Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6

Резюме

Введение. Своевременное назначение упреждающей терапии "цитокинового шторма" у пациентов с COVID-19 с применением таргетных препаратов - важная составляющая успеха в лечении данного заболевания. Однако блокада рецепторов к провоспалительным цитокинам, в частности к ИЛ-6, приводит к сдвигам в иммунорегуляторных процессах, характер которых может определить эффективность проводимой терапии и течение постковидного периода реабилитации пациента.

Цель - изучение динамики параметров врожденного и адаптивного иммунитета у пациента с COVID-19 при использовании антагониста рецептора ИЛ-6.

Материал и методы. Обследованы 30 пациентов, госпитализированных с диагнозом "коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония". Группу сравнения составили 30 практически здоровых доноров. Оценивалась динамика лабораторных показателей (общеклинические, биохимические и иммунологические) на фоне проводимой терапии антагонистом рецептора ИЛ-6.

Результаты. Наличие у пациента лимфопении и повышение уровней С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, фибриногена, лактата, ИЛ-6 требуют применения упреждающей антицитокиновой терапии. Своевременное назначение соответствующих препаратов (в частности антагонистов рецепторов ИЛ-6) оказывает положительный эффект на течение болезни и выздоровление пациентов. В иммунной системе через 2 нед после введения моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 отмечается усиление процессов созревания Т-лимфоцитов, документирующееся увеличением содержания Т-лимфоцитов, обладающих хелперной функцией, с одновременным снижением количества натуральных киллеров, В-лимфоцитов и дисиммуноглобулинемией IgA, IgM и IgG.

Заключение. Применение антагониста рецептора ИЛ-6 у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 приводит к дисрегуляторным процессам в иммунной системе с их постепенной нормализацией ко 2-й неделе после введения.

Ключевые слова:коронавирусная инфекция; COVID-19; таргетная терапия; антагонист рецептора ИЛ-6; "цитокиновый шторм"

Для цитирования: Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А. Закурская В.Я., Сизякин Д.В. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (2): 188-196. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022- 43-2-188-196

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сизякина Л.П.; сбор и обработка материала - Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В.; написание текста, редактирование - Скрипкина Н.А., Закурская В.Я.; окончательный вариант и целостность текста - Сизякина Л.П.

Введение

Новая коронавирусная инфекция остается важной медико-социальной проблемой современности. COVID-19 имеет гетерогенное течение [1]. В большинстве случаев заболевание может протекать бессимптомно или в легкой форме [2]. Однако в серьезных клинических случаях у некоторых пациентов могут возникать такие иммунологические осложнения, как синдром активации макрофагов, приводящий к "цитокиновому шторму" и острому респираторному дистресс-синдрому [3].

"Цитокиновый шторм" - это неконтролируемое системное гипервоспаление, вызванное избытком цитокинов, приводящее к полиорганной недостаточности и даже к смерти [4]. Предупредить и распознать это патологическое состояние у больных COVID-19 как можно раньше - важная составляющая успеха в лечении новой коронавирусной инфекции. Многие работы и исследования, накопленный опыт ведения больных в эпоху пандемии позволили выделить ряд прогностических маркеров более тяжелого течения заболевания [5, 6]. Так, лихорадка, повышение уровня белков острой фазы, коагулопатия, лимфопения считаются ведущими признаками более тяжелого течения COVID-19 [7]. Учитывая, что вторичный синдром активации макрофагов при COVID-19 является следствием массированной неконтролируемой активации иммунной системы, спровоцированной острой вирусной инфекцией, пациентам наряду с симптоматическим и этиотропным лечением в большинстве случаев назначается иммуносупрессивная терапия [8]. В связи с тем, что инфекционный процесс при COVID-19 связан с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-6 (ИЛ-6), обладающего плейотропными эффектами, в том числе стимулирующего дифференцировку и секрецию антител В-клетками. Согласно международным рекомендациям, введение его ингибиторов целесообразно в качестве профилактики "цитокинового шторма" у больных COVID-19 [9,10].

