Система интерферона при COVID-19

Резюме

SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, способен инфицировать дыхательные пути, а также клетки крови, ткани глотки, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердца, мозга и других органов и уходить из-под иммунного надзора, приводя к дисрегуляции иммунного ответа, "цитокиновому шторму" и обширным повреждениям тканей инфицированных органов. Предполагается, что патогенез ухудшения течения COVID-19 значительно сложнее, и одним из механизмов ускользания SARS-CoV-2 от влияния врожденного иммунитета является ингибирование сигнальных путей продукции и действия интерферона (ИФН). В обзоре суммируются данные о роли системы ИФН при заражении вирусом SARS-CoV-2 и обсуждаются изощренные механизмы, которые коронавирусы развили в процессе эволюции, чтобы уклоняться от иммунного надзора и подавлять ИФН-ответ, а также связанные с системой ИФН вопросы противостояния инфекции SARS-CoV-2 и зависимое от ИФН неблагоприятное течение COVID-19.

Ключевые слова:SARS-CoV-2; COVID-19; интерфероны; сигнальные пути; интерферон-стимулирован- ные гены

Для цитирования. Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Санин А.В., Пронин А.В. Система интерферона при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (3): 245-254. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-245-254

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (тема № 056-00119-21-00).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в написание статьи.

Введение

Коронавирус (CoV)-2 - причина тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС-2; SARS-CoV-2), вызвал пандемию коронавирусной болезни (COVID-19), которая продолжается уже более 2 лет; на конец апреля 2022 г. она привела к инфицированию свыше 512 млн и гибели более 6 млн человек [1].

SARS-CoV-2 относится к роду β-коронавирусов, который также включает SARS-CoV-1 и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), может инфицировать как верхние, так и нижние дыхательные пути, приводя к тяжелому и смертельному респираторному синдрому у человека (острый респираторный дистресс-синдром) [2, 3]. Кроме того, происходит инфицирование клеток крови, ткани глотки, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердца, мозга и других органов [4]. При этом SARS-CoV-2 ускользает из-под иммунного надзора и вызывает дисрегуляцию иммунного ответа, что сопровождается полицитокинемией и обширным повреждением тканей инфицированных органов [5, 6].

Y. Gao и соавт. (2021) [7] предполагают, что мы наблюдаем только самую вершину "айсберга", а патогенез ухудшения течения COVID-19 значительно сложнее и связан с комплексом событий: иммунным ответом, воспалением, свертыванием крови и множественными нарушениями функций различных органов.

Система интерферона (ИФН) занимает центральное место в контроле вирусных инфекций. Дефекты продукции ИФН I типа (ИФН-I) и чувствительности к нему усугубляют тяжесть COVID-19 [8].

ИФН был открыт в 1957 г. Айзексом и Линденманном, стал первым эффективным противовирусным и противоопухолевым препаратом. Однако впоследствии препараты ИФН утратили свою популярность в связи с появлением более эффективных лекарств для лечения вирусных гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и онкологических заболеваний. Пандемия COVID-19 привела многих исследователей к переоценке роли системы ИФН и сделала ИФН-I одним из наиболее перспективных кандидатов на лекарственное средство. Несмотря на то, что SARS-CoV-2 ингибирует выработку ИФН-β и таким образом ускользает от врожденного иммунного ответа, вирус оказался чувствителен к противовирусной активности экзогенного ИФН-I [9].

В настоящем обзоре сделана попытка суммировать данные о роли системы ИФН при инфекции SARS-CoV-2.

Место интерферонов при вирусных инфекциях

ИФН являются индуцибельными белками, их относят к классу секретируемых цитокинов c сильной противовирусной активностью. Они составляют важный компонент первой линии защиты от вторжения патогенов и подразделяются на 3 группы: ИФН I типа (ИФН-I), II типа (ИФН-II) и III типа (ИФН-III) - в зависимости от структуры их рецепторов на поверхности клетки. К ИФН-I относят 12 субтипов ИФН-α, а также ИФН-β, ИФН-ε, ИФН-κ, ИФН-ω, ИФН-δ, ИФН-ζ и ИФН-τ. ИФН-II представлен одним субтипом - ИФН-γ. ИФН-III включает 4 субтипа - ИФНλ1-4 [10].

