испытаниях являлись перегрузки направления "голова-таз" (+Gz). Режимы вращения различались между собой величиной перегрузки на уровне стоп, длительностью "площадки" при разгоне и торможении, а также общим временем вращения. Забор венозной крови осуществлялся в вакуумные пробирки с калиевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты до вращений (фон), а также после каждого вращения на ЦКР.

В образцах крови испытуемых методом проточной цитометрии оценивали следующие показатели клеточного иммунитета: содержание хелперных Т-лимфоцитов (Th, CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, CD3+CD8+), В-лимфоцитов (CD3-CD19+), натуральных киллеров (НК, CD3-CD16+CD56+), неклассических моноцитов (CD14+CD16++), моноцитов и гранулоцитов с мембранной экспрессией рецепторов комплемента III типа (CR3, CD11b+CD18+) и толл-подобных рецепторов (TLR) - TLR2, TLR4, TLR6. Полученные данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Для оценки достоверности различий исследуемых показателей использовался непараметрический Т-критерий Вилкоксона для связанных выборок при уровне значимости р < 0,05.

Результаты. В исследовании сравнивались показатели клеточного иммунитета после каждого из 3 вращений на ЦКР с фоновыми значениями (до вращений). Было выявлено снижение содержания НК-клеток (режим вращения 1), моноцитов, экспрессирующих TLR6, и гранулоцитов, экспрессирующих TLR2, (режим вращения 2). Режим вращения 3 не приводил к достоверным изменениям исследуемых показателей иммунной системы.

Заключение. Полученные данные о снижении содержания клеток врожденного иммунитета в периферической крови говорят о возможном угнетении функциональной активности иммунной системы после вращения на ЦКР при режимах 1 и 2. Однако после вращения в режиме 3 значения исследуемых показателей достоверно не отличались от фоновых, что, на наш взгляд, определяет безопасность для иммунной системы использования ЦКР в качестве средства профилактики негативных последствий действия микрогравитации на организм человека.

Ключевые слова:иммунная система; врожденный иммунитет; центрифуга короткого радиуса; натуральные киллеры; толл-подобные рецепторы; моноциты; гранулоциты

Для цитирования: Шмаров В.А., Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Кутько О.В., Шульгина С.М., Орлова К.Д., Жирова Э.А., Садова А.А., Власова Д.Д., Лысенко Е.А., Кудлай Д.А., Пономарев С.А. Показатели клеточного иммунитета человека в условиях создания искусственной гравитации с помощью центрифуги короткого радиуса. Иммунология. 2022; 43 (2): 149-156. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-149-156

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ), грант № 18-75-10086-П.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Шмаров В.А., Пономарев С.А.; сбор и обработка материала - Кутько О.В., Шульгина С.М.; статистическая обработка данных - Орлова К.Д., Жирова Э.А.; написание текста - Шмаров В.А.; подготовка англоязычного варианта резюме - Садова А.А., Власова Д.Д.; редактирование - Рыкова М.П., Лысенко Е.А., Антропова Е.Н., Кудлай Д.А.; утверждение окончательного варианта статьи - Пономарев С.А.; ответственность за целостность всех частей статьи - Шмаров В.А.

Введение

В настоящее время не вызывает сомнений возможность длительного нахождения космонавтов в орбитальном полете. Тем не менее во время космического полета организм непременно сталкивается со спектром неблагоприятных воздействий, среди которых можно выделить перегрузки при выводе космического корабля на орбиту и посадке, гиподинамию, микроклимат и искусственную атмосферу, шумовое и радиационное воздействие, микрогравитацию и некоторые другие.

Действие микрогравитации провоцирует явления детренированности, снижение работоспособности и функциональных возможностей организма в целом, что, безусловно, сказывается на работе ряда физиологических систем организма, в том числе иммунной системы. Распространенные сегодня и основанные на физических тренировках средства профилактики действия микрогравитации не позволяют до конца предотвратить ее влияние на организм человека. Одним из наиболее перспективных средств профилактики, позволяющих элиминировать негативные эффекты микрогравитации, является создание искусственной силы тяжести (ИСТ) на борту космического корабля с использованием центрифуги короткого радиуса (ЦКР) при различных режимах вращения. Однако на сегодняшний день не накоплен убедительный фактический материал об особенностях влияния вращения на ЦКР в отношении различных физиологических систем, в том числе иммунной [1, 2].

