Субпопуляционный состав B-лимфоцитов крови, коэкспрессирующих CD5 и хемокиновые рецепторы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Резюме

Введение. В легочной ткани больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) обнаружены аутоантитела к собственным клеткам легких, компонентам клеток и белкам внеклеточного матрикса. Существенным источником этих аутоантител могут являться CD5+-B-лимфоциты. Однако количественные изменения и способность к миграции в очаг воспаления этой субпопуляции лимфоцитов у пациентов с ХОБЛ не выяснены.

Цель исследования - определить количественные изменения субпопуляций B-лимфоцитов, несущих на своей поверхности молекулу CD5 и хемокиновые рецепторы, в периферической крови пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 51 курящий пациент с ХОБЛ, 21 курящий здоровый человек и 20 здоровых некурящих лиц, в клетках периферической крови которых с помощью метода проточной цитометрии проведена оценка коэкспрессии молекулы CD5 и хемокиновых рецепторов CXCR3, CXCR4, CXCR5 и CCR7.

Результаты. Установлено, что у курящих пациентов, страдающих ХОБЛ, по сравнению со здоровыми курящими и некурящими людьми в клетках периферической крови увеличено процентное содержание CD5+-B-клеток, а также B-лимфоцитов, коэкспрессирующих CD5 и CXCR3. Относительное количество B-клеток крови, обладающих хемокиновыми рецепторами CXCR3, но лишенных молекулы CD5, также выше у больных ХОБЛ, чем у здоровых курильщиков и у здоровых некурящих людей. Процентное содержание CD5+CXCR3high-B-клеток повышено у больных с поздними (3-4-й) стадиями ХОБЛ (в соответствии с критериями GOLD) по сравнению с пациентами, имеющими 2-ю стадию заболевания. Обнаружена прямая корреляционная связь количества баллов по тесту CAT, отражающему качество жизни больных ХОБЛ, с долей CD5+CXCR3high- и CD5-CXCR3high-B-лимфоцитов крови. Отсутствуют различия доли CD5+- и CD5--B-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR4, CXCR5 и CCR7, между больными ХОБЛ и здоровыми людьми. У всех 3 групп обследованных лиц процентное содержание CD5+-B-клеток, экспрессирующих рецепторы CXCR3 и CXCR4, выше, а содержащих рецепторы CXCR5 - ниже, чем относительное количество CD5--B-лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы.

Заключение. Результаты проведенного исследования демонстрируют изменение профиля хемокиновых рецепторов B-лимфоцитов в периферической крови пациентов с ХОБЛ в зависимости от коэкспрессии молекулы CD5.

Ключевые слова:B-лимфоциты; хемокиновые рецепторы; хроническая обструктивная болезнь легких; CD5; CXCR3; CXCR4; CXCR5; CCR7

Для цитирования: Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Мовчан Л.В., Зафранская М.М., Дядичкина О.В., Шман Т.В. Субпопуляционный состав B-лимфоцитов крови, коэкспрессирующих CD5 и хемокиновые рецепторы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Иммунология. 2022; 43 (2): 197-207. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-197-207

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке белорусской ГПНИ "Фундаментальные и прикладные науки - медицине", задание № 2.18.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Шман Т.В.; проведение экспериментов - Кадушкин А.Г., Мовчан Л.В., Зафранская М.М.; анализ и статистическая обработка данных - Кадушкин А.Г., Дядичкина О.В.; написание текста, редактирование - Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Шман Т.В.

Введение

В настоящее время около 400 млн человек во всем мире страдают от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Ежегодно это заболевание уносит жизни до 3 млн пациентов [1]. Прогрессированию ХОБЛ способствует хроническое воспаление, развивающееся в легких пациентов [2, 3]. Исследования, направленные на изучение патогенеза ХОБЛ, продемонстрировали вовлечение клеток врожденного иммунитета и активацию адаптивных иммунных реакций. В частности, было показано повышение количества В-лимфоцитов и увеличение размера лимфоидных фолликулов (ЛФ), богатых В-клетками, в легких пациентов с ХОБЛ, изменение которых прямо коррелировало с тяжестью заболевания [4]. В дыхательных путях пациентов с ХОБЛ выявлено повышение уровня медиаторов, которые способствуют созреванию, активации и выживаемости В-клеток [5].