ИФН-I могут продуцироваться практически любым типом ядерных клеток и передавать сигнал через уби- квитарно экспрессируемый рецептор ИФН-I (IFNAR). ИФН-II продуцируется специализированными иммунными клетками (в основном Т-хелперами 1-го типа) и передает сигналы через рецептор ИФН-γ (IFNGR), приводя к усилению врожденного и адаптивного иммунного ответа организма. ИФН-III связываются с рецептором ИФН-λ (IFNLR), который преимущественно экспрессируется на эпителиальных клетках. ИФН-I и -III индуцируются при действии различных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) на разные семейства патоген-распознающих рецепторов (PRR) и вызывают очень похожий противовирусный ответ. Однако Zhang и соавт. (2011) обнаружили, что ДНК-связывающий белок Ku70 также функционирует как цитозольный PRR, узнающий ДНК, и избирательно индуцирует экспрессию только ИФН-λ, но не ИФН-α и ИФН-β [11]. После связывания с ИФН-рецептором активируется сигнальный каскад JAK-STAT, ведущий к фосфорилированию и активации молекул, осуществляющих передачу сигналов и активацию транскрипции - STAT1 и STAT2, которые далее связываются с IRF9 с образованием транскрипционного комплекса ИФН-стимулированного генного фактора 3 (ISGF3). Затем ISGF3 переносится в ядро с помощью гетеродимера кариоферин α1 (KPNA1)-кариоферин β1 (KPNB1) [12]. В частности, кариоферины связываются с сигналами ядерной локализации (NLS), экспонируемыми в комплексе ISGF3, и опосредуют его транслокацию из цитоплазмы в ядро посредством взаимодействий с белками комплекса ядерных пор (NPC) - нуклеопоринами (Nups). Попадая в ядро, ISGF3 связывается со специфическими ИФН-стимулированными элементами (ISRE) ДНК, что обеспечивает запуск транскрипции ИФН-стимулированных генов (ISG) и установление антивирусного состояния. Передача сигналов ИФН-II через IFNGR приводит к фосфорилированию и гомодимеризации STAT1. Гомодимерные комплексы STAT1 перемещаются в ядро и регулируют экспрессию ISG путем связывания с элементами промотора гамма-активированного сайта (GAS).

В целом ИФН надежно защищают организм от проникновения чужеродной (прежде всего вирусной) информации. Они быстро обрывают начало инфекции, выполняя при этом 3 основные функции: не допускать проникновения вирусов внутрь клеток, подавлять репродукцию вирусов, проникших внутрь клеток, и защищать от заражения окружающие здоровые клетки [13-16].

Важно особо подчеркнуть, что ИФН участвует в запуске каскада противовирусных реакций врожденного и клеточного иммунитета в том числе против таких смертельно опасных вирусов, как Эбола и SARS-CoV [17, 18].

Стратегия SARS-CoV-2 в противостоянии врожденному иммунитету

Показано, что после инфицирования коронавирусами макрофаги и дендритные клетки утрачивают способность эффективно представлять вирусные антигены, что приводит к существенному снижению активации Т-лимфоцитов [19]. Не менее важно, что SARS-CoV-2 в результате эволюции приобрел и сохранил ряд эффективных механизмов подавления продукции и действия ИФН-I [20].

В настоящее время обсуждаются 3 важные стратегии уклонения вирусов семейства CoV от противодействия иммунной системы в ранней стадии заражения [21-23]. Хорошо известно, что во время вирусной инфекции происходит выделение вирусной дцРНК, необходимой для индукции противовирусного и ИФН-ответа. Оказалось, что при инфекции SARS-CoV выделение дцРНК происходит внутри двойных мембранных везикул (DMV) [24]. Именно такой механизм использует и SARS-CoV-2 в качестве своей первой стратегии иммунного уклонения - происходит укрывание вирусной дцРНК (в виде внеклеточных PAMP) в DMV, которые защищают вирусные PAMP от распознавания PRR [21]. Вторая стратегия уклонения от иммунитета - подавление сигнального пути TRAF3/6, NFB, JAK/STAT и IRF3/7 в иммунных клетках хозяина [25]. Третья стратегия уклонения от иммунитета - ингибирование сигнальных путей, опосредующих продукциию и действие ИФН. Сообщается, что CoV-белки направлены против ИФН (например, белок ORF3a и ORF6) и могут снижать уровни рецепторов ИФН-α (IFNAR) за счет их деградации, а также через нарушение транслокации белков STAT в ядро клетки [20]. Таким образом, подавление иммунных механизмов на ранней стадии инфекции позволяет SARS-CoV-2 воспроизводиться без включения противовирусных иммунных механизмов хозяина [22]. Такое иммунное уклонение может объяснить более длительный инкубационный период инфекции, которая составляет около 2-11 дней при COVID-19 [21]. Однако на поздней стадии заражения SARS-CoV-2 активирует иммунные противовирусные ответы хозяина (TLR, NLR и RIGI/MDA5/LGP2), что приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов, в том числе за счет аутокринного пути.