Наземные эксперименты призваны определить оптимальные режимы создания ИСТ на ЦКР с точки зрения безопасности в отношении иммунной системы человека. В этой связи был выбран комплекс показателей клеточного иммунитета, которые, на наш взгляд, в необходимой и достаточной степени позволят отразить влияние вращения на ЦКР при различных режимах на состояние иммунной системы в целом.

Цель исследования - оценка направленности и степени выраженности изменений показателей клеточного иммунитета человека до и после вращения на ЦКР в различных режимах.

Материал и методы

Исследование показателей клеточного иммунитета человека в условиях создания искусственной гравитации с помощью ЦКР было проведено с участием 10 практически здоровых добровольцев (мужчин) в возрасте 25-40 лет, получивших допуск врачебно-экспертной комиссии, а также подписавших информированное согласие на участие в эксперименте перед выполнением каких-либо процедур исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека в качестве испытуемого". Программа эксперимента была утверждена на секции ученого совета и одобрена Комиссией по биомедицинской этике при ГНЦ РФ - ИМБП РАН (протокол № 524 от 03.10.2019).

Действующим фактором в испытаниях являлись перегрузки направления "голова-таз" (+Gz). Каждый испытуемый подвергался воздействию перегрузок +Gz трижды с перерывом между вращениями не менее 2 сут. Каждое вращение проводилось в течение 1 рабочего дня и характеризовалось собственным режимом вращения.

Режим 1 предусматривал скорость разгона ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 0,2 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 4 мин, далее разгон ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 1,05 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 4 мин; разгон ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 2,0 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 30 мин. Торможение ЦКР выполнялось с градиентом уменьшения 0,01 ед/с, с "площадками" - 1,05 и 0,2 ед. в течение 4 мин каждая. Общее время вращения составляло 60 мин.

Режим 2 характеризовался скоростью разгона ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 0,5 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 6 мин, далее разгон ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 2,4 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 30 мин. Торможение ЦКР выполнялось с градиентом уменьшения 0,01 ед/с, с "площадкой" 0,5 ед. в течение 6 мин. Общее время вращения составляло 54 мин.

Режиму 3 соответствовала скорость разгона ЦКР с градиентом нарастания 0,01 ед/с до перегрузки 2,0 ед. (на уровне стоп с учетом земной гравитации) с "площадкой" длительностью 30 мин. Торможение ЦКР выполнялось с градиентом уменьшения 0,01 ед/с. Общее время вращения составляло 44 мин.

Во всех 3 режимах вращения гравитационный градиент (ΔG %) равнялся 74,5 % (голова испытуемого находилась на расстоянии 60 см от оси вращения).

Забор венозной крови для иммунологических исследований проводили в утренние часы натощак в вакуумные пробирки, содержащие калиевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, до вращений (фон), а также после каждого вращения на ЦКР. Исследование субпопуляционного состава клеток иммунной системы проводили путем детекции поверхностных клеточных маркеров методом проточной цитометрии на цитофлуориметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) в программе CellQuest Pro. В периферической крови испытуемых оценивали следующие показатели клеточного иммунитета: содержание хелперных Т-лимфоцитов (Th, CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, CD3+CD8+), В-лимфоцитов (CD3-CD19+), НК-клеток (CD3-CD16+CD56+), неклассических моноцитов (CD14+CD16++), моноцитов и гранулоцитов с мембранной экспрессией рецепторов комплемента III типа (CD11b+CD18+) и толл-подобных рецепторов - TLR2, TLR4, TLR6. С этой целью образцы крови объемом 50 мкл инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 20 мин со следующими моноклональными антителами, конъюгированными с флуоресцентной меткой: CD3-FITC/CD4-PE (Cl. UCHT1, 13B8.2), CD3-FITC/CD8-PE (Cl. UCHT1, B9.11), CD3-FITC/CD19-PE (Cl. UCHT1, J3-119), CD3-FITC/CD16+CD56-PE (Cl. UCHT1, 3G8, N901), CD14-FITC (Cl. 322A-1), CD14-РЕ (Cl. RMO52), CD16-FITC (Cl. 3G8), CD11b-FITC (Cl. Bear1), CD18-РЕ (Cl. 7E4) - Beckman Coulter (США); ТLR2-FITC (Cl. TL2.1) - eBioscience (США); TLR4-FITC (Cl. HTA125), TLR6-PE (Cl. TLR6.127) - Hycult Biotech (Нидерланды). Лизис эритроцитов осуществлялся с использованием лизирующего раствора OptiLyse C Lysing Solution, содержащего фиксирующий агент (1,5 % формальдегид), по протоколу производителя Beckman Coulter, после чего образцы дважды отмывали в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ), клеточные осадки ресуспендировали в ФСБ и анализировали на цитофлуориметре.