Однако блокада рецепторов к ИЛ-6 неизбежно приводит к динамической перестройке показателей иммунного статуса, характер изменения которых определяет процессы реабилитации пациента, а также влияет на течение его постковидного периода. Между тем процессы иммунорегуляции и межклеточной кооперации в этих условиях, а также корреляция этих сдвигов с клиническими проявлениями и биохимическими показателями во многом являются дискуссионными [11]. Выявление патогенетических механизмов этой взаимосвязи может привести к установлению новых мишеней для лекарственной терапии с целью улучшения эффективности проводимого объема терапевтических воздействий.

Цель исследования - изучить динамику параметров врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с COVID-19 при использовании антагониста рецептора ИЛ-6.

Материал и методы

Участники исследования. В исследование были включены 30 человек, госпитализированных в стационар с диагнозом при поступлении "коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония". Средний возраст составил 53±14 года. Среди больных было 14 мужчин и 16 женщин. Все пациенты получали стандартную терапию в соответствии с действующими на момент исследования "Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" (версия 13.1 от 09.11.2021), включавшую системные глюкокортикостероиды и антикоагулянты.

Критерий включения в группу исследования: использование в лечении антагониста рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаба) с упреждающей целью (купирование "цитокинового шторма"). Препарат тоцилизумаба (Актемра®, F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария) вводили больным на 2-4-е сутки от момента госпитализации, дозировка и способ введения были аргументированы действующими на момент исследования Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (версия 13.1 от 09.11.2021) и составляли 4 мг на 1 кг массы тела, внутривенно, капельно. Эффективность лечения оценивали по клинической картине (купирование лихорадки, динамика дыхательной недостаточности), динамике лабораторных показателей, изменению картины КТ легких.

Группу сравнения составили 30 практически здоровых доноров, сопоставимых по возрасту. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003.

Лабораторные исследования. За время госпитализации забор крови для сравнительного анализа проводили трижды: в 1-2-е сутки с момента госпитализации, в 1-е сутки после введения тоцилизумаба и перед выпиской больного из стационара.

Клиническую картину заболевания и эффективность проводимой терапии оценивали в соответствии с "Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" (версия 13.1 от 09.11.2021), динамикой КТ-картины поражения легких.

Общеклинические показатели крови (содержание эритроцитов, уровень гемоглобина, тромбокрит, общее количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула) определяли с помощью метода лазерного светорассеивания на гематологическом анализаторе (Hemalight 1270, США). Биохимические показатели крови, включали С-реактивный белок (СРБ), ферритин, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ), альбумин, мочевину, креатинин, глюкозу, общий белок, амилазу, билирубин.

Показатели гемостаза: протромбиновое время, протромбин по Квику, международное нормализованное отношение (МНО), тромбиновое время, фибриноген, D-димер - оценивали с помощью коагулогического анализатора CS-2100i (Sysmex Corporation, Япония). Среди иммунологических показателей оценивали экспрессию маркеров Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), В-клеток (CD19) и НК-клеток (CD16) методом проточной лазерной цитофлуориметрии на аппарате Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США) с помощью моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Количественное содержание сывороточных IgА, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (набор реагентов "Моно-РИД-G, A, M", АО "НПО "Микроген", Россия). Содержание цитокинов в плазме больных (ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-10) определяли с помощью тест-систем для иммуноферментного анализа (АО "Вектор-Бэст", РФ).

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Описательную статистику количественных признаков представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), в тексте представлено как Ме [LQ; UQ]. Медианы в группах сравнивали с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок. Непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA) динамики специфических антител проводили с применением теста Фридмана. Различия признавались статистически значимыми на уровне р < 0,05. Значимость расхождения частоты встречаемости различных симптомов и состояний у пациентов оценивали при помощи теста χ2 с оценкой критерия согласия Пирсона. Различия признавались достоверными для уровня значимости р < 0,05.