Скоплению B-лимфоцитов в легких предшествует их миграция в этот орган. К основным хемокиновым рецепторам, обусловливающим перемещение B-лимфоцитов при контакте с хемокинами, относят CXCR3, CXCR4, CXCR5 и CCR7. Лигандами рецептора CXCR3 являются CXCL9, CXCL10 и CXCL11, рецептора CXCR4 - CXCL12, рецептора CXCR5 - CXCL13, рецептора CCR7 - ССL19 и CCL21 [6]. Изучение роли хемокиновых рецепторов в моделях на мышах с низким уровнем их экспрессии продемонстрировало снижение воспалительного процесса в легких (при дефиците рецепторов CXCR3) [7] и нарушение формирования ЛФ (при дефиците рецепторов CXCR5) [8]. Сообщается о повышении уровня лигандов для рецепторов CXCR4 и CCR7 в легких мышей, подвергнутых хроническому воздействию сигаретного дыма - основного фактора риска развития ХОБЛ [9, 10]. Вместе с тем сведения о содержании хемокиновых рецепторов на поверхности B-лимфоцитов периферической крови пациентов с ХОБЛ единичны, противоречивы и лишь частично формируют представление о рецепторном профиле этих клеток [11, 12].

Помимо хемокиновых рецепторов, В-лимфоциты также экспрессируют ряд других молекул, влияющих на их выживаемость и поведение. Среди этих молекул особое значение отводят CD5, члену суперсемейства богатых цистеином рецепторов-мусорщиков [13]. CD5 способствует фосфорилированию (активации) киназы Erk1/2 и последующей продукции интерлейкина(ИЛ)-10, который влияет на клеточный метаболизм и выживаемость В-лимфоцитов [14]. Кроме того, CD5 запускает активацию сигнальных путей, опосредованных фосфатидилинозитол-3-киназой (ФИ3К)/Akt/mTOR и Ca2+/кальмодулином/кальциневрином/NFAT (ядерным фактором активированных Т-клеток), играющих важную роль в пролиферации и метаболизме В-клеток [13].

B-лимфоциты, экспрессирующие CD5, отвечают за выработку антител, которые характеризуются низкой аффинностью, полиреактивностью и реактивностью в отношении собственных антигенов [15]. Сообщается о значении CD5+-B-лимфоцитов в развитии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, синдром Шегрена и системная красная волчанка [16]. Однако сведения об уровне CD5+-B-лимфоцитов и экспрессии хемокиновых рецепторов на поверхности этой субпопуляции B-клеток в крови пациентов с ХОБЛ отсутствуют.

Цель настоящего исследования - определить количественные изменения субпопуляций B-лимфоцитов, несущих на своей поверхности молекулу CD5 и хемокиновые рецепторы, в периферической крови пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы

Участники исследования. В исследовании приняли участие 51 курящий пациент с ХОБЛ, 21 курящий здоровый человек и 20 здоровых некурящих лиц. Их характеристика представлена в таблице. Все курящие пациенты с ХОБЛ и здоровые курильщики имели индекс курения > 10 пачка/лет.

Характеристика участников исследования

Примечание. Данные представлены в абсолютных значениях или в виде медианы и интерквартильного размаха (25-75-й процентили). АХП - антихолинергические препараты; БА - β2-агонисты; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; CAT - COPD Assessment Test, оценочный тест по ХОБЛ; GOLD - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Приведенные в таблице значения ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ для курящих пациентов с ХОБЛ получены после проведения бронходилатационной пробы.

Критерии включения больных в исследование: соответствие диагноза ХОБЛ рекомендациям Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), возраст > 40 лет, способность правильно выполнить дыхательный маневр при тестировании функции внешнего дыхания.

Критерии исключения пациентов с ХОБЛ из исследования: наличие у них других заболеваний бронхолегочной системы (бронхиальная астма, интерстициальные заболевания легких, бронхоэктатическая болезнь), аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний, декомпенсации сахарного диабета, нарушений свертывающей системы крови, а также прием системных глюкокортикоидов, перенесенное инфекционное заболевание или обострение ХОБЛ в течение 6 нед до начала исследования. В группы сравнения вошли условно здоровые добровольцы с нормальными показателями функции внешнего дыхания, не имевшие патологии бронхолегочной системы и других хронических, в том числе аутоиммунных, заболеваний.

