Экспериментальная модель антиген- и коллаген-индуцированного артрита у мышей

Резюме

Введение. Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний со сложным патогенезом. Для разработки и апробации новых методов и подходов терапии РА (биологических препаратов, клеточных технологий) необходима экспериментальная модель со схожими патогенетическими реакциями и иммунологическими изменениями. Одним из таких подходов является разработка моделей комбинированного антиген- и коллаген-индуцированного артрита.

Цель исследования - обосновать применение в исследовательской деятельности и в разработке новых терапевтических подходов модели антиген- и коллаген-индуцированного артрита (АИА/КИА) на основании изучения иммунологических и гистологических показателей, выявленных в данной модели.

Материал и методы. Индукция экспериментального АИА/КИА проводилась по трем разным протоколам у 60 мышей линии Balb/c. Визуальную оценку артрита проводили, измеряя припухлость лап штангенциркулем в разные сроки. Оценка иммунологических изменений включала анализ содержания антител к коллагену II типа методом иммуноферментного анализа, содержания Т-регуляторных клеток методом проточной цитометрии. Кроме того, проводилось гистологическое исследование тканей суставов с последующим анализом полученных данных.

Результаты. На 10-е сутки регистрировали достоверное увеличение толщины лап у животных при индукции экспериментального артрита по 3 разным протоколам. Интенсивность припухлости спадала к 23-м суткам. Достоверное увеличенное содержание антител к коллагену II типа наблюдалось во всех экспериментальных группах, но в группе животных с использованием протокола № 1 количество антител к коллагену II типа было достоверно выше. Высокий уровень Т-регуляторных клеток зарегистрирован на 10-е сутки только в группе мышей с использованием протокола № 1. Гистологические изменения в виде гиперплазии синовиальной оболочки, паннусов, узураций в разной степени наблюдались во всех экспериментальных группах, но наиболее выраженные изменения были в группе животных с применением протокола № 1.

Заключение. У всех экспериментальных животных независимо от использованного протокола индукции артрита наблюдались изменения, наиболее приближенные к РА, при их сравнении с классическими моделями индукции экспериментального артрита. Основываясь на том, что в группе животных с использованием протокола № 1 выявляется увеличение содержания Т-регуляторных клеток, уровни антител к коллагену II типа стабильно находились на высоком уровне, а гистологические изменения были наиболее выражены, можно полагать, что протокол № 1 комбинированной модели АИА/КИА на линии мышей Balb/c более всего подходит для апробации и разработки новых методов терапии РА.

Ключевые слова:ревматоидный артрит; модель артрита; экспериментальный артрит; антиген- и коллаген-индуцированный артрит

Для цитирования: Фишер М.С., Курилин В.В., Терещенко В.П., Булыгин А.С., Кузнецова М.С., Ивлева Е.К., Сенников С.В. Экспериментальная модель антиген- и коллаген-индуцированного артрита у мышей. Иммунология. 2022; 43 (2): 157-165. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-157-165

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Курилин В.В., Фишер М.С., Сенников С.В.; сбор и обработка материала - Фишер М.С., Курилин В.В., Булыгин А.С., Ивлева Е.К.; статистическая обработка - Фишер М.С., Терещенко В.П., Кузнецова М.С.; написание текста - Фишер М.С.; редактирование - Сенников С.В., Терещенко В.П.

Введение

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное аутоиммунное воспалительное заболевание, для которого характерны симметричное поражение суставов малого и среднего калибра, воспалительный процесс в суставах с прогрессирующей деструкцией хряща и субхондральной кости [1]. В течение многих десятилетий РА считается одной из центральных проблем ревматологии. Основой современной терапии РА являются болезнь-модифицирующие препараты и биологические агенты [2]. Имеющиеся препараты несовершенны: они обладают серьезными побочными действиями и не всегда вызывают стойкое улучшение состояния или ремиссию [3, 4]. Все вышеперечисленное ставит задачу поиска новых подходов к лечению, которые будут эффективны, более специфичны и безопасны. Необходимо учитывать, что существующие терапевтические агенты нацелены на патогенетические механизмы развития заболевания. В связи с этим необходимо разрабатывать и применять экспериментальные модели, по патогенезу максимально приближенные к ревматоидному артриту у человека.