Результаты

Больные, поступавшие на госпитализацию, находились в стационаре в среднем 14,7 ± 3 дней. У всех исследуемых заболевание протекало в среднетяжелой форме - больные не нуждались в лечении в условиях интенсивной терапии. Степень поражения легких соответствовала КТ-1-2 (до 50 %). Также не отмечалось развитие полиорганной недостаточности, явлений септического шока, грубой нестабильной гемодинамики, снижения уровня сознания, что соответствует критериям тяжелого либо крайне тяжелого течения COVID-19. Лихорадка встречалась в 100 % случаев (температура ≥ 38,1 °С отмечена у 16, < 38 °С - у 14 больных). Катаральные симптомы (преимущественно кашель, а также насморк, боли в горле), интоксикационный синдром, включающий головную боль, головокружение, выраженную общую слабость, иногда боли в мышцах или суставах, присутствовали у 100 % пациентов. В 12 (40 %) случаев присутствовали симптомы поражения желудочно-кишечной тракта (преимущественно жидкий стул, иногда дискомфорт в животе, тошнота, рвота). Потеря вкуса и обоняния отмечалась у 12 (40 %) пациентов. 14 пациентов (46,7 %) нуждались в респираторной поддержке (подача увлажненного кислорода осуществлялась с помощью лицевой маски либо носовых канюль со скоростью до 3-6 л/мин). Наиболее часто встречаемыми сопутствующими патологиями оказались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) - 18 пациентов (60 %), а также алиментарно-конституциональное ожирение - 16 пациентов (53,3 %). Кроме того, в 15 % случаев (5 пациентов) встречались пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, хронической болезнью почек (2 человека, 6,5 %), хронической венозной недостаточностью (ХВН) у 2 пациентов (6,5 %), патологией опорно-двигательного аппарата страдали 4 пациента (13 %). КТ-картина при среднетяжелой форме COVID-19 соответствует объему поражения до 50 %. У большей части пациентов (22 человека, 73 %), на момент госпитализации включенных в группу исследования, наблюдалось КТ-2 (25-50 %), у 8 пациентов (27 %) - КТ-1 (до 25 % объема поражения легких).

В связи с прогрессированием заболевания для подавления возможного развития "цитокинового шторма" к основной схеме лечения, включавшей системные глюкокортикостероиды и антифибринолитики, на 2-4-е сутки от начала госпитализации были добавлен антагонист рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб).

При оценке клинических показателей в группе больных со среднетяжелыми формами COVID-19 после введения тоцилизумаба отмечена позитивная динамика, определявшаяся нормализацией температуры тела, исчезновением различных клинических симптомов (интоксикации, кашля, жидкого стула). К моменту выписки все пациенты не нуждались в кислородной поддержке. При оценке динамики КТ-картины отмечались признаки консолидации очагов поражения, что говорит о наступившем разрешении воспалительного процесса в легких (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических показателей у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 до и после терапии

Статистическая значимость различий показателей между группами (p < 0,05) рассчитана с учетом критерия согласия Пирсона χ2.

При оценке динамических изменений биохимических показателей крови на фоне проводимой терапии у всех исследуемых больных отмечалось достоверное снижение СРБ, ЛДГ уже после введения моноклональных антител, а также их дальнейшее снижение к моменту выписки, что может свидетельствовать об эффективном купировании воспалительного процесса. К моменту выписки достоверно снижается до нормальных значений уровень глюкозы крови. Однако одновременно отмечен рост содержания АЛТ и снижение уровня общего белка на фоне проводимого лечения - вероятно, это связано с гепатотоксическими эффектами вводимых лекарственных препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Динамика биохимических показателей у больных среднетяжелыми формами COVID-19 на фоне терапии тоцилизумабом

Примечание. Здесь и в табл. 3-5: * - статистическая значимость различий показателей между группами (p < 0,05) рассчитана с учетом χ-критерия Фридмана; в таблице средние значения представлены в виде Ме [LQ; UQ]. Расшифровка аббревиатур приведена в тексте.

