Субпопуляционный баланс эффекторных клеток периферической крови онкологических больных

• Табаков Дмитрий Владиславович
• Заботина Татьяна Николаевна
• Захарова Елена Николаевна
• Борунова Анна Анатольевна
• Короткова О.В.
• Черткова Антонина Ивановна
• Панчук И.О.
• Кадагидзе Заира Григорьевна

Резюме

Эффекторные клетки (ЭК) иммунной системы распознают и уничтожают непрерывно образующиеся в организме человека опухолевые клетки, реализуя функцию иммунного надзора. Изменение соотношения между популяциями ЭК может иметь прогностическое значение при терапии опухолевых заболеваний.

Материал и методы. Проведен анализ лимфоцитов периферической крови (ПК) методом проточной цитометрии. В исследование включены 389 больных: первично операбельными раком яичников (РЯ) - 91, раком слизистой оболочки полости рта (РСОПР) - 72, раком молочной железы (РМЖ) - 144, диссеминированной меланомой - 82, а также 64 донора.

Результаты. Показано, что цитотоксические Т-лимфоциты являются основной популяцией ЭК онкологических больных, за исключением РЯ, где преобладают НК-клетки. Выявлен широкий диапазон содержания СБ8⁺-лимфоцитов онкологических больных, причем большинство пациентов обладало повышенным количеством ЭК. Описаны особенности субпопуляционного баланса ЭК, характерного для определенных нозологических форм опухолевых заболеваний. Для больных РЯ, РМЖ и РСОПР отмечено, что уменьшение уровня CD8⁺-клеток сопровождается снижением количества ЦТЛ и NKT-клеток и повышением доли NK-лимфоцитов в структуре эффекторного звена иммунитета. У больных меланомой ЦТЛ остается основной популяцией ЭК и при малом количестве CD8⁺-лимфоцитов.

Заключение. Фенотипические характеристики клеток адаптивного и врожденного иммунитета, а также их субпопуляционная структура сильно варьируют у онкологических больных. Данные о субпопуляционной структуре эффекторного звена иммунитета пациентов могут быть использованы для коррекции и персонализации проводимой терапии.

Ключевые слова:лимфоциты периферической крови; эффекторные лимфоциты; рак молочной железы; рак яичников; меланома; рак слизистой оболочки полости рта; проточная цитометрия

Эффекторные клетки (ЭК) иммунной системы распознают и уничтожают непрерывно образующиеся в организме человека опухолевые клетки, реализуя функцию иммунного надзора [1]. К ЭК относятся NK-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) и NKT-клетки. Для успешного лечения онкологических больных важно учитывать иммунологические резервы организма - способность ЭК к активации, факторы, оказывающие супрессивное воздействие на иммунную систему, баланс между эффекторными и регуляторными субпопуляциями [2].

Показано, что изменение соотношения между популяциями ЭК может иметь прогностическое значение при терапии опухолевых заболеваний [3, 4]. При исследовании пациентов с метастатической меланомой до и после лечения с помощью таких иммунотерапевтических средств, как ипилимумаб или пембролизумаб, у 47% пациентов обнаружено аномально малое количество НК-клеток в начале лечения, значительно увеличивающееся в процессе проводимой терапии и коррелировавшее с положительным ответом на ипилимумаб. Количество НК-клеток у пациентов с нормальным исходным уровнем при лечении не изменялось. Активация NK-лимфоцитов приводит к увеличению цитотоксичности, поляризации макрофагов по М1-типу и выраженному клиническому эффекту терапии при лечении метастазов меланомы в легкие [5]. Высокий риск возникновения онкологических процессов связывают и с низким количеством натуральных киллеров. В исследованиях рака молочной железы, рака головы и шеи и лейкемии авторы демонстрируют, что уменьшение количества НК-клеток и их активности связано с неблагоприятным прогнозом, метастазированием опухоли и рецидивами болезни [6-8]. Роль повышения количества NK-лимфоцитов в остановке роста опухоли описана и показана во многих источниках при опухолях различной локализации, например у больных раком молочной железы (РМЖ) [8].

Показано, что при снижении активности или повреждении генома ЦТЛ наблюдается корреляция с развитием лимфопролиферативных заболеваний, карцином и глиом [9-11]. Увеличение количества ЦТЛ при стимуляции иммунного ответа у больных раком яичников и меланомой ведет к уменьшению рецидивов и увеличению продолжительности жизни без прогрессирования заболевания [12-14].