Модели артрита на мышах - незаменимые инструменты для разработки новых методов терапии. Существующие модели не позволяют точно воссоздавать РА либо они трудновоспроизводимы. Большинство моделей воспроизводятся на мышах со специализированным генетическим фоном [5]. Наиболее известная модель экспериментального артрита на мышах - коллаген-индуцированный артрит (КИА) [6]. В данной модели артрит развивается примерно у 80 % мышей, но только у штаммов, несущих MHC класса II подтипов IAq, IAr и H-2q, и имеет течение ремиттирующего заболевания [7].

По данным литературы, наиболее точно имитирует патогенез РА у мышей линии Balb/c комбинированная модель, индуцируемая метилированным сывороточным бычьим альбумином (mBSA) и коллагеном [8]. Было показано, что линия Balb/c наиболее восприимчива к антиген- и коллаген-индуцированному артриту (АИА/КИА) [8]. В классической модели КИА используются мыши линии C57BL/6. Вследствие генетических различий между мышами Balb/c и C57BL/6, таких как различные гаплотипы МНС, эти линии по-разному реагируют в моделях инфекционных процессов и аутоиммунных заболеваний [5]. В то время как у мышей C57BL/6 при АИА/КИА развивается невыраженный артрит, у мышей Balb/c наблюдается быстрое начало воспаления и образование антител к циклическому цитруллинированному пептиду [8].

Модель АИА/КИА - одна из наиболее приближенных по патогенезу к РА, но она редко используется. В настоящей работе стояла задача показать иммунологические механизмы данной модели, обоснованность ее применения в исследовательской деятельности и для апробации новых терапевтических агентов РА. Индукция экспериментального артрита проводилась по 3 протоколам: 1-й - модель АИА/КИА, 2-й и 3-й - модель АИА/КИА с измененными дозировками вводимых веществ. Изменение протокола № 1 потребовалось для попытки развития более выраженной клинической картины у экспериментальных животных. Также был проведен сравнительный анализ результатов для выявления оптимального варианта протокола для использования в дальнейших экспериментах.

Материал и методы

Лабораторные животные. В исследовании использовали 60 самцов мышей BALB/c в возрасте 2-6 мес. Мышей содержали в виварии ФГБНУ НИИФКИ в условиях естественного освещения и неограниченного доступа к еде и воде. Все манипуляции с лабораторными животными были предварительно одобрены локальным этическим комитетом (документ № 119 о? 10.10.2019).т 10.10.2019).

Протоколы индукции артрита. За основу протоколов индукции АИА/КИА взята модель из работы U. Baddack, S. Hartmann и соавт. [8].

Протокол № 1. Первую иммунизацию проводили, вводя подкожно 100 мкг альбумина метилированного из бычьей сыворотки (mBSA, Sigma-Aldrich, Германия), разведенного в PBS и эмульгированного с тем же объемом полного адъюванта Фрейнда (CFA, Sigma-Aldrich, Германия) (день 0). Через неделю мышей повторно подкожно иммунизировали раствором, содержащим 100 мкг бычьего коллагена типа II (Collagen Type II, Bovine, Lyophilized, Sigma-Aldrich, Германия), 50 мкг mBSA, эмульгированного с тем же объемом неполного адъюванта Фрейнда (IFA, Sigma-Aldrich, Германия). Параллельно с каждой иммунизацией внутрибрюшинно вводили 200 нг токсина Bordetella p. (Pertussis toxin from Bordetella pertussis, PTX, lyophilized powder, Sigma-Aldrich, Германия). Через 14 дней после последней иммунизации в полость левого коленного сустава вводили 50 мкг mBSA, разведенного в 20 мкл фосфатно-солевого буфера (ФСБ), в экспериментальной группе, в группе контроля - 20 мкл ФСБ внутрисуставно.

Протоколы № 2 и № 3. В день 0 подкожно вводили 200 мкг mBSA, разведенного в PBS и эмульгированного с тем же объемом полного адъюванта Фрейнда. Через неделю мышей повторно подкожно иммунизировали раствором из 200 мкг бычьего коллагена типа II (Collagen Type II, Bovine, Lyophilized, Sigma-Aldrich, Германия), 200 мкг mBSA, эмульгированного с тем же объемом неполного адъюванта Фрейнда (IFA, Sigma-Aldrich, Германия). Параллельно с каждой иммунизацией внутрибрюшинно вводили 300 нг токсина Bordetella p. (Pertussis toxin from Bordetella pertussis, PTX, lyophilized powder, Sigma-Aldrich, Германия). Через 14 дней после последней иммунизации в полость левого коленного сустава вводили: во 2-й группе (протокол № 2) 100 мкг mBSA, разведенного в 20 мкл PBS, в 3-й группе (протокол № 3) - 250 мкг в 20 мкл PBS, в группе контроля - 20 мкл PBS внутрисуставно.