Полученные результаты были обработаны с использованием пакета прикладных программ Statistica Version 10. Данные исследования представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Для оценки достоверности различий исследуемых показателей использовали непараметрический Т-критерий Вилкоксона для связанных выборок при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

В ходе проведенного эксперимента оценивали показатели клеточного иммунитета человека в условиях создания искусственной гравитации с помощью ЦКР. До вращений (фон), а также после каждого из 3 различных режимов вращения на ЦКР, в периферической крови добровольцев (мужчин) исследовали относительное содержание основных субпопуляций клеток системы врожденного (НК-клетки, неклассические моноциты, моноциты и гранулоциты с мембранной экспрессией рецепторов комплемента III типа и толл-подобных рецепторов 2, 4 и 6) и адаптивного (Th-лимфоциты, ЦТЛ, В-лимфоциты) иммунитета в заданном клеточном пуле (лимфоциты, моноциты, гранулоциты).

Результаты проведенных исследований позволили установить, что вращение в режимах 1 и 3 не оказывало воздействия на содержание моноцитарных субпопуляций. Однако после вращения на ЦКР в режиме 2 наблюдалось достоверное снижение числа моноцитов, экспрессирующих TLR6 (значение медианы составило 24,2 % в сравнении с фоновым значением 58,7 %, р < 0,05). Остальные исследуемые показатели моноцитов значимо не менялись (табл. 1).

Таблица 1. Показатели субпопуляционного состава моноцитов в периферической крови добровольцев (мужчин) после различных режимов вращения на центрифуге короткого радиуса (ЦКР), Ме (Q25-Q75)

Здесь и в табл. 2, 3: * - достоверное различие с фоном (р < 0,05).

Как и в случае моноцитов, режимы вращения 1 и 3 не вызывали значимых изменений исследуемых показателей гранулоцитов. Вращение ЦКР в режиме 2 приводило к достоверному снижению относительного количества TLR2+-гранулоцитов с 98,8 % (медиана на фоне) до 94,5 % (медиана после вращения в режиме 2, р < 0,05). Значимых различий в отношении остальных 3 гранулоцитарных субпопуляций не выявлено (табл. 2).

Таблица 2. Показатели субпопуляционного состава гранулоцитов в периферической крови добровольцев (мужчин) после различных режимов вращения на центрифуге короткого радиуса (ЦКР), Ме (Q25-Q75)

Анализ содержания в периферической крови НК-клеток и клеток адаптивного иммунитета показал, что после вращения на ЦКР в режиме 1 наблюдалось достоверное снижение относительного количества НК-клеток (CD3-CD16+CD56+), величина медианы которого составила 8,1 % в сравнении с фоновым значением 9,9 % (р < 0,05). В то же время не отмечено существенных изменений уровня в периферической крови Тh-лимфоцитов (CD3+CD4+), ЦТЛ (CD3+CD8+), а также В-лимфоцитов (CD3-CD19+). Вращение ЦКР в режимах 2 и 3 не приводило к достоверным изменениям ни одной рассматриваемой субпопуляции лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3. Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови добровольцев (мужчин) после различных режимов вращения на центрифуге короткого радиуса (ЦКР), Ме (Q25-Q75)

Обсуждение

Вращение на ЦКР является перспективным средством профилактики негативных изменений функционирования ряда систем организма, вызванных микрогравитацией в условиях космического полета. Существует необходимость подбора оптимального режима вращения с точки зрения безопасности ЦКР для организма [1], в частности для иммунной системы. Для оценки направленности и степени выраженности изменений параметров иммунной системы был выбран ряд показателей клеточного иммунитета до и после различных режимов вращения на ЦКР.