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (2013 г.). Проведение исследования было одобрено решением Комитета по биомедицинской этике Учреждения образования "Белорусский государственный медицинский университет" (протокол № 15 от 22.10.2014). Пациенты с ХОБЛ и здоровые участники исследования были подробно информированы о целях и задачах исследования, на возникшие вопросы даны подробные разъяснения. Все участники исследования дали письменное добровольное согласие на участие в нем.

Анализ экспрессии хемокиновых рецепторов на поверхности B-лимфоцитов периферической крови. Венозную кровь у пациентов забирали в утренние часы натощак в вакуумные пробирки, содержащие этилендиаминтетраацетат калия. Субпопуляционный спектр В-лимфоцитов крови определяли, используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам в одном из следующих сочетаний: (а) СXCR4-FITCXCR5-PE/CD19-PE-DyLight 594/СD5-PE-Cy5/CD45-APC-Cy7; (б) СXCR3-FITCCR7-PE/CD19-PE-DyLight 594/СD5-PE-Cy5/CD45-APC-Cy7 (Exbio, Чешская Республика; R&D Systems, США). Указанными коктейлями моноклональных антител окрашивали 100 мкл периферической крови в соответствии с рекомендациями производителя. В качестве контролей использовали изотипические антитела, конъюгированные с соответствующими флуорохромами. Удаление эритроцитов из образцов проводили по безотмывочной технологии с использованием лизирующего раствора VersaLyse (Beckman Coulter, Франция), 975 мкл которого перед внесением в пробирки смешивали с 25 мкл фиксирующего раствора IOTest 3 Fixative Solution (Beckman Coulter, Франция).

Анализ клеток проводили на проточном цитометре Navios при помощи программного обеспечения Kaluza (Beckman Coulter, США). Образцы оценивали путем выделения региона лимфоцитов с использованием антител к CD45 и сигнала бокового светорассеивания. B-лимфоциты определяли как CD45+CD19+-клетки. Далее анализировали экспрессию хемокиновых рецепторов на 2 субпопуляциях B-клеток в зависимости от наличия молекулы CD5 - CD45+CD19+CD5+- и CD45+CD19+CD5--лимфоцитах. Относительное количество B-лимфоцитов, имеющих на своей поверхности CXCR3, оценивали по высокой экспрессии данного рецептора, т.е. среди CXCR3high-клеток.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программного обеспечения GraphPad Prism версия 7.00 (GraphPad Software, США). Для сравнения 3 независимых выборок использовали непараметрический тест Краскела-Уоллиса с последующим попарным сравнением показателей путем определения критерия Данна. Сравнение показателей между 2 независимыми группами проводили путем расчета непараметрического U-критерия Манна-Уитни. О взаимосвязи между показателями судили на основании коэффициента корреляции Спирмена (R). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты

Проведенные исследования показали, что процентное содержание CD5+-B-лимфоцитов повышено в периферической крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими и некурящими людьми (рис. 1). Вместе с тем отсутствовали различия относительного количества B-клеток крови, обладающих CD5, у здоровых курильщиков и у здоровых некурящих людей.

Рис. 1. Экспрессия CD5 на поверхности B-лимфоцитов периферической крови: А - стратегия гейтирования СD5+-B-клеток при анализе данных методом проточной цитометрии; Б - процентное содержание CD5+-B-клеток (относительно всех B-лимфоцитов) в периферической крови обследованных лиц

Здесь и на рис. 2, 3: диаграммы демонстрируют диапазон значений, медиану, 25-й и 75-й процентили; ХОБЛ - пациенты с хронической обструктивной болезнью легких; КЗ - курящие здоровые люди; НЗ - некурящие здоровые люди; * - p < 0,05 по отношению к соответствующей группе сравнения.

На следующем этапе работы мы проанализировали экспрессию хемокиновых рецепторов CXCR3, CXCR4, CXCR5 и ССR7 на поверхности B-лимфоцитов с учетом присутствия на их поверхности молекулы CD5 (рис. 2, 3). Обнаружено увеличение процентного содержания B-лимфоцитов, коэкспрессирующих CD5 и CXCR3, в крови пациентов с ХОБЛ по сравнению с обеими группами сравнения. Относительное количество B-лимфоцитов крови, лишенных CD5, но имеющих хемокиновые рецепторы CXCR3, также было выше у пациентов с ХОБЛ, чем у здоровых курящих и некурящих людей. Примечательно, что доля CD5+CXCR3high-B-лимфоцитов крови превышала процентное содержание CD5-CXCR3high-B-клеток как у больных ХОБЛ (p < 0,001), так и у здоровых людей (p = 0,008 для обеих групп сравнения).