Визуальная оценка артрита. Припухлость лап оценивали, измеряя среднюю толщину обеих задних лап с помощью штангенциркуля 0-10 мм на 0, 3, 6, 7-23-и сутки после индукции артрита.

Гистологическое исследование. На 10-е и 23- 25-е сутки после индукции артрита мышей умерщвляли с помощью цервикальной дислокации. Задние лапы отделяли от уровня коленного сустава. Полученные материалы фиксировали в забуференном 10 % растворе формалина для гистологического исследования. Срезы тканей суставов собирали на предметные стекла, которые затем депарафинизировали и окрашивали гематоксилином и эозином. Воспаление оценивали как гиперплазию слоя синовиальной оболочки и инфильтрацию лейкоцитов в синовиальную мембрану/пространство сустава, разрушение тканей - по образованию паннуса и наличию эрозии хряща.

Иммуноферментный анализ. Содержание антител, специфичных к мышиному коллагену II типа, измеряли в сыворотке крови лабораторных животных методом иммуноферментного анализа (ИФА; мышиные IgG против мышиного коллагена типа II, Cayman chemical, США).

Проточная цитометрия. Для цитометрического анализа у экспериментальных животных на 10-е и 23-и сутки проводили забор селезенок, из которых путем гомогенизации выделяли спленоциты, далее их разводили в концентрации 0,5 млн клеток на 100 мкл полной среды RPMI-1640. Для оценки относительного количества FoxP3+-Tрег-клеток спленоциты метили антителами к поверхностным антигенам: CD3 - BV421, CD4 - PerCP, CD25 - FITC (Biolegend, США). Мечение внутриядерного транскрипционного фактора FoxP3 проводили с помощью антитела анти-FoxP3-PE (Biolegend, США) и коммерческого набора для фиксации и пермеабилизации True-Nuclear™ Transcription Factor Staining (Biolegend, США), согласно инструкции производителя.

Статистический анализ данных был выполнен с помощью программы Prism 8.0 (GraphPad Software, США). Значимость различий между выборками оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA или с помощью критерия Манна-Уитни. Данные были представлены в виде медианы и межквартильного интервала (25-75%). Различия сравниваемых параметров считались статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты

Данные визуальной оценки артрита. При анализе толщины лап экспериментальных животных были получены следующие результаты (рис. 1). В экспериментальной группе животных протокола № 1 на 10-е сутки медианное значение толщины лап составило 2,05 (LQ 1,98; UQ 2,06), на 23-и сутки - 1,70 (LQ 1,53; UQ 1,90); в экспериментальной группе протокола № 2 медианное значение на 10-е сутки составило 2,03 (LQ 1,86; UQ 2,05), на 23-и сутки - 1,80 (LQ 1,70; UQ 1,90); в экспериментальной группе протокола № 3 медианное значение на 10-е сутки составило 2,05 (LQ 1,98; UQ 2,15), на 23-и сутки - 1,55 (LQ 1,50; UQ 1,90). Для контрольных групп получено медианное значение 1,50 (LQ 1,40; UQ 1,60). Анализ изменения толщины лап в эксперименте, проведенном на группе мышей с использованием протокола № 1 (далее пр. 1), показал достоверное увеличение толщины лап в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой на 10-е сутки (р < 0,0001). На 23-и сутки при анализе толщины лап не выявлено статистически значимых отличий.

Рис. 1. Сравнение толщины задних лап групп мышей линии Balb/c с использованием протоколов № 1-3 на 10-е и 23-и сутки

Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала, минимума и максимума значений. Указаны статистически значимые отличия от: * - группы контроля протокола № 1 на 10-е сутки; ^ - данных, полученных на 10-е сутки, от данных, полученных на 23-и сутки, в группах мышей со всеми протоколами (two-way ANOVA, p ≤ 0,0001).

Рис. 2. Анализ количества Т-регуляторных (Трег) клеток в селезенках групп мышей с использованием протоколов № 1-3 на 10-е и 23-и сутки (медианы и межквартильный интервал)

Стрелкой обозначены статистически значимые отличия экспериментальной группы пр. 1 на 10-е сутки от контрольной группы на 10-е сутки, экспериментальной группы пр. 2 на 10-е сутки, экспериментальной группы пр. 1 на 23-и сутки (two-way ANOVA, p ≤ 0,0001).