Известно, что SARS-CoV-2 относится к вирусам с внешней липид-содержащей оболочкой, на которой расположены шиповидные отростки. Его геном представлен одноцепочечной (+)РНК размером приблизительно 30 kb и состоит примерно из 30 000 нуклеотидов, которые кодируют 16 неструктурных белков (nsp1-16), 4 структурных белка - спайковый (S), оболочечный (E), мембранный (M) и нуклеокапсидный (N), и 9 акцессорных белков [26, 27]. Неструктурные белки отвечают за репликацию вируса, структурные белки - за образование вирионов, а акцессорные белки - за модуляцию ответа хозяина. Акцессорные белки не являются существенными для репликации вируса, но они противодействуют врожденной иммунной системе хозяина. К сожалению, их функции изучены меньше всего и до конца не выяснены [28].

Хорошо известно, что многие белки β-коронавирусов противодействуют передаче сигналов ИФН или ISG [20, 29-31]. Значительно меньше известно о таком противодействии со стороны белков SARS-CoV-2. В обзоре Hongjie Xia и Pei-Yong Shi [26] описаны белки SARS CoV-2, которые противодействуют передаче сигналов, обеспечивающих продукцию и действие ИФН-I.

Неструктурные белки. Белок Nsp1 блокирует продукцию ИФН и сигнальных путей, подавляет механизмы трансляции и фосфорилирование STAT1 и STAT2. Белок Nsp3, известный как папаин-подобная протеаза (PLpro), ингибирует продукцию и передачу сигналов ИФН-I, обладает мощной деубиквитинирующей активностью, которая играет важную роль в противодействии ИФН-I и вирусном патогенезе. Показано, что nsp3-PLpro SARS-CoV-2 противодействует экспрессии ISG15 и ограничивает продукцию ИФН-I путем расщепления убиквитин-подобного белка ISG15 и супрессии фосфорилирования IRF3. Nsp3-PLpro также эффективно подавляет RIG-I-индуцированную продукцию ИФН-I и ИФН-I-стимулированную продукцию ISG. Белок Nsp6 ограничивает ответ ИФН-I, взаимодействуя с TBK1 (TANK-binding kinase 1 или TNF-α-activated protein kinase 1) и ингибируя активацию IRF3. К тому же при действии ИФН-1 Nsp6 подавляет фосфорилирование STAT1 и STAT2. Белки Nsp14 и Nsp15 также являются важными антагонистами ИФН-I, однако точный механизм их действия еще не выявлен.

Структурные белки. В настоящее время недостаточно информации о роли структурных белков SARS-CoV-2 в ограничении ИФН-I-ответа. Показано, что M-белок SARS-CoV-2 блокирует фосфорилирование STAT1, приводя к снижению экспрессии ISG [29]. Кроме того, обнаружено, что М-белок значительно снижает индукцию ИФН-I, а S-белок подавляет передачу сигналов ИФН-I. N-белок может ингибировать как продукцию ИФН-I, так и передачу сигналов ИФН-I за счет снижения фосфорилирования STAT1 и STAT2 [30].

Акцессорные белки. Было обнаружено, что акцессорные белки SARS-CoV-2 также могут противодействовать ИФН-I-ответу. Например, было показано, что белки Orf3b и Orf6, по-видимому, ингибируют продукцию ИФН и передачу сигналов путем блокирования транслокации факторов транскрипции в ядро клетки [20]. При этом Orf6 является самым мощным ингибитором ИФН-I [29, 30]. Orf6 SARS-CoV-2 связывает ядерный импортин - кариоферин α2 (KPNA2) - и блокирует транслокацию IRF3 и ISGF3 в клеточное ядро, что сопровождается подавлением экспрессии генов ИФН-I и ISGs. Подрыв ИФН-опосредованной сигнализации, вероятно, приводит к усилению неконтролируемой репликации SARS-CoV-2 in vivo и способствует иммунопатологии. Кроме того, Orf3b ингибирует выработку ИФН-I, Orf7a и Orf7b блокируют передачу сигналов ИФН-I, подавляя фосфорилирование STAT1 и STAT2 [29], Orf8 дозозависимо блокирует продукцию и проведение сигнала ИФН-β, а Orf9b рекрутируется в MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling) путем взаимодействия с TOM70 (the resident mitochondrial protein Translocase of Outer Membrane 70), приводя к инактивации TOM70-опосредованной продукции ИФН-I [32].