Рис. 2. Содержание хемокиновых рецепторов CXCR3 и CXCR4 на поверхности B-лимфоцитов периферической крови в зависимости от экспрессии CD5. Представлены графики, демонстрирующие процент CD5+-B-клеток (A, B) и CD5--B-клеток (Б, Г), экспрессирующих хемокиновые рецепторы (относительно всех B-лимфоцитов), в периферической крови пациентов с ХОБЛ и у здоровых людей

Рис. 3. Содержание хемокиновых рецепторов CXCR5 и CCR7 на поверхности B-лимфоцитов периферической крови в зависимости от экспрессии CD5. Представлены графики, демонстрирующие процент CD5+-B-клеток (A, B) и CD5--B-клеток (Б, Г), экспрессирующих хемокиновые рецепторы (относительно всех B-лимфоцитов), в периферической крови пациентов с ХОБЛ и у здоровых людей

Процентное содержание B-лимфоцитов, несущих CD5 и один из 3 хемокиновых рецепторов (CXCR4, CXCR5 или ССR7), не отличалось у курящих пациентов с ХОБЛ, у здоровых курильщиков и у здоровых некурящих людей. Аналогично приведенным данным отсутствовали изменения относительного количества CD5--B-клеток, содержащих хемокиновые рецепторы CXCR4, CXCR5 или ССR7, при их сравнении с больными ХОБЛ, здоровыми курящими и здоровыми некурящими людьми.

Установлено, что больший процент CD5+-B-клеток, а не CD5--B-клеток, несут на своей поверхности рецепторы CXCR4 в периферической крови пациентов с ХОБЛ и у здоровых людей (p = 0,002 для пациентов с ХОБЛ; p = 0,004 для здоровых курильщиков; p = 0,024 для здоровых некурящих лиц). Противоположная направленность изменений выявлена в отношении рецепторов CXCR5. Так, процентное содержание CD5+-B-клеток, экспрессирующих этих рецепторы, было ниже, чем доля CD5-CXCR5+-B-лимфоцитов (p < 0,001 для пациентов с ХОБЛ и здоровых людей). Вместе с тем в каждой обследованной группе отсутствовали различия относительного количества CD5+CCR7+- и CD5-CCR7+-B-клеток.

Далее мы сопоставили результаты измерения лабораторных показателей с выраженностью клинических проявлений ХОБЛ. Пол, возраст, стаж и статус курения, интенсивность и тип фармакотерапевтической нагрузки, продолжительность заболевания (с момента установления диагноза), частота обострений - все эти показатели не влияли на процентное содержание исследованных субпопуляций B-лимфоцитов. Вместе с тем относительное количество CD5+-B-лимфоцитов было выше у пациентов с тяжелыми (3-4-й) стадиями ХОБЛ (в соответствии с критериями GOLD) [16,9 (14,5-19,5) %], чем у больных со 2-й стадией заболевания [13,6 (11,5-15,6) %, p = 0,003]. Процентное содержание CD5+CXCR3high-B-клеток также повышалось с утяжелением заболевания [3-4-я стадии: 14,7 (10,7-22,1) %; 2-я стадия: 9,6 (6,8-13,7) %; p = 0,014]. Обнаружена прямая корреляционная связь количества баллов по тесту CAT с относительным количеством CD5+-B-лимфоцитов (R = 0,375, p = 0,007), CD5+CXCR3high-B-лимфоцитов (R = 0,557, p < 0,001) и CD5-CXCR3high-B-лимфоцитов (R = 0,438, p = 0,001). Напомним, что результаты опроса по шкале CAT отражают качество жизни больных ХОБЛ. Увеличение количества баллов, набранных по данному тесту, свидетельствует о снижении качества жизни пациентов.

Обсуждение

Одна из теорий развития ХОБЛ предусматривает наличие аутоиммунного компонента в патогенезе заболевания [17]. Данное предположение основывается на сведениях о выявлении аутоантител у больных ХОБЛ, а также на том, что ХОБЛ развивается не у всех курильщиков, а воспалительный процесс в легких пациентов сохраняется даже после прекращения курения [17]. Кроме того, существует некоторое сходство между ХОБЛ и аутоиммунными заболеваниями. Так, и ХОБЛ, и аутоиммунные заболевания развиваются при взаимодействии генетических факторов и факторов окружающей среды [18, 19], а курение сигарет является фактором риска не только для ХОБЛ, но и для аутоиммунных заболеваний [20]. И при ХОБЛ, и при аутоиммунных заболеваниях наблюдается повышенная экспрессия медиаторов, активирующих В-клетки, таких как BAFF и APRIL [5, 21, 22], могут развиваться обострения, которые сопровождаются увеличением количества В-клеток в тканях [11].