Показатели свертывающей системы крови показатели тромбинового времени исходно были увеличены и повышались в процессе лечения. Снижение содержания фибриногена, который является маркером острой фазы, к моменту выписки, вероятно, связано с подавлением активности воспалительного процесса (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей коагулограммы у больных среднетяжелыми формами COVID-19 на фоне терапии тоцилизумабом

При анализе иммунологических показателей отмечено увеличение как относительного, так и абсолютного содержания Т-лимфоцитов (CD3+), а также увеличение содержания Т-лимфоцитов-хелперов (CD3+СD4+). Относительное количество НК-клеток (CD16+) достоверно снижалось к моменту выписки. При оценке гуморального звена иммунитета выявлен рост относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов, однако уровень сывороточных IgA и IgG значимо снижался. Одновременно отмечено увеличение содержания в сыворотке IgM-антител. При анализе цитокинового статуса больных отмечается достоверное снижение только уровня ИЛ-10, содержание ИФН-γ - без динамических изменений. Уровень ИЛ-6 в сыворотке существенно повышается на фоне проводимой терапии и не достигает референсных значений к моменту выписки (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных среднетяжелыми формами COVID-19 на фоне терапии тоцилизумабом

При сравнительной оценке показателей врожденного и адаптивного иммунитета пациентов с группой сравнения отмечались статистически значимое увеличение содержания Т-хелперов у пациентов при выписке. Содержание CD16+- и CD19+-клеток остается сниженным к моменту выписки и не достигает референсных значений. Кроме того, при оценке содержания сывороточных IgG было выявлено их значимое снижение у пациентов, перенесших COVID-19. В цитокиновом профиле пациентов при выписке отмечено высокое содержание ИЛ-6. Содержание ИФН-γ также не достигало референсных значений (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных среднетяжелыми формами COVID-19 на фоне терапии тоцилизумабом

Обсуждение

ИЛ-6 является одним из ведущих провоспалительных цитокинов с плейотропным действием. При его избыточной секреции возможен переход в "цитокиновый шторм", усугубляющий течение коронавирусной инфекции [12,13]. Своевременное выявление и комплексный анализ лабораторных показателей у больных COVID-19 обусловливают необходимость назначения антицитокиновых препаратов (в частности, антагонистов рецепторов ИЛ-6). Выявленные у исследуемых больных лимфопения, повышение уровней СРБ, ЛДГ, фибриногена, лактата и особенно высокое содержание ИЛ-6 на 2-й неделе заболевания следует расценивать как предикторы прогрессирования патологического процесса и интерстициальной пневмонии, что требует применения упреждающей противовоспалительной терапии на данном сроке заболевания [14].

Своевременное применение антагонистов рецепторов ИЛ-6 привело к положительной динамике клинической картины и нормализации лабораторных показателей, что выражалось в регрессе лимфопении, снижении концентрации белков острой фазы. Анализируя изменения показателей цитокинов при использовании таргетной терапии, стоит отметить, что после введения антицитокиновых препаратов уровень ИЛ-6 значительно повышался. Возможно, это связано с тем, что препараты блокируют как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6, соответственно концентрация цитокина в сыворотке крови растет. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада в клетке [15]. Анализируя изменения в клеточном звене иммунитета на фоне проводимой терапии, стоит отметить увеличение количества CD4+-лимфоцитов, обладающих хелперной функцией. В гуморальном звене иммунной системы больных COVID-19 как при поступлении, так и при выписке, напротив, не отмечено значимых изменений содержания В-лимфоцитов. Более того, к моменту выздоровления отмечено статистически значимое снижение содержания сывороточных IgA, IgG. Как известно, одним из биологических эффектов ИЛ-6 является индукция дифференцировки активированных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки [16, 17]. Очевидно, дисиммунорегуляторные процессы, возникающие как под действием вируса, так и в результате таргетной терапии, могут привести к формированию этой дисиммуноглобулинемии.

Интересным эффектом является снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Очевидно, высокое содержание ИЛ-6 в сыворотке в результате блокады рецепторов к нему обусловливают и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 на фоне значительного увеличения уровня ИЛ-6, что проявляется нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов.

Таким образом, выявленные нарушения свидетельствуют о значимых изменениях как клеточного, так и гуморального иммунитета, которые сохраняются к моменту выписки из стационара и требуют дальнейшего наблюдения в периоде реабилитации пациентов.