Роль ИФН и кинетика секреции ИФН при заражении высокопатогенными коронавирусами полностью не изучена. Низкие уровни ИФН, сопровождаемые высокими уровнями хемокинов, были обнаружены в крови и в легких пациентов с тяжелой формой COVID-19 [5]. В то же время высокие уровни ИФН наблюдались в бронхоальвеолярном лаваже некоторых пациентов с тяжелым течением заболевания [6]. Кроме того, в модели инфекции SARS-CoV-2 на мышах передача сигналов ИФН-I была необходима для индукции ISG и рекрутирования провоспалительных клеток в легкое, но ИФН не был эффективен в контроле репликации вируса [33]. Это подтвердило ранее установленный для SARS-CoV-1 факт, что SARS-CoV-2 может быть нечувствительным к передаче сигналов ИФН [24]. Вероятно, это связано с изощренными механизмами, которые коронавирусы развили в процессе эволюции, чтобы уклоняться и подавлять ИФН-ответ [34].

Например, как указывалось выше, известно, что коронавирусы блокируют продукцию ИФН, экранируя их дцРНК на промежуточных этапах репликации в DMV [35] или путем модификации вирусной мРНК для предотвращения распознавания специфическими PRR [36].

В работе E. Mantlo и соавт. [37] была исследована способность SARS-CoV-2 противодействовать передаче сигналов ИФН. Авторы обнаружили, что SARS-CoV-2 чувствителен к предварительной обработке ИФН, и показали, что вирусная инфекция может подавлять перенос STAT в ядро и нарушать индукцию транскрипции ISG. S. Schroeder и соавт. [38] подтвердили, что SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV-1 был более чувствителен к действию интерферона, менее эффективным в подавлении индукции цитокинов при транслокации IRF3 в ядро клетки и допускал более высокий уровень индукции ISG - MX1 и ISG56. Orf6 SARS-CoV-2 подавлял индукцию гена MX1, но это подавление было менее эффективным, чем подавление Orf6 SARS-CoV-1.

Таким образом, как структурные, так и неструктурные белки SARS-CoV-2 играют важную роль в узурпации клеточных механизмов. Многие белки SARS-CoV-2 задерживают активацию врожденного иммунитета, что пролонгирует инфекцию и позволяет вирусу реплицироваться. В конце концов при массивном накоплении вируса происходит мощная индукция продукции ИФН, что приводит к "цитокиновому шторму", который способствует острому повреждению тканей [39].

Несмотря на то что SARS-CoV-2 подавляет продукцию и действие ИФН, препятствуя врожденному иммунному ответу на этот вирус, SARS-CoV-2 чувствителен к ингибированию ИФН-I, что позволяет его использовать для лечения COVID-19, особенно на ранней стадии инфекции [5, 9].

Связанное с интерфероном противостояние инфекции SARS-CoV-2

После инфицирования SARS-CoV-2 в подавляющем большинстве случаев COVID-19 не развивается. Дети и молодые люди обычно легко справляются с воспалением, вырабатывая уже в воротах инфекции (носоглотка) эффективные количества ИФН и противовоспалительных цитокинов [40].

"Большой хитростью СOVID-19" в литературе названы случаи протекания болезни в тяжелой форме, которые связаны с особенностями работы иммунной системы. Известно, что SARS-CoV-2 использует различные стратегии уклонения от врожденного и адаптивного иммунного ответа для обеспечения репродукции, распространения и патогенеза вирус-индуцированного заболевания [26]. Показано, что осложнения СOVID-19, как правило, связаны с запаздывающим и/или недостаточным синтезом ИФН. В процессе эволюции коронавирусы приобрели новые многочисленные механизмы подавления ИФН и уклонения от иммунного ответа.