Существенным источником аутоантител являются CD5+-B-лимфоциты [16]. В настоящей работе мы продемонстрировали повышение относительного количества этой субпопуляции лимфоцитов в периферической крови больных ХОБЛ, что может быть еще одним доказательством в пользу аутоиммунного механизма развития заболевания. Представление о том, что аутоантитела способствуют развитию воспалительного процесса и повреждению клеток легких у пациентов с ХОБЛ, подтверждается результатами исследований, продемонстрировавших, что в крови пациентов с ХОБЛ обнаруживаются антиэластиновые антитела, уровень которых положительно коррелирует с тяжестью эмфиземы [23]; концентрация антинуклеарных и антитканевых антител в сыворотке крови больных ХОБЛ выше, чем у здоровых людей [24]; уровень сывороточных антитканевых антител и аутоантител к белкам с модифицированной карбонильной группой прямо коррелирует с тяжестью обструкции дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ [24, 25]. Примечательно, что в нашей работе процентное содержание CD5+-В-лимфоцитов было выше у больных с более тяжелыми стадиями ХОБЛ (по классификации GOLD) и у пациентов с более низким качеством жизни (согласно шкале CAT), что свидетельствует о вовлечении этих клеток в прогрессирование заболевания.

Миграция CD5+-В-лимфоцитов в легкие пациентов с ХОБЛ, где они могут синтезировать аутоантитела, происходит при участии хемокиновых рецепторов и их лигандов. Хемокины синтезируются эпителиальными клетками дыхательных путей и макрофагами в ответ на воздействие сигаретного дыма, промышленных поллютантов, продуктов сжигания биоорганического топлива, бактериальных антигенов и индуцируют привлечение иммунокомпетентных клеток, несущих соответствующие хемокиновые рецепторы [6]. В нашем исследовании выявлено повышение процентного содержания CD5+-B-лимфоцитов крови, экспрессирующих рецепторы CXCR3, у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими и некурящими здоровыми людьми, а это указывает на то, что ХОБЛ, а не курение, является причиной количественных изменений этой субпопуляции B-лимфоцитов. Аналогичные результаты измерения экспрессии рецепторов CXCR3 были получены и в отношении CD5--B-лимфоцитов. В другой лаборатории не удалось выявить различия в относительном количестве B-лимфоцитов крови, содержащих рецепторы CXCR3, у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми курящими и некурящими людьми [12]. Однако в данной работе анализ CXCR3+-клеток проводили среди всех B-лимфоцитов, имеющих рецепторы CXCR3, тогда как мы учитывали долю B-лимфоцитов с высокой экспрессией данного рецептора, а следовательно, имеющих большую способность к миграции.

Патогенетическая значимость повышенной экспрессии рецепторов CXCR3 на поверхности исследованных субпопуляций B-лимфоцитов пациентов с ХОБЛ подтверждается обнаруженным нами увеличением процентного содержания CD5+CXCR3high-B-клеток у пациентов с 3-4-й стадиями заболевания по сравнению с больными со 2-й стадией ХОБЛ, а также ростом доли CD5+- и CD5--B-клеток, экспрессирующих рецепторы CXCR3, по мере снижения качества жизни пациентов.

Достигнув легких, B-лимфоциты накапливаются в ЛФ этого органа [26]. Установлена прямая корреляционная связь количества B-клеток и доли нижних дыхательных путей, содержащих ЛФ, богатые B-лимфоцитами, с тяжестью ХОБЛ [4]. Повышенные (по сравнению с условно здоровыми людьми) количества B-лимфоцитов у больных ХОБЛ были также выявлены в верхних дыхательных путях [27] и в паренхиматозных ЛФ [28].