Заключение

Применение антагонистов рецепторов ИЛ-6 у пациентов со среднетяжелыми формами COVID-19 приводит к иммунологическим изменениям, заключающимся в увеличении количества Т-хелперов, снижении функции антителопродукции у В-лимфоцитов, дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов, являющихся отражением дисрегуляторных процессов в иммунной системе.

Литература

1. Хоробрых Т.В., Махнач Г.К., Волгин М.В., Хоробрых В.В., Мищенко Н.П., Иващенко А.А., Логинов В.Г., Якубова Е.В. Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт иммуномодулирующей терапии. Иммунология. 2021; 42 (4): 376-84. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-376-384

2. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А. Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210

3. Parasher A. COVID-19: current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J. 2021; 97 (1147): 312-20. DOI: https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-138577

4. Soy M., Keser G., Atagündüz P. et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin. Rheumatol. 2020; 39: 2085-94. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-020-05190-5

5. Bivona G., Agnello L., Ciaccio M. Biomarkers for prognosis and treatment response in COVID-19 patients. Ann. Lab. Med. 2021; 41 (6): 540-8. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.6.540

6. Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А. Уровень ферритина как предиктор тяжелого течения COVID-19. Иммунология. 2021; 42 (5): 518-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-518-525

7. Alizadehsani R., Alizadeh Sani Z., Behjati M., Roshanzamir Z., Hussain S., Abedini N., Hasanzadeh F., Khosravi A., Shoeibi A., Roshanzamir M., Moradnejad P., Nahavandi S., Khozeimeh F., Zare A., Panahiazar M., Acharya U.R., Islam S. Risk factors prediction, clinical outcomes, and mortality in COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2021; 93 (4): 2307-20. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26699

8. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W., Lee K.H., Effenberger M., Szpirt W., Kronbichler A., Shin J.I. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713

9. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)". Минздрав РФ. Версия 13.1 (09.11.2021).

10. Du P., Geng J., Wang F., Chen X., Huang Z., Wang Y. Role of IL-6 inhibitor in treatment of COVID-19-related cytokine release syndrome. Int. J. Med. Sci. 2021; 18 (6): 1356-62. DOI: https://doi.org/10.7150/ijms.53564

11. Калашникова Т.А., Яковлев А.А., Сизякина Л.П. Особенности иммунного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии инфликсимабом. Иммунология. 2016; 37 (1): 22-5. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2016-37-1-22-25

12. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harbor Perspect. Biol. 2014; 6 (10): a016295. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295

13. Hirano T., Akira S., Taga T., Kishimoto T. Biological and clinical aspects of interleukin 6. Immunol. Today. 1990; 11 (12): 443-9.

14. Kumar M., Al Khodor S. Pathophysiology and treatment strategies for COVID-19. J. Transl. Med. 2020; 18 (1): 353. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02520-8

15. Tharmarajah E., Buazon A., Patel V., Hannah J.R., Adas M., Allen V.B., Bechman K., Clarke B.D., Nagra D., Norton S., Russell M.D., Rutherford A.I., Yates M., Galloway J.B. IL-6 inhibition in the treatment of COVID-19: a meta-analysis and meta-regression. J. Infect. 2021; 82 (5): 178-85. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.03.008

16. Arkatkar T., Du S.W., Jacobs H.M., Dam E.M., Hou B., Buckner J.H., Rawlings D.J., Jackson S.W. B cell-derived IL-6 initiates spontaneous germinal center formation during systemic autoimmunity. J. Exp. Med. 2017; 214 (11): 3207-17. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20170580

17. Андреев И.В., Нечай К.О., Андреев А.И., Зубарева А.П., Есаулова Д.Р., Аленова А.М., Николаева И.А., Чернявская О.П., Ломоносов К.С., Шульженко А.Е., Курбачева О.М., Латышева Е.А., Шартанова Н.В., Назарова Е.В., Романова Л.В., Черченко Н.Г., Смирнов В.В., Аверков О.В., Мартынов А.И., Вечорко В.И., Гудима Г.О., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Иммунология. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний"

XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" С 7 по 10 июня 2022 года в онлайн-формате пройдет XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении...

V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая!

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая! Обращаем ваше внимание, что мероприятие пройдет в очном формате. Регистрация доступна на...

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»