ИФН-I обладают ярко выраженным прямым антивирусным действием, могут инициировать воспалительные реакции в легких в ответ на инфекцию, рекрутировать ряд иммунных клеток и активацию иммунных реакций. Было показано, что ИФН-I приводит к выработке хемокинов, таких как CCL2 и CXCL10, которые играют важную роль в привлечении моноцитов/макрофагов, Т- и НК-клеток, дендритных клеток (ДК), а следовательно, непосредственно влияют на воспаление в легких. В отсутствие ИФН-I обнаружение накапливающейся вирусной РНК и последующая обработка сигнала нарушаются, приводя к распространению вируса и уменьшению воспаления в легких [9]. Ранняя продукция ИФН-I способствует эффективному ответу Т-клеток, тогда как отсроченный ответ может ингибировать пролиферацию Т-клеток или выход из лимфоидных органов, вызывая их функциональное истощение. Выявлено, что количество Трег-клеток у пациентов с COVID-19 обратно коррелирует с тяжестью заболевания [41]. Транскриптомный анализ клеток крови, легких и дыхательных путей пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, показал, что ИФН-β высоко не экспрессировался, но при этом ряд генов IFNA был высоко активирован в легких и в дыхательных путях, но не в крови [42], т.е. четкий профиль экспрессии генов, индуцированных ИФН-I, обнаруживался для легких и дыхательных путей, но не для мононуклеарных клеток крови.

В работе L. Martin-Sancho и соавт. (2021) [43] были идентифицированы ISG, препятствующие репродукции SARS-CoV-2. Показано, что ИФН-ответ на инфекцию SARS-CoV-2 зависит от ограниченного числа ISG, экспрессия которых определяет разнообразные реакции клеток, включая эндоцитоз, биосинтез нуклеотидов, метаболизм сфинголипидов и др. Авторы выявили противовирусные ISG широкого спектра действия - к ним относятся хорошо описанные трансдукторы ИФН-сигнала, сигнальные молекулы и сенсоры врожденного иммунного ответа, включая STAT2 и MYD88, ингибиторы входа вирусов в клетку IFITM2 и IFITM3, а также гены ZBP1 и IFIT1, кодирующие белки, связывающие вирусные нуклеиновые кислоты. Среди ISG широкого спектра действия был выявлен ген BST2 (тетерин), который препятствовал высвобождению вируса и являлся антагонистом белка Orf7a SARS-CoV-2. Кроме того, были обнаружены 8 ISG, специфически ингибирующих репликацию SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Авторы предполагают, что молекулярное распознавание и таргетирование вирусной РНК может быть "критической стратегией защиты хозяина, используемой для вмешательства в синтез генома или трансляцию SARS-CoV-2".

Интерферон-зависимое неблагоприятное течение COVID-19

Подавление системы ИФН при коронавирусной инфекции во многом определяет тяжесть клинических проявлений заболевания. У умерших пациентов с инфекцией, вызванной MERS-CoV, уровень синтеза эндогенного ИФН оказался значительно ниже, чем у выживших [44, 45]. Естественно, в начале заболевания, когда наблюдается дефицит синтеза эндогенного ИФН, введение экзогенных препаратов ИФН может компенсировать данный дефицит. Однако на поздних стадиях заболевания, когда развивается гипервоспалительная реакция с повышенным синтезом провоспалительных цитокинов, назначение ИФН нецелесообразно, так как это может привести к развитию "цитокинового шторма" и обострению воспаления легких [24]. Показано, что в плазме периферической крови пациентов, умерших от SARS, кроме повышенных уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов, были существенно увеличены показатели ИФН-α и ИФН-γ [46, 47].

У тяжелобольных пациентов с COVID-19 через 8-12 дней после начала заболевания наблюдаются высокие уровни ИЛ-6 и ФНОα, а также низкий уровень синтеза ИФН с нарушенным ответом на ИФН-I [48], что приводит к низкой экспрессии ISG. Высокая продукция провоспалительных цитокинов и низкая продукция ИФН-I при инфекции SARS-CoV-2 свидетельствуют об эффективной активации NF-κB, но не IRF3 и IRF7 [5]. Нарушение продукции ИФН-I при тяжелом течении COVID-19 также может привести к дисбалансу провоспалительных и репарационных функций макрофагов дыхательных путей [49]. НК-клетки также регулируются ИФН-I во время коронавирусной инфекции. Тяжелый COVID-19 связан с истощением CD4+- и CD8+-Т-клеток [50], что также может быть результатом недостаточной продукции ИФН-I.