Анализ изменения толщины лап в эксперименте, проведенном на группе мышей с использованием протокола № 2 (далее пр. 2), и в эксперименте, проведенном на группе мышей с использованием протокола № 3 (далее пр. 3), показал достоверное увеличение толщины лап во всех экспериментальных группах по сравнению с контрольными группами (р < 0,0001). На 23-и сутки анализ толщины лап не выявил статистически значимых отличий. Увеличение толщины лап на 10-е сутки по сравнению с 23-ми сутками оказалось достоверным во всех экспериментальных группах (р < 0,0001).

Иммунологические данные. При анализе количества Трег-клеток в селезенках экспериментальных групп животных (рис. 3) медианное значение на 10-е сутки составило: для пр. 1 - 16,03 (LQ 14,16; UQ 19,71), для пр. 2 и пр. 3 - 4,17 (LQ 2,43; UQ 6,75); на 23-и сутки для пр. 1 - 6,65 (LQ 6,09; UQ 7, 73), для пр. 2 и пр. 3 - 3,63 (LQ 0,48; UQ 6,67). Анализ количества Трег-клеток в селезенках групп мышей пр. 1 на 10-е сутки показал достоверное увеличение их количества в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой (р < 0,0001) и при сравнении с экспериментальной группой на 23-и сутки (р < 0,0001). Также в экспериментальной группе пр. 1 показано достоверное увеличение содержания Трег-клеток по сравнению с экспериментальными группами пр. 2 и пр. 3 на 10-е сутки (р < 0,0001).

Рис. 3. Анализ содержания антител к коллагену II типа в сыворотке групп лабораторных животных с использованием протоколов № 1-3 на 10-е и 23-и сутки (средние значения и стандартные ошибки средних, медианы и межквартильный интервал)

Стрелкой указаны статистически значимые различия (тест Манна-Уитни, p ≤ 0,0001).

При анализе содержания антител к коллагену II типа в сыворотке экспериментальных групп лабораторных животных (рис. 4) на 10-е сутки медианное значение составило: для пр. 1 - 1143,0 (LQ 611,7; UQ 2738,0), для пр. 2 - 197,2 (LQ 113,6; UQ 354,6), для пр. 3 - 124,1 (LQ 116,0; UQ 198,1); на 23-и сутки для пр. 1 - 758,0 (LQ 100,7; UQ 2717,0), для пр. 2 - 4338,0 (LQ 3899,0; UQ 4777,0), для пр. 3 - 128,2 (LQ 100,3; UQ 376,1).

Рис. 4. Гистологическое исследование. А-З - микрофотографии тканей суставов мышей после окраски гематоксилином и эозином

Протокол № 1, 11-е сутки: А - контроль: патологических изменений нет; Б - опыт: увеличенная толщина синовиальной оболочки с многоочаговой лейкоцитарной инфильтрацией, большая площадь покрытия суставной поверхности (паннус). Синовиальная оболочка имеет утолщенные немногочисленные ворсины.

Протокол № 1, 23-е сутки. В - контроль: норма; Г - опыт: выраженные разрастания синовиальной оболочки, значительная инфильтрация лейкоцитами, присутствует нарастание синовиальной оболочки на суставной хрящ (паннус).

Протокол № 2, 10-е сутки. Д - контроль: патологических изменений нет; Е - опыт: дефект суставного хряща в виде узуры, удлиненные разрастания синовиальной оболочки по типу ворсин, но довольно тонкие. Присутствуют нейтрофилы группами в полости сустава.

Протокол № 2, 23-и сутки. Ж - контроль: норма; З - опыт: гипертрофия синовиальной оболочки, мелкая группа нейтрофилов в синовиальной полости, мелкие очаги инфильтрации лейкоцитами синовиальной оболочки.

Анализ содержания антител к коллагену II типа в сыворотке лабораторных животных групп пр. 1 на 10-е и 23-и сутки показал достоверное увеличение уровня антител в экспериментальных группах по сравнению с контрольными (p ≤ 0,0001). Также обнаружено, что уровень антител к коллагену II типа на 10-е сутки в экспериментальной группе пр. 1 достоверно выше, чем в экспериментальных группах пр. 2 и пр. 3 (p ≤ 0,0001). На 23-и сутки достоверным оказалось увеличение уровня антител к коллагену II типа в экспериментальной группе пр. 2 по сравнению с показателями групп пр. 1 и пр. 3 (p ≤ 0,0001).