NKT-клетки являются уникальной субпопуляцией Т-лимфоцитов, обладающей способностью как стимулировать, так и подавлять противоопухолевый иммунный ответ [15]. Данные клетки играют ключевую роль в регуляции направленного действия иммунного ответа при различных патологических состояниях [16, 17]. В связи с этим авторы отмечают, что увеличение числа NKT-клеток может являться как благоприятным, так и неблагоприятным прогностическим фактором при различных видах онкологических заболеваний [18-21].

Таким образом, мониторинг состояния эффекторного звена необходим при планировании лечения, в том числе для коррекции и поддержания противоопухолевого ответа. В настоящее время большинство исследователей концентрируется на изучении отдельных субпопуляций, не учитывая сопутствующие изменения баланса регуляторных и эффекторных клеток при онкологических заболеваниях.

Настоящее исследование посвящено изучению особенностей фенотипа ЭК доноров и онкологических больных. Задачи работы - оценка баланса основных субпопуляций ЭК иммунной системы, сравнение структуры и выявление закономерностей строения эффекторного звена онкологических больных различных нозологических форм.

Материал и методы

Проведен анализ лимфоцитов периферической крови (ПК) методом проточной цитометрии. В исследование включены 389 больных: 91 - первично операбельными раком яичников (РЯ), 72 - раком слизистой оболочки полости рта (РСОПР), 144 - раком молочной железы (РМЖ), 82 - диссеминированной меланомой, а также 64 донора.

Иммунофенотипирование лимфоцитов ПК больных и доноров проводили методом многопараметрового цитометрического анализа. Лимфоциты из ПК выделяли с помощью стандартной методики разделения клеток на градиенте плотности фиколла-урографина (1,077 г/см).

Клетки окрашивали в стандартной прямой реакции иммунофлуоресценции с применением моноклональных антител (МКА), конъюгированных различными флуорохромами: FITC, PE, PE-Cy5 (BeckmanCoulter, BD Biosciences). Использовали следующие комбинации МКА к дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека: CD45/CD14, CD3/CD8, CD3/CD16/CD56.

Многопараметровый количественный цитометрический анализ проводили на двухлазерном проточном цитометре аналитического типа FACSCalibur с применением пакета программного обеспечения сбора и анализа данных CELLQuest (BD Biosciences). Гейт лимфоцитов выделяли в смешанном линейно-логарифмическом режиме SSC vs CD45.

В каждом образце накапливали и анализировали не менее 3000 событий в гейте лимфоцитов.

Файлы первичных цитометрических данных обрабатывали с использованием программного пакета WinMDI 2.8. Для статистической обработки результатов использовали программу "Статистика 7.0". Характер распределения показателей определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При распределении, отличном от нормального, результаты представляли в виде медианы и квартилей. При сравнении групп статистическую значимость различий определяли с помощью непараметрического двустороннего U-критерия Манна-Уитни (U). Уровень статистической значимости был принят равным 0,05.

Результаты

Структура эффекторного звена доноров и онкологических больных

Определен субпопуляционный состав ЭК у доноров: CD8⁺ - 35,5%, CD3⁺CD8⁺ - 27%, CD3CD8⁺ - 8,1%, CD3CD16⁺CD56⁺ - 15,9%, CD3⁺CD16⁺CD56⁺ - 9,4% клеток. У здоровых доноров большинство ЭК представляют собой ЦТЛ (51,6% от ЭК). NK-лимфоциты составляют почти треть от всех эффекторов (30,4%), на долю NKT-лимфоцитов приходится 17,9% (табл. 1).

Количество CD8-положительных клеток (общего CD8) составило у больных РЯ - 34,7 (27,3; 40)%, у больных меланомой - 35,4 (28,6; 41,1)%, РСОПР - 36,3 (29,1; 45,4)%, РМЖ - 38,6 (33,4; 45,8)%. При анализе популяции CD3⁺CD8⁺-ЦТЛ было выявлено, что они представляют собой основную массу ЭК онкологических больных (> 43% от ЭК, табл. 2). Исключением являются больные РЯ, где преобладают NK-лимфоциты - 22,6 (14,5; 31,3)% (43,5% от ЭК). Количество клеток с фенотипом CD3⁺CD16⁺CD56⁺ (NKT-лимфоциты) было увеличено у больных РМЖ - 14,8 (8,9; 19,2)%. Зафиксировано незначительное повышение субпопуляции CD3^-CD8⁺-клеток (NK-лимфоцитов) у больных трех из четырех нозологий: РЯ - 11,1 (6,7; 15,1)%, РСОПР - 10,3 (6,2; 14,8)%, РМЖ - 12,6 (8,3; 16,8)%. Значения основных популяций ЭК приведены в табл. 1.