У части пациентов ИФН-ответ нарушен из-за генетических отклонений (ИФН-дефицит) и/или из-за образования антител, способных нейтрализовать ИФН [8]. Zhang и соавт. (2020) показали, что по меньшей мере 3,5 % пациентов с угрожающей жизни пневмонией COVID-19 имеют генетические мутации в локусах- кандидатах, которые участвуют в TLR3- и IRF7-зависимой индукции и амплификации ИФН-I [51]. Восприимчивость к тяжелому течению COVID-19 также связана с наличием нейтрализующих аутоантител против ИФН-I (ИФН-α и/или ИФН-ω), которые были обнаружены у 10,2 % (101/987) пациентов с опасным для жизни COVID-19. Чаще такие аутоантитела выявляли у мужчин [52]. С другой стороны, повышенные концентрации ИФН-α в крови наблюдались у некоторых пациентов в группах с тяжелым течением COVID-19 по сравнению со здоровыми участниками групп сравнения [53], что может быть связано с пониженной чувствительностью к ИФН-I. Подавление ИФН-ответа чаще наблюдается у пожилых людей, имеющих проблемы со здоровьем. В результате старения происходит резкое снижение продукции ИФН-I и ИФН-III как миелоидными ДК, так и плазмацитоидными ДК в ответ на вирусную инфекцию [54]. Дефицит продукции ИФН особенно заметен у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [5].

При тяжелых формах течения заболевания наблюдается избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением ИФН и провоспалительных цитокинов, становлением острого респираторного ди- стресс-синдрома. C. King и J. Sprent (2021) [8] провели анализ исследований, в которых участвовали больные с тяжелой формой COVID-19, и пришли к заключению о существовании вторичной распространенной воспалительной реакции с высвобождением большого количества цитокинов в первичном очаге инфекции - тканях легких, а также в других органах (почках) и системах (сердечно-сосудистой, нервной). Этот феномен, как известно, получил название "цитокинового шторма" (или полицитокинемии; гиперцитокинемии) [55]. Тяжелая форма COVID-19 связана с патологией легких и избыточной продукцией провоспалительных хемокинов и цитокинов, способствующих повреждению сосудов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови [56]. Последовательность событий при этом описывается следующим образом. Инфекция респираторного эпителия SARS-CoV-2 приводит к гибели клеток путем пироптоза с высвобождением в соседних клетках провоспалительных цитокинов, которые рекрутируют иммунные клетки, продуцирующие воспалительные цитокины (ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-8), что приводит к усилению воспаления [57, 58]. Доказано, что такой процесс особенно выражен у пожилых людей и усиливается на поздних стадиях заболевания с началом отсроченного ИФН-I-ответа [59]. Кроме того, высокие концентрации ИЛ-6 ингибируют активацию CD8+-Т-клеток через фосфорилирование STAT3 и ухудшают их функцию через индукцию ингибиторных молекул, включая PD-1, PD-L1 и NKG2A/CD94 [60].

Ряд исследователей показали, что характер заболевания после заражения вирусом SARS-CoV-2 может зависеть от группы крови. Особенно уязвимыми оказались люди со II группой крови (А), которые чаще и тяжелее других болеют и умирают после заражения вирусом SARS-CoV-2. Оказалось, что RBD-домен коронавируса легче связывается с антигенами (АВО) в клетках эпителия на стенках легочных альвеол людей со II группой [61, 62]. Это наблюдение совпадает с нашими данными почти полувековой давности, полученными при массовом изучении ИФН-статуса людей с разными группами крови. Было обнаружено, что около 40 % лиц со II группой крови часто имеют дефекты системы ИФН [63]. По-видимому, эти наблюдения являются звеньями одной цепи. Это объясняет, почему, согласно статистике, люди со II группой крови чаще болеют ОРВИ и онкологическими заболеваниями. Как оказалось, коронавирусы не является исключением из общего правила.

Анализ противостояния SARS-CoV-2 и врожденной иммунной системы человека приводит к заключению, что у коронавирусов, по-видимому, не так много шансов противодействовать иммунной системе здорового организма, но накопление мутационных изменений в геноме человека, болезни, старение, ухудшение климата, социальных условий существования и перенаселение создают тот фон, на котором и происходит прорыв врожденного иммунитета, последующее ускорение эволюции вируса и его адаптация к человеческой популяции [64].