При сравнении уровней антител к коллагену II типа в экспериментальных группах всех приведенных протоколов видно, что в группе пр. 1 более стойкое увеличение, сохраняющееся на 10-е и 23-и сутки, чем в группе пр. 3. Также необходимо отметить, что у 30% лабораторных животных на 10-е сутки пр. 2 и пр. 3 не наблюдалось увеличения уровня антител к коллагену II типа, отличного от группы контроля. В сыворотке крови всех животных экспериментальной группы пр. 1 регистрировалось увеличение уровня антител к коллагену II типа.

Гистологические данные. В группе лабораторных животных пр. 1 на 11-е сутки эксперимента во всех опытных образцах были обнаружены гипертрофия синовиальной оболочки, инфильтрация лейкоцитами; в 1 образце - паннус. На 25-е сутки вышеуказанные изменения проявлялись менее выраженно, но в 2-х образцах наблюдался паннус.

В образцах пр. 2 и пр. 3 наблюдалось сходство выявленных изменений, присутствовало реактивное разрастание синовиальной оболочки при слабой воспалительно-клеточной инфильтрации и сохранении хрящевого слоя, кроме 2 образцов от группы мышей пр. 2 и одного образца пр. 3. Также у нескольких мышей пр. 2 обнаружено образование паннусов на 10-е сутки.

Обсуждение

В большинстве используемых современных экспериментальных моделей артрита на мышах не может развиваться хроническое течение болезни и не формируются специфические аутоантитела. Также эти модели ограничены несколькими восприимчивыми линиями животных, которые обычно не используются в иммунологических исследованиях [9, 10]. Чтобы добиться наибольшей схожести с РА, в настоящем эксперименте была воссоздана модель АИА/КИА в разных вариантах. Также задачей данного исследования был поиск экспериментальной модели артрита, которую можно воспроизводить на общедоступных линиях лабораторных мышей, таких как Balb/c.

В настоящем исследовании продемонстрированы разные варианты комбинированной модели АИА/КИА. Протоколы индукции, применяемые в данном исследовании, показали изменения, сходные с РА, а следовательно, эта модель может быть выбрана для дальнейшего изучения эффективности новых терапевтических подходов и методов. Подобно РА у человека, в представленных моделях обнаруживали такие клинические изменения, как припухлость суставов, эритема. Также в представленных моделях регистрировали типичные для РА гистологические изменения синовиальной оболочки, деструкцию хрящей, паннусы [11]. Интересно, что, по данным литературы, в некоторых экспериментальных моделях артрита на мышах также регистрируются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, а наиболее значимой является модель АИА/КИА [8, 12, 13].

В приведенных моделях получено достоверное увеличение толщины лап исследуемых мышей независимо от использованного протокола. Но в группе мышей пр. 1 удалось зарегистрировать более значительные визуальные проявления, такие как припухлость и эритема. Обычно наиболее выраженные изменения наблюдаются у восприимчивых линий мышей, таких, как DBA/1 и др.

При исследовании уровней антител к коллагену II типа в сыворотке исследуемых групп лабораторных животных было обнаружено, что в группе мышей пр. 1 более стойкое увеличение сохраняется на 10-е и на 23-и сутки, чем у группы мышей пр. 3. Аутоантитела играют огромную роль в патогенезе артрита. При РА у человека аутоантитела, содержащие ревматоидные факторы, антитела к цитруллинированному белку и антитела против коллагена II типа, участвуют в некоторых проявлениях патогенеза РА, но также являются полезными биомаркерами в диагностике и прогнозе [14-17]. Клинические исследования показали, что повышенные уровни этих антител в сыворотке и в синовиальной жидкости пациентов с РА напрямую коррелируют с выраженностью воспалительной реакции, симптомами, уровнями провоспалительных цитокинов. Интересно, что все эти антитела часто обнаруживаются в сыворотке крови человека до начала РА [18, 19]. Эти антитела могут оказывать влияние на воспалительную реакцию, которая возникает через активацию каскада комплемента в суставе, особенно на ранних стадиях РА, аналогично процессам, наблюдаемым в моделях КИА и АИА/КИА.