Распределение больных по уровню экспрессии маркера CD8

При изучении структуры ЭК онкологических больных выявлен широкий диапазон количества CD8⁺-клеток (от 7 до 60% лимфоцитов), из-за чего больные каждой нозологической формой были разделены на подгруппы по значению этого маркера. Были отобраны подгруппы с высокими значениями количества CD8⁺-клеток (> 35%), нормальными (25-35%) и низкими (< 25%), согласно принятым в лаборатории нормам данного маркера. Большинство пациентов оказались с повышенным количеством CD8⁺-клеток: РЯ - 44 (48,3%), меланома - 43 (52,4%), РСОПР - 50 (69,4%), РМЖ - 75 (52,1%). В подгруппах с нормальными значениями CD8⁺-клеток средние значения экспрессии CD8⁺ оказались меньше показателей здоровых лиц (табл. 3).

Для больных всех нозологических форм выявлены общие закономерности в субпопуляционной структуре ЭК. В группе пациентов с повышенным уровнем CD8⁺-клеток наблюдается увеличение медианы популяции ЦТЛ и NKT-клеток. Уменьшение уровня CD8⁺-клеток сопровождается снижением количества ЦТЛ и NKT-клеток (табл. 4).

При нормальных значениях CD8⁺-клеток количество ЦТЛ снижено по сравнению с нормой, а количество NKT-клеток близко к донорским значениям. Количество NK-лимфоцитов слабо изменяется при уменьшении CD8⁺-клеток и остается в диапазоне нормальных значений (см. табл. 4). Отличие обнаружено только в подгруппе пациентов с меланомой с низкими значениями CD8, где происходило резкое снижение значения количества CD3^-CD56⁺CD16⁺-лимфоцитов - почти в 2 раза, с 14,6 (12,2; 22,9)% до 6,7 (5,4; 11,7)%. При этом в группах с различным уровнем экспрессии CD8 статистически достоверных различий в уровне NK-лимфоцитов не обнаружено ни при одной нозологии.

Для больных РЯ, РСОПР и РМЖ выявлена общая тенденция к уменьшению доли ЦТЛ в структуре эффекторного звена со снижением общего количества CD8⁺-клеток (рис. 1). Одновременно со снижением процентного содержания ЦТЛ уменьшалась и доля NKT-лимфоцитов при данных заболеваниях. За счет уменьшения долей данных двух популяций NK-лимфоциты в группе с низкими уровнями CD8⁺-клеток составляли большую часть ЭК.

У больных меланомой преобладание ЦТЛ сохранялось во всех группах по содержанию маркера CD8 (54,3; 48,9 и 56,9% от ЭК). Уровень NK-лимфоцитов увеличивался в группе с нормальными значениями CD8⁺-клеток (с 24,2 до 33,1%), но при низких значениях этого маркера возвращался к исходному уровню (24,0%). Доля NKT-лимфоцитов колебалась незначительно (21,3; 17,9 и 18,9%) (рис. 2).

Обсуждение

Процентное содержание CD8⁺-клеток и CD3⁺CD8⁺-ЦТЛ соответствует результатам более ранних работ нашей лаборатории (CD8⁺ 34,8 ± 1,9%; CD8⁺CD3⁺27,3 ± 2,4%) и зарубежных авторов [22-26].

Количество CD8⁺-клеток и основных популяций ЭК онкологических больных практически соответствует донорским показателям. Количество ЦТЛ в ПК онкологических больных также соответствует показателям нормы, за исключением больных РЯ. Отсутствие заметного изменения количества ЦТЛ и CD8+-лимфоцитов в общей группе пациентов фиксировалось и другими авторами [26-28]. На основании этих наблюдений многие авторы делают вывод о том, что опухоль не оказывает влияния на системный иммунитет [29].