В популяциях моноцитов и гранулоцитов определялось относительное содержание клеток с мембранной экспрессией CR3, а также TLR 2, 4 и 6. Помимо этого, в пуле моноцитов оценивалось содержание неклассических моноцитов, которые имеют фенотип CD14+CD16++ и составляют от 2 до 11 % циркулирующих моноцитов, секретируют провоспалительные цитокины в ответ на инфекцию, а также участвуют в презентации антигена и стимуляции Т-лимфоцитов [3]. Клетки, несущие CR3, имеют фенотип CD11b+CD18+. Трансмембранный интегрин CD11b нековалентно связывается с интегрином β2 (CD18). Образовавшийся комплекс имеет решающее значение для трансэндотелиальной миграции моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов с целью осуществления ими своих эффекторных функций, главным образом фагоцитоза [4]. TLR имеют большое значение в обеспечении функций врожденной иммунной системы, распознавая патоген-ассоциированные молекулярные паттерны различных микроорганизмов. Связывание лиганда микробной природы с TLR активирует сигнальный каскад путем рекрутирования специфических адапторных молекул, приводя к активации транскрипционных факторов NF-κB и IRF, играющих важную роль в развитии воспаления и во многом определяющих исход иммунных реакций. TLR, экспрессируемые на поверхности иммунокомпетентной клетки, в основном распознают компоненты микробной мембраны, такие как липиды, липопротеины и белки. TLR4 распознает бактериальный липополисахарид, TLR2 в комплексе с TLR1 или TLR6 распознает широкий спектр лигандов, включая липопротеины, пептидогликаны, липотейхоевые кислоты, зимозан и маннан. Репертуар поверхностных TLR обеспечивает иммунную защиту от широкого спектра патогенов [5, 6].

После вращения на ЦКР в режиме 2 наблюдалось снижение относительного количества моноцитов, экспрессирующих TLR6, и гранулоцитов, экспрессирующих TLR2. Подобные изменения в системе врожденного иммунитета могут говорить о некотором ослаблении иммунной защиты в отношении грам-положительных бактерий и агентов грибковой природы [6]. На остальные показатели в пуле моноцитов и гранулоцитов данный режим не влиял. Следует также отметить, что режимы вращения 1 и 3 не оказывали воздействия ни на один исследуемый показатель моноцитов и гранулоцитов. В этой связи можно сказать о том, что вращение на ЦКР не имело существенного влияния на показатели в популяциях моноцитов и гранулоцитов.

В пуле лимфоцитов оценивалось относительное содержание клеток врожденной иммунной системы - НК-клеток, а также клеток адаптивной иммунной системы - В-лимфоцитов, ЦТЛ, Тh-лимфоцитов.

НК-клетки играют важную роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете за счет секреции эффекторных цитокинов и клеточно-опосредованной цитотоксичности. НК-клетки не имеют специфичного рецептора иммунного распознавания, вместо этого они экспрессируют арсенал полиморфных ингибирующих и активирующих иммунорецепторов [7]. В-лимфоциты представляют собой субпопуляцию лимфоидных клеток, которые экспрессируют на своей поверхности клонально разнообразные В-клеточные рецепторы, способные распознавать специфические антигенные эпитопы. Функциональная активность В-лимфоцитов проявляется в продукции защитных антител терминально дифференцированными плазматическими клетками после контакта с антигеном или стимуляции со стороны Т-лимфоцитов [8]. Цитотоксические Т-лимфоциты за счет Т-клеточного рецептора способны специфично распознавать определенный антиген, презентированный на клетке-мишени в ассоциации с молекулами MHC класса I, и осуществлять контактный цитолиз, а также секретировать определенные цитокины. Мишенями для ЦТЛ выступают опухолевые и инфицированные внутриклеточными бактериями, вирусами и простейшими клетки организма [9]. Тh-лимфоциты являются одной из наиболее важных субпопуляций клеток в системе адаптивного иммунитета ввиду широкого спектра их функциональной активности. Их Т-клеточный рецептор, в отличие от ЦТЛ, взаимодействует с антигеном в комплексе с молекулами MHC класса II. Th-лимфоциты участвуют в активации В-лимфоцитов, приводя к выработке ими антител, индуцируют элиминацию внутриклеточных патогенов макрофагами, а также стимулируют ЦТЛ для эффективного уничтожения ими клеток-мишеней [10].