В настоящей работе преобладающее большинство CD5+- и CD5--B-лимфоцитов периферической крови пациентов с ХОБЛ экспрессировало рецепторы CXCR4, CXCR5 и CCR7, однако различия относительного количества этих клеток между больными ХОБЛ и здоровыми людьми, независимо от статуса курения, отсутствовали. Полученные нами данные не позволяют исключить роль лиганд-рецепторных пар CXCR4-CXCL12, CXCR5-CXCL13 и CCR7-CCL19/CCL21 в развитии ХОБЛ, поскольку определяющее значение в перемещении В-клеток, высокоэкспрессирующих данные рецепторы и, как следствие, имеющих высокую готовность к миграции, может играть не столько содержание рецепторов, сколько концентрация их хемокинов. В пользу данного предположения свидетельствуют результаты исследований, показавших наличие прямой корреляционной связи транскрипции генов CXCL13 и CCL19 с тяжестью эмфиземы у пациентов с ХОБЛ [29], уровня CXCL12 в сыворотке крови больных ХОБЛ с тяжестью заболевания (согласно критериям GOLD) [30].

Важной находкой настоящего исследования стало распределение хемокиновых рецепторов CXCR3, CXCR4 и CXCR5 на поверхности B-лимфоцитов в зависимости от коэкспрессии CD5. Присутствие данной молекулы на поверхности B-клеток сопровождалось повышением количества рецепторов CXCR3 и CXCR4 и снижением количества рецепторов CXCR5, причем такая закономерность имела место не только у пациентов с ХОБЛ, но и у здоровых людей. Другие авторы также установили более высокую экспрессию рецепторов CXCR4 на CD19+CD5+-клетках, чем на CD19+CD5--клетках, в крови здоровых доноров [31]. Будущие исследования должны установить молекулярные механизмы, позволяющие CD5 регулировать экспрессию этих хемокиновых рецепторов.

Заключение

У курящих пациентов, страдающих ХОБЛ, по сравнению со здоровыми курящими и некурящими людьми в крови увеличено процентное содержание CD5+-B-клеток, а также B-лимфоцитов, коэкспрессирующих CD5 и CXCR3. Относительное количество B-клеток крови, обладающих хемокиновыми рецепторами CXCR3, но лишенных молекулы CD5, также выше у больных ХОБЛ, а не у здоровых курильщиков и здоровых некурящих людей. Процентное содержание CD5+CXCR3high-B-клеток повышено у больных с поздними (3-4-й) стадиями ХОБЛ (согласно критериям GOLD) по сравнению с пациентами, имеющими 2-ю стадию заболевания. Обнаружена прямая корреляционная связь умеренной силы количества баллов по тесту CAT, отражающему качество жизни больных ХОБЛ, с долей CD5+CXCR3high- и CD5-CXCR3high-B-лимфоцитов крови.

Отсутствуют различия относительного количества CD5+- и CD5--B-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR4, CXCR5 и CCR7, между пациентами с ХОБЛ и здоровыми людьми. Во всех 3 группах обследованных лиц процентное содержание CD5+-B-клеток, экспрессирующих рецепторы CXCR3 и CXCR4, выше, а содержащих рецепторы CXCR5 - ниже, чем относительное количество CD5--B-лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы.

Литература

1. Barnes P.J. COPD 2020: new directions needed. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020; 319 (5): L884-6. PMID: 33050739. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00473.2020

2. Kadushkin A., Tahanovich A., Movchan L., Levandovskaya O., Shman T. Nortriptyline enhances corticosteroid sensitivity of blood T cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Physiol. Pharmacol. 2021; 72 (5): 793-805. PMID: 35288481. DOI: https://doi.org/10.26402/jpp.2021.5.14

3. Kadushkin A., Tahanovich A., Movchan L., Talabayeva E., Plastinina A., Shman T. Azithromycin modulates release of steroid-insensitive cytokines from peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Adv. Respir. Med. 2022; 90 (1): 17-27. PMID: 35072213. DOI: https://doi.org/10.5603/ARM.a2022.0002

4. Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S., Woods R., Elliott W.M., Buzatu L., Cherniack R.M., Rogers R.M., Sciurba F.C., Coxson H.O., Paré P.D. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350 (26): 2645-53. PMID: 15215480. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa032158

5. Seys L.J., Verhamme F.M., Schinwald A., Hammad H., Cunoosamy D.M., Bantsimba-Malanda C., Sabirsh A., McCall E., Flavell L., Herbst R., Provoost S., Lambrecht B.N., Joos G.F., Brusselle G.G., Bracke K.R. Role of B cell-activating factor in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (6): 706-18. PMID: 26266827. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201501-0103OC