Однако при анализе больных каждой нозологической формы отдельно был выявлен очень широкий диапазон количества CD8⁺-клеток (от 7 до 60% лимфоцитов). Большинство пациентов (> 40% каждой нозологической формы) обладали повышенными уровнями экспрессии CD8⁺-клеток, что соответствует мировым исследованиям, описывающим увеличение уровня CD8⁺-лимфоцитов и снижением иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 при опухолевых заболеваниях [30, 31]. У больных с тремя из четырех нозологических форм (РЯ, РСОПР и РМЖ) обнаружена корреляция между снижением общего количества CD8⁺-клеток и долями ЦТЛ и NKT-клеток в субпопуляционной структуре ЭК (см. табл. 4). За счет уменьшения долей данных двух популяций NK-лимфоциты в группе с низкими уровнями CD8⁺-клеток составляли большую часть ЭК. По-видимому, основную роль в противоопухолевом ответе у таких групп пациентов играют CD8^--NK-клетки, особенностью которых является то, что они не подвергаются апоптозу при взаимодействии с MHC-I. Преобладание ЦТЛ в ПК всех групп больных меланомой (54,3; 48,9 и 56,9% от ЭК), по-видимому, объясняется тем, что меланома считается одной из иммуногенных опухолей [32]. Видимо, достаточная иммуногенность антигенов опухоли в этом случае позволяет цитотоксическим Т-лимфоцитам развивать специфический иммунный ответ и оставаться ведущей популяцией ЭК во всех группах больных меланомой с различным содержанием CD8⁺-клеток.

Определено, что количества NK- и NKT-лимфоцитов в общих группах онкологических больных также близки к показателям группы сравнения. Данный факт отмечают и зарубежные авторы у лиц с неоплазией яичников, где значения Т-лимфоцитов, NK- и NKT-клеток примерно равны как в доброкачественных вариантах опухоли, так и злокачественных, и сопоставимы с показателями здоровых лиц (51,9 ± 4,6; 10,1 ± 1,8; 7,5 ± 1,8% соответственно) [33]. Отсутствие статистически значимых различий со значениями нормы между количествами натуральных киллеров и NKT-клеток было продемонстрировано у больных меланомой [34]. У больных РМЖ исследователи указывают на снижение количества цитотоксических субпопуляций натуральных киллеров, притом что количество NK-лимфоцитов находится в диапазоне нормы [35].

В отличие от основных субпопуляций эффекторного звена иммунитета NKT-лимфоциты у РСОПР и РМЖ, по данным нашего исследования, значимо выше донорского уровня: РЯ - 8,5 (4,6; 14,8)%, меланома - 9,7 (6,1; 14,7)%, РСОПР - 12,7 (8; 19)%, РМЖ - 14,8 (8,9; 19,2)%. Это подтверждается и литературными данными. Так, описано увеличение количества NKT-лимфоцитов в эпителиальных опухолях, к которым относятся и приведенные выше нозологические формы [35, 36]. При анализе NK-лимфоцитов было показано увеличение количества данной популяции у больных РЯ - 22,6 (14,5; 31,3)%. Возможно, это объясняется сходством развития беременности и опухоли с точки зрения иммунологических механизмов, на которое указывают некоторые мировые ученые. Они отмечают при беременности повышенное содержание (около 70% иммунокомпетентных клеток) NK-лимфоцитов в децидуальной оболочке, обладающих регуляторным фенотипом CD56⁺CD16^-[37]. Такой же фенотип НК-клеток характерен для больных РЯ [38]. Ранее в экспериментах на мышах было показано, что при введении мононуклеарных клеток в присутствии опухоли яичника быстро развивается экспансия NK-лимфоцитов, что не зафиксировано при отсутствии опухоли [39]. Видимо, за счет данных фактов, а также того, что при беременности основную роль играют именно натуральные киллеры при угнетении Т-клеточного звена, основным механизмом иммунного ответа на опухоль яичников являются именно NK-лимфоциты.

Заключение

Фенотипические характеристики клеток адаптивного и врожденного иммунитета, их субпопуляционная структура сильно варьируют у онкологических больных.

Процентное содержание CD8⁺-клеток у здоровых лиц составляет 35,5 (30,6; 41,1)% CD45⁺-клеток, CD3⁺CD8⁺ЦТЛ - 27 (22,3; 30,7)%. У онкологических больных выявлен широкий диапазон значений CD8⁺-лимфоцитов - от 7 до 60%, при этом для большинства (> 45%) пациентов каждой нозологической формы характерны повышенные уровни маркера.

Для онкологических больных с высоким уровнем CD8⁺-клеток характерно повышение медианы значений ЦТЛ и NKT-лимфоцитов по сравнению с показателями здоровых лиц.

Для онкологических больных с нормальным уровнем CD8⁺-лимфоцитов установлено снижение медианы количества ЦТЛ. Количество NK- и NKT-лимфоцитов соответствует показателям здоровых лиц.