Анализ количества Трег-клеток в селезенке исследуемых групп мышей показал достоверное увеличение их количества в экспериментальной группе пр. 1 только на 10-е сутки, в группах с использованием других протоколов увеличения количества Трег-клеток не зарегистрировано ни на одном сроке. Трег-клетки проникают в синовиальную оболочку для защиты тканей от разрушения, в том числе при РА. Трег-клетки инициируют продукцию ТФРβ и интерлейкина(ИЛ)-10. Также при воспалении присутствуют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) и Th17-клетки [20]. ИЛ-17, продуцируемый Th17-клетками, связан с тяжестью воспаления в синовии у пациентов с РА [20, 21]. Следовательно, считается, что ИЛ-17, продуцируемый Th17-клетками, играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. У животных пр. 1 на 10-е сутки наблюдалось достоверное увеличение количества Трег-клеток, а это может свидетельствовать о выраженной воспалительной реакции на индукцию артрита. В то же время у данной группы мышей наблюдалось увеличение уровня антител к коллагену II типа, что, в свою очередь, говорит об аутоиммунном компоненте патогенетической реакции. Необходимо отметить: несмотря на снижение количества Трег-клеток на 23-и сутки и снижение интенсивности припухлости лап в экспериментальной группе животных пр. 1, гистологические изменения в виде гиперплазии синовиальной оболочки и увеличенное содержание антител к коллагену II типа сохраняются в хроническую фазу заболевания. Также, по литературным данным, в моделях аутоиммунных заболеваний количество Трег-клеток увеличивается по мере прогрессирования заболевания [22]. Указанные обстоятельства могут подтверждать развитие аутоиммунной воспалительной реакции у экспериментальной группы пр. 1, но не у групп пр. 2 и пр. 3, так как там не регистрировалось увеличение количества Трег-клеток.

Наиболее выраженные морфологические изменения были обнаружены в пределах отдельных групп пр. 1. Максимально - на 10-е сутки эксперимента: разрастание и гипертрофия синовиальной оболочки в виде паннуса зачастую сопровождалась выраженной инфильтрацией лейкоцитами. На 23-и сутки вышеуказанные патоморфологические изменения проявлялись заметно слабее. В частности, по сравнению с 10-ми сутками менее интенсивно представлена лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки. В целом, в группах животных с использованием пр. 2 и пр. 3 выраженность изменения суставных структур сравнима с характерными нарушениями, отмеченными в группе животных на 23-и сутки пр. 1, так как для обеих этих групп характерно реактивное разрастание синовиальной оболочки при слабой воспалительно-клеточной инфильтрации и сохранение хрящевого слоя. Также в нескольких образцах обнаружено образование паннусов на 10-е сутки пр. 2. По данным литературы, успешность модели определяется по образованию паннусов, так как они являются основным морфологическим признаком РА [23].

Заключение

Итак, у животных при использовании всех представленных протоколов наблюдались изменения, наиболее приближенные к РА, если сравнивать их с классическими моделями индукции экспериментального артрита. Основываясь на том, что в группе с использованием пр. 1 наблюдалось увеличение содержания Трег-клеток, уровни антител к коллагену II типа были стабильно повышены, а гистологические изменения обнаруживались наиболее выраженные, можно полагать, что пр. 1 комбинированной модели АИА/КИА на линии мышей Balb/c, более всего подходит для апробации и разработки новых методов и подходов к терапии РА.

Литература

1. Croia C., Bursi R., Sutera D., Petrelli F., Alunno A., Puxeddu I. One year in review 2019: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2019; 37 (3): 347-57. PMID: 31111823.

2. Abbasi M., Mousavi M.J., Jamalzehi S., Alimohammadi R., Bezvan M.H., Mohammadi H., Aslani S. Strategies toward rheumatoid arthritis therapy; the old and the new. J. Cell. Physiol. 2018; 234 (7): 10 018-31. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.27860

3. Greenberg J.D., Reed G., Kremer J.M., Tindall E., Kavanaugh A., Zheng C., Bishai W., Hochberg M.C.; CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (2): 380-6. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2008.089276

4. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Бондарев В.П., Меркулов В.А., Медуницын Н.В. Проблемы, связанные с нежелательной иммуногенностью биотехнологических лекарственных препаратов (терапевтических белков). Сообщение 1. Методические подходы к оценке иммуногенности. Иммунология. 2019; 40 (3): 51-64. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-13006