6. Tomankova T., Kriegova E., Liu M. Chemokine receptors and their therapeutic opportunities in diseased lung: far beyond leukocyte trafficking. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2015; 308 (7): L603-18. PMID: 25637606. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung. 00203.2014

7. Nie L., Xiang R.L., Liu Y., Zhou W.X., Jiang L., Lu B., Pang B.S., Cheng D.Y., Gao J.M. Acute pulmonary inflammation is inhibited in CXCR3 knockout mice after short-term cigarette smoke exposure. Acta Pharmacol. Sin. 2008; 29 (12): 1432-9. PMID: 19026162. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1745-7254.2008.00899.x

8. Müller G., Höpken U.E., Lipp M. The impact of CCR7 and CXCR5 on lymphoid organ development and systemic immunity. Immunol. Rev. 2003; 195: 117-35. Erratum in: Immunol. Rev. 2003; 196: 265. PMID: 12969315. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1600-065x.2003.00073.x

9. Roos A.B., Sandén C., Mori M., Bjermer L., Stampfli M.R., Erjefält J.S. IL-17A Is elevated in end-stage chronic obstructive pulmonary disease and contributes to cigarette smoke-induced lymphoid neogenesis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191 (11): 1232-41. PMID: 25844618. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201410-1861OC

10. Demoor T., Bracke K.R., Vermaelen K.Y., Dupont L., Joos G.F., Brusselle G.G. CCR7 modulates pulmonary and lymph node inflammatory responses in cigarette smoke-exposed mice. J. Immunol. 2009; 183 (12): 8186-94. PMID: 19923454. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902015

11. Polverino F., Seys L.J., Bracke K.R., Owen C.A. B cells in chronic obstructive pulmonary disease: moving to center stage. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2016; 311 (4): L687-95. PMID: 27542809. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00304.2016

12. Costa C., Traves S.L., Tudhope S.J., Fenwick P.S., Belchamber K.B., Russell R.E., Barnes P.J., Donnelly L.E. Enhanced monocyte migration to CXCR3 and CCR5 chemokines in COPD. Eur. Respir. J. 2016; 47 (4): 1093-102. PMID: 26965295. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01642-2015

13. Taher T.E., Bystrom J., Mignen O., Pers J.O., Renaudineau Y., Mageed R.A. CD5 and B lymphocyte responses: multifaceted effects through multitudes of pathways and channels. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (11): 1201-3. PMID: 32612151. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0490-z

14. Garaud S., Taher T.E., Debant M., Burgos M., Melayah S., Berthou C., Parikh K., Pers J.O., Luque-Paz D., Chiocchia G., Peppelenbosch M., Isenberg D.A., Youinou P., Mignen O., Renaudineau Y., Mageed R.A. CD5 expression promotes IL-10 production through activation of the MAPK/Erk pathway and upregulation of TRPC1 channels in B lymphocytes. Cell. Mol. Immunol. 2018; 15 (2): 158-70. PMID: 27499044. DOI: https://doi.org/10.1038/cmi.2016.42

15. Лушова А.А., Жеремян Э.А., Астахова Е.А., Спиридонова А.Б., Бязрова М.Г, Филатов А.В. Субпопуляции В-лимфоцитов: функции и молекулярные маркеры. Иммунология. 2019; 40 (6): 63-76. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16009

16. Youinou P., Lydyard P.M. CD5+ B cells in nonorgan-specific autoimmune diseases: a fresh look. Lupus. 2001; 10 (8): 523-5. PMID: 11530992. DOI: https://doi.org/10.1191/096120301701549633

17. Agustí A., MacNee W., Donaldson K., Cosio M. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003; 58 (10): 832-4. PMID: 14514931. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax.58.10.832

18. Ramos P.S., Shedlock A.M., Langefeld C.D. Genetics of autoimmune diseases: insights from population genetics. J. Hum. Genet. 2015; 60 (11): 657-64. PMID: 26223182. DOI: https://doi.org/10.1038/jhg. 2015.94

19. Yuan C., Chang D., Lu G., Deng X. Genetic polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 1385-93. PMID: 28546746. DOI: https://doi.org/10.2147/COPD.S134161

20. Costenbader K.H., Karlson E.W. Cigarette smoking and autoimmune disease: what can we learn from epidemiology? Lupus. 2006; 15 (11): 737-45. PMID: 17153844. DOI: https://doi.org/10.1177/0961203306069344