Для онкологических больных с пониженным уровнем CD8⁺-клеток показано резкое уменьшение медианы количества ЦТЛ. Количество НК-клеток в данной группе соответствует показателям здоровых доноров, число NKT-лимфоцитов снижено.

Многопараметровый анализ основных эффекторных популяций иммунной системы наиболее прост и удобен при осуществлении его методом проточной цитометрии, которая позволяет практически одномоментно оценить фенотипы данных клеток, определяющие их функциональную активность.

Литература

1. Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors. The first theories. Oncotarget. 2017; 8(4): 7175-80.

2. Muenst S., Laubli H., Soysal S.D., Zippelius A. et al. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J. Intern. Med. 2016; 279: 541-62.

3. Cristiani C.M., Palella E., Sottile R., Tallerico R. et al. Human NK cell subsets in pregnancy and disease: toward a new biological complexity. Front. Immunol. 2016; 7: 656.

4. Waggoner S.N., Cornberg M., Selin L.K., Welsh R.M. Natural killer cells act as rheostats modulating antiviral T cells. Nature. 2012; 481: 394-8.

5. Sommariva M., Le Noci V., Storti C., Bianchigh F. et al. Activation of NK cell cytotoxicity by aerosolized CpG-ODN/ poly(I:C) against lung melanoma metastases is mediated by alveolar macrophages. Cell. Immunol. 2017; 313: 52-8.

6. Tietze J.K., Angelova D., Heppt M.V., Ruzicka T. et al. Low baseline levels of NK cells may predict a positive response to ipilimumab in melanomatherapy. Exp. Dermatol. 2017; 26.(7): 622-9.

7. Piccioli D., Sammicheli C., Tavarini S. Human plasmacytoid dendritic cells are unresponsive to bacterial stimulation and require a novel type of cooperation with myeloid dendritic cells for maturation. Blood. 2009; 113: 4232-9.

8. Tallerico R., Conti L., Lanzardo S., Sottile R. et al. NK cells control breast cancer and related cancer stem cell hematological spread. Oncoimmunology. 2017; 6 (3). URL: https://www.tandfonline. com/doi/full/10.1080/2162402X.2017.1284718.

9. Diamond M.S., Kinder M., Matsushighta H. Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors. J. Exp. Med. 2011; 208: 1989-2003.

10. Wood A., Angus B., Kestevan P., Dark J. et al. Alpha interferon gene deletions in post-transplant lymphoma. Br. J. Haematol. 1997; 98: 1002-3.

11. Sugawa N., Ekstrand A.J., Ueda S., Collins V.P. Frequency of IFN beta 1 gene loss in 47 primary human gliomas. Noshuyo Byori. 1993; 10: 161-3.

12. Lydiatt W.M., Davidson B.J., Schantz S.P., Caruana S. et al. 9p21 deletion correlates with recurrence in head and neck cancer. Head Neck. 1998; 20: 113-8.

13. Dudley M.E. Cancer regression and autoimmunity in patients following clonal repopulation with anti-tumor lymphocytes. Science. 2002; 298: 850-4.

14. Latha T.S., Panati K., Gowd D.S., Reddy M.C. et al. Ovarian cancer biology and immunotherapy. Int. Rev. Immunol. 2014; 33 (5): 428-40.

15. Zsiros E., Tanyi J., Balint K., Kandalaft L.E. Immunotherapy for ovarian cancer: recent advances and perspectives. Curr. Opin. Oncol. 2014; 26 (5): 492-500.

16. Pilones K.A., Aryankalayil J., Demaria S. Review article invariant NKT cells as novel targets for immunotherapy in solid tumors. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 720803.

17. Govindaraj C., Scalzo-Inguanti K., Madondo M. Impaired Th1 immunity in ovarian cancer patients is mediated by TNFR2 Tregs within the tumor microenvironment. Clin. Immunol. 2013; 149: 97-110.

18. Molling J.W., Langius J.A., Langendijk J.A. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 862-8.

19. Ambrosino E., Terabe M., Halder R.C. Crossregulation between type I and type II NKT cells in regulating tumor immunity: a new immunoregulatory axis. J. Immunol. 2007; 179 (8): 5126-36.

20. Berzofsky J.A., Terabe M. NKT cells in tumor immunity: opposing subsets define a new immunoregulatory axis. J. Immunol. 2008; 180 (6): 3627-35.