5. Brand D.D. Rodent models of rheumatoid arthritis. Comp. Med. 2005; 55 (2): 114-22. PMID: 15884771.

6. Choudhary N., Bhatt L.K., Prabhavalkar K.S. Experimental animal models for rheumatoid arthritis. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2018; 40 (3): 193-200. DOI: https://doi.org/10.1080/08923973.2018.1434793

7. Bessis N., Decker P., Assier E., Semerano L., Boissier M.C. Arthritis models: usefulness and interpretation. Semin. Immunopathol. 2017; 39 (4): 469-86. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0622-4

8. Baddack U., Hartmann S., Bang H., Grobe J., Loddenkemper C., Lipp M., Müller G.A chronic model of arthritis supported by a strain-specific periarticular lymph node in BALB/c mice. Nat. Commun. 2013; 4 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms2625

9. Asquith D.L., Miller A.M., McInnes I.B., Liew F.Y. Animal models of rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol. 2009; 39: 2040-4. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.200939578

10. Lindqvist A.K.B., Bockermann R., Johansson Å.C., Nandakumar K.S., Johannesson M., Holmdahl R. Mouse models for rheumatoid arthritis. Trends Genet. 2002; 18 (6): S7-13. DOI: https://doi.org/10.1016/S0168-9525(02)02684-7

11. Комарова Е.Б. Изменения синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом при артроскопии. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (3): 241-4. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-241-244

12. López-Longo F.J., Oliver-Miñarro D., de la Torre I., González-Díaz de Rábago E., Sánchez-Ramón S. et al. Association between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2009; 61 (4): 419-24. DOI: https://doi.org/10.1002/art.24390

13. Cantaert T., Teitsma C., Tak P.P., Baeten D. Presence and role of anti-citrullinated protein antibodies in experimental arthritis models. Arthritis Rheum. 2013; 65 (4): 939-48. DOI: https://doi.org/10.1002/art.37839

14. Kim W.U., Yoo W.H., Park W., Kang Y.M., Kim S.I., Park J.H., Kim H.Y. IgG antibodies to type II collagen reflect inflammatory activity in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2000; 27 (3): 575-81. PMID: 10743792.

15. Bugatti S., Codullo V., Caporali R., Montecucco C.B cells in rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev. 2007; 7 (2): 137-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2007.02.017

16. Vallbracht I., Rieber J., Oppermann M., Förger F., Siebert U., Helmke K. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (9): 1079-84. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2003.019877

17. Cho Y.G., Cho M.L., Min S.Y., Kim H.Y. Type II collagen autoimmunity in a mouse model of human rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev. 2007; 7 (1): 65-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2007.08.001

18. van Venrooij W.J., Zendman A.J., Pruijn G.J. Autoantibodies to citrullinated antigens in (early) rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev. 2006; 6 (1): 37-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2006. 03.008

19. Kim W.U., Cho M.L., Jung Y.O., Min S.Y., Park S.W., Min D.J., Kim H.Y. Type II collagen autoimmunity in rheumatoid arthritis. Am. J. Med. Sci. 2004; 327 (4): 202-11. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-200404000-00006

20. Furuzawa-Carballeda J., Vargas-Rojas M.I., Cabral A.R. Autoimmune inflammation from the Th17 perspective. Autoimmun. Rev. 2007; 6 (3): 169-75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2006.10.002

21. Lubberts E., Koenders M.I., van den Berg W.B. The role of T cell interleukin-17 in conducting destructive arthritis: lessons from animal models. Arthritis Res. Ther. 2004; 7 (1): 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/ar1478

22. Scalapino K.J., Tang Q., Bluestone J.A., Bonyhadi M.L., Daikh D.I. Suppression of disease in New Zealand Black/New Zealand White lupus-prone mice by adoptive transfer of ex vivo expanded regulatory T cells. J. Immunol. 2006; 177 (3): 1451-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.3.1451

23. Cajas L.J., Casallas A., Medina Y.F., Quintana G., Rondón F. Pannus and rheumatoid arthritis: Historic and pathophysiological evolution. Rev. Colomb. Reumatol. 2019; 26 (2): 118-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rcreue.2018.10.005

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний"

XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" С 7 по 10 июня 2022 года в онлайн-формате пройдет XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении...

V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая!

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая! Обращаем ваше внимание, что мероприятие пройдет в очном формате. Регистрация доступна на...

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»