21. Polverino F., Laucho-Contreras M., Rojas Quintero J., Divo M., Pinto-Plata V., Sholl L., de-Torres J.P., Celli B.R., Owen C.A. Increased expression of A Proliferation-inducing Ligand (APRIL) in lung leukocytes and alveolar epithelial cells in COPD patients with non small cell lung cancer: a possible link between COPD and lung cancer? Multidiscip. Respir. Med. 2016; 11: 17. PMID: 27047662. DOI: https://doi.org/10.1186/s40248-016-0051-6

22. Lee D.S.W., Rojas O.L., Gommerman J.L. B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nat. Rev. Drug Discov. 2021; 20: 179-99. PMID: 33324003. DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-020-00092-2

23. Lee S.H., Goswami S., Grudo A., Song L.Z., Bandi V., Goodnight-White S., Green L., Hacken-Bitar J., Huh J., Bakaeen F., Coxson H.O., Cogswell S., Storness-Bliss C., Corry D.B., Kheradmand F. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat. Med. 2007; 13 (5): 567-9. PMID: 17450149. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1583

24. Núñez B., Sauleda J., Antó J.M., Julià M.R., Orozco M., Monsó E., Noguera A., Gómez F.P., Garcia-Aymerich J., Agustí A.; PAC-COPD Investigators. Anti-tissue antibodies are related to lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (8): 1025-31. PMID: 21097696. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201001-0029OC

25. Kirkham P.A., Caramori G., Casolari P., Papi A.A., Edwards M., Shamji B., Triantaphyllopoulos K., Hussain F., Pinart M., Khan Y., Heinemann L., Stevens L., Yeadon M., Barnes P.J., Chung K.F., Adcock I.M. Oxidative stress-induced antibodies to carbonyl-modified protein correlate with severity of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (7): 796-802. PMID: 21965015. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201010-1605OC

26. Ганцев Ш.Х., Рустамханов Р.А., Ганцев К.Ш., Кзыргалин Ш.Р. Третичные лимфоидные структуры (лимфоидный неогенез). Иммунология. 2019; 40 (2): 58-63. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-12008

27. Gosman M.M., Willemse B.W., Jansen D.F., Lapperre T.S., van Schadewijk A., Hiemstra P.S., Postma D.S., Timens W., Kerstjens H.A.; Groningen and Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease Study Group. Increased number of B-cells in bronchial biopsies in COPD. Eur. Respir. J. 2006; 27 (1): 60-4. PMID: 16387936. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.06.00007005

28. van der Strate B.W., Postma D.S., Brandsma C.A., Melgert B.N., Luinge M.A., Geerlings M., Hylkema M.N., van den Berg A., Timens W., Kerstjens H.A. Cigarette smoke-induced emphysema: a role for the B cell? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (7): 751-8. PMID: 16399994. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200504-594OC

29. Faner R., Cruz T., Casserras T., López-Giraldo A., Noell G., Coca I., Tal-Singer R., Miller B., Rodriguez-Roisin R., Spira A., Kalko S.G., Agustí A. Network analysis of lung transcriptomics reveals a distinct B-cell signature in emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193 (11): 1242-53. PMID: 26735770. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201507-1311OC

30. Karagiannis K., Proklou A., Tsitoura E., Lasithiotaki I., Kalpadaki C., Moraitaki D., Sperelakis I., Kontakis G., Antoniou K.M., Tzanakis N. Impaired mRNA expression of the migration related chemokine receptor CXCR4 in mesenchymal stem cells of COPD patients. Int. J. Inflam. 2017; 2017: 6089425. PMID: 28804668. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/6089425

31. Möhle R., Failenschmid C., Bautz F., Kanz L. Overexpression of the chemokine receptor CXCR4 in B cell chronic lymphocytic leukemia is associated with increased functional response to stromal cell-derived factor-1 (SDF-1). Leukemia. 1999; 13 (12): 1954-9. PMID: 10602415. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.leu.2401602

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний"

XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" С 7 по 10 июня 2022 года в онлайн-формате пройдет XXXV Международный конгресс с курсом эндоскопии "Новые технологии в диагностике и лечении...

V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая!

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на V Терапевтический форум "Мультидисциплинарный больной" и V Всероссийскую конференцию молодых терапевтов с 26 по 27 мая! Обращаем ваше внимание, что мероприятие пройдет в очном формате. Регистрация доступна на...

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»