21. Terabe M., Matsui S., Noben-Trauth N. NKT cellmediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4R-STAT6 pathway. Nat. Immunol. 2000; 1 (6): 515-20.

22. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Табаков Д.В., Боруно-ва А.А. и др. Изучение структуры CD8 лимфоцитов периферической крови доноров. Рос. биотер. журн. 2015; 14 (1): 82.

23. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Табаков Д.В. и др. Влияние ипилимумаба на субпопуляционную структуру лимфоцитов больных диссеминированной меланомой. Практическая онкология. 2017; 18 (3): 285-97.

24. Селимова Л.М., Серебровская Л.В., Калинина Л.Б., Хохлова О.Н. и др. Показатели иммунного статуса периферической крови доноров. Клин. лаб. диагностика. 2014; 6: 40-3.

25. Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Тотолян А.А., Череш-нев В. А. Основные и малые популяции лимфоцитов перефериче-ской крови человека и их нормативные значения (методом многоцветного цитометрического анализа). Мед. иммунология. 2009; 11 (2-3): 227-38.

26. Wang W.J., Tao Z., Gu W., Sun L.H. Variation of blood T lymphocyte subgroups in patients with non-small cell lung cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2013; 14 (8): 4671-3.

27. Laytragoon-Lewin N., Jonson F., Lundgren J., Rutqvist L.E. et al. Perforin, CD28 and CD95 expression in circulating CD4 and CD8 cells as predictors of head and neck (H&N) cancer patient survival. Med. Oncol. 2014; 31 (12): 290.

28. Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Неприна Г.С., Кудрявцев Д.В. и др. Фенотип лимфоцитов у больных меланомой кожи после иммунотерапии ативированными лимфоцитами. Мед. иммунология. 2014; 16 (6): 567-76.

29. Riazi R.F., Ajdary S., Omranipour R., Alimohammadian M.H., Hassan Z.M. Comparative analysis of CD4+ and CD8+ T cells in tumor tissues, lymph nodes and the peripheral blood from patients with breast cancer. Iran. Biomed. J. 2015; 19 (1): 35-44.

30. Hua W., Qiang Z., Jia-Rong D. Detection of anti-tumor immunity of patients with breast cancer and its clinical significance. Tumor. 2006; 26 (3): 279-81.

31. Jia Y., Xu L., Lin Q., Zhu M. et al. Levels of lymphocyte subsets in peripheral blood prior treatment are associated with aggressive breast cancer phenotypes or subtypes. Med. Oncol. 2014; 31 (6): 981.

32. Sanlorenzo M., Vujic I., Posch C., Dajee A. et al. Melanoma immunotherapy. Cancer Biol. Ther. 2014; 15 (6): 665-74.

33. Alves P.C., Andrade L.A., Petta C.A., Lorand-Metze I. et al. Ex vivo expansion of CD56+ NK and NKT-like lymphocytes from peripheral blood mononuclear cells of patients with ovarian neoplasia. Scand. J. Immunol. 2011; 74: 244-52.

34. Dhodapkar M.V., Geller M.D., Chang D.H., Shimizu K. et al. A reversible defect in natural killer t cell function characterizes the progression of premalignant to malignant multiple myeloma. J. Exp. Med. 2003; 197 (12): 1667-76.

35. Verma C., Kaewkangsadan V., Eremin J.M., Cowley G.P. et al. Natural killer (NK) cell profiles in blood and tumour in women with large and locally advanced breast cancer (LLABC) and their contribution to a pathological complete response (PCR) in the tumour following neoadjuvant chemotherapy (NAC): differential restoration of blood profiles by NAC and surgery. J. Transl. Med. 2015; 13: 180.

36. Zdrazilova-Dubska L., Valik D., Budinska E., Frgala T. et al. NKT-like cells are expanded in solid tumour patients. Klin. Onkol. 2012; 25 (2): 2S21-5.

37. Hanssen S., Collinet P., Leblanc E., Salzet M. et al. Immunological analogies between ovarian cancer and pregnancy. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2013; 42 (3): 217-26.

38. Wald O., Weiss I., Wald H. IFN-g acts on T cells to induce NK cell mobilization and accumulation in target organs. J. Immunol. 2006; 176: 4716-29.

39. Pandey V., Oyer J.L., Igarashi R.Y., Gitto S.B. et al. Antiovarian tumor response of donor peripheral blood mononuclear cells is due to infiltrating cytotoxic NK cells. Oncotarget. 2016; 7 (6): 7318-28.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)