Вращение на ЦКР в режиме 1 приводило к снижению относительного количества НК-клеток, что может говорить о негативном влиянии данного режима вращения на функцию НК-клеток в поддержании противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Эти результаты согласуются с полученными ранее данными о снижении относительного числа НК-клеток в периферической крови членов женского экипажа во время краткосрочной изоляции в гермообъекте и вращения на ЦКР в эксперименте "Луна-2015" [2]. Однако режимы вращения 2 и 3 не вызывали эффекта снижения числа НК-клеток. Кроме того, все 3 режима вращения не приводили к изменению показателей остальных субпопуляций лимфоцитов, что, в целом, свидетельствует о незначительном влиянии ЦКР на лимфоцитарный пул.

Обращает на себя внимание тот факт, что режим вращения 3 не приводил к достоверным изменениям ни одного исследуемого в данной работе показателя клеточного иммунитета.

Заключение

В результате проведенного исследования после вращения на ЦКР выявлено снижение относительного содержания следующих субпопуляций клеток врожденного иммунитета - НК-клеток (режим 1), TLR6-экспрессирующих моноцитов и TLR2-экспрессирующих гранулоцитов (режим 2). Полученные данные могут говорить о возможном угнетении функциональной активности врожденной иммунной системы после вращения на ЦКР в режимах 1 и 2. Однако после вращения в режиме 3 значения исследуемых показателей иммунной системы достоверно не отличались от фоновых.

Таким образом, при использовании определенного режима, вращение на ЦКР не приводит к изменениям ряда показателей иммунной системы, что позволяет рассматривать ЦКР в качестве безопасного средства профилактики негативных последствий действия микро- гравитации на организм человека.

Литература

1. Орлов О.И., Колотева М.И. Центрифуга короткого радиуса как новое средство профилактики неблагоприятных эффектов невесомости и перспективные планы по разработке проблемы искусственной силы тяжести применительно к межпланетным полетам. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2017; 51 (7): 11-8. DOI: https://doi.org/10.21687/0233-528X-2017-51-7-11-18

2. Пономарев С.А., Муранова А.В., Калинин С.А., Антропова Е.Н., Рыкова М.П., Колотева М.И., Орлов О.И. Показатели клеточного иммунитета у членов экипажа проекта "Луна-2015". Авиакосмическая и экологическая медицина. 2017; 51 (2): 13-9. DOI: https://doi.org/10.21687/0233-528X-2017-51-2-13-19

3. Podolnikova N.P., Kushchayeva Ye.S., Wu Y., Faust J., Ugarova T.P. The role of integrins αMβ2 (Mac-1, CD11b/CD18) and αDβ2 (CD11d/CD18) in macrophage fusion. Am. J. Pathol. 2016; 186 (8): 2105-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.04.001

4. Noreen M., Arshad M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol. Res. 2015; 62 (2): 234-52. DOI: https://doi.org/10.1007/s12026-015-8640-6

5. Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 2014; 5: 461. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00461

6. Sampath P., Moideen K., Ranganathan U.D., Bethunaickan R. Monocyte subsets: phenotypes and function in tuberculosis infection. Front. Immunol. 2018; 9: 1726. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.0172

7. LeBien T.W., Tedder T.F. B lymphocytes: how they develop and function. Blood. 2008; 112 (5): 1570-80. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-078071

8. Zhang N., Bevan M.J. CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system. Immunity. 2011; 35 (2): 161-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.07.010

9. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. New York : Garland Science, 2002: 1616 p. ISBN-10: 0-8153-3218-1.

10. Paul S., Lal G. The molecular mechanism of natural killer cells function and its importance in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 2017; 8: 1124. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01124

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний"

XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" С 7 по 10 июня 2022 года в онлайн-формате пройдет XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении...

V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая!

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая! Обращаем ваше внимание, что мероприятие пройдет в очном формате. Регистрация доступна на...

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»