Заключение

Взаимоотношения системы ИФН с возбудителем COVID-19 сложны и многообразны, что в конечном счете определяет характер течения и исходы заболевания. Накопленная научная информация позволила установить механизмы ускользания коронавирусов от действия ИФН и научно обосновать показания к применению препаратов ИФН в клинической практике.

Литература

1. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https:covid19.who.int

2. The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Nat. Microbiol. 2020; 5: 536-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z

3. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020; 8: 420-2. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

4. Nile S.H., Nile A., Qiu J., Li L., Jia X., Kai G. COVID-19: pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 53: 66-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.05.002

5. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C., Uhl S. et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036-45.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026

6. Zhou Z., Ren L., Zhang L., Zhong J. et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883-90.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.017

7. Gao Y., Wang C., Kang K., Peng Y. et al. Cytokine storm may not be the chief culprit for the deterioration of COVID-19. Viral Immunol. 2021; 34 (5): 336-41. DOI: http://doi.org/10.1089/vim.2020.0243

8. King C., Sprent J. Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol. 2021; 42 (4): 312-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2021.02.003

9. Schreiber G. The role of type I interferons in the pathogenesis and treatment of COVID-19. Front. Immunol. 2020; 11: 595739. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.595739

10. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. Гл. 6. С. 123-147. В кн.: Иммунотерапия : руководство для врачей. Р.М. Хаитов, Р.И. Атауллаханов, А.Е. Шульженко (ред.). 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018: 768 с. ISBN: 978-5-9704-4378-1.

11. Zhang X., Brann T.W., Zhou M., Yang J. et al. Cutting edge: Ku70 is a novel cytosolic DNA sensor that induces type III rather than type I IFN. J. Immunol. 2011; 186 (8): 4541-5. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003389

12. McBride K.M., Banninger G., McDonald C., Reich N.C. Regulated nuclear import of the STAT1 transcription factor by direct binding of importin-alpha. EMBO J. 2002; 21 (7): 1754-63. DOI: https://doi.org/10.1093/emboj/21.7.1754

13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2006: 312 с. ISBN: 5-9704-0164-1.

14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2005: 356 с. ISBN: 5-9704-0060-2.

15. Наровлянский А.Н. Классификация и механизмы действия интерферонов. В кн.: Интерферону - 50 лет. Юбилейный сборник. Ф.И. Ершов (ред.). Москва, 2007: 44-50. ISBN: 978-5-903557-04-2.

16. Интерферон-2011. Сборник научных статей. Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский (ред.). Москва, 2012: 512 с. ISBN: 978-5-9902 840-2-9.

17. Мarsili G., Perrotti E., Remoli A.L., Acchioni C. et al. IFN regulatory factors and antiviral innate immunity: how viruses can get better. J. Interferon Cytokine Res. 2016; 36 (7): 414-32. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2016.0002

18. González-Navajas J.M., Li J., David M., Raz E. Immunomodulatory functions of type I interferons. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12 (2): 125-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3133

19. Kikkert M. Innate immune evasion by human respiratory RNA viruses. J. Innate Immun. 2020; 12 (1): 4-20. DOI: https://doi.org/10.1159/000503030

20. Kopecky-Bromberg S., Martinez-Sobrido L., Frieman M., Baric R., Palese P. Severe acute respiratory syndrome coronavirus open reading frame (ORF) 3b, ORF 6, and nucleocapsid proteins function as interferon antagonists. J. Virol. 2007; 81 (2): 548-57. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.01782-06

21. Kumar S., Nyodu R., Maurya V.K., Saxena S.K. Host immune response and immunobiology of human SARS-CoV-2 infection. In: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Medical Virology: from Pathogenesis to Disease Control. Saxena S.K. (ed.). Singapore : Springer Nature, 2020: 43-53. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_5

22. Felsenstein S., Herbert J.A., McNamara P.S., Hedrich C.M. COVID-19: immunology and treatment options. Clin. Immunol. 2020; 215: 108448. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108448

23. Bahari Z., Jangravi Z., Ghoshooni H. et al. Pharmacological mechanism of immunomodulatory agents for the treatment of severe cases of COVID-19 infection. Inflamm. Res. 2021; 70: 389-405. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-021-01445-2

24. Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M. et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Microbe. 2016; 19 (2): 181-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007 PMID: 26867177; PMCID: PMC4752723.

25. Catanzaro M., Fagiani F., Racchi M., Corsini E. et al. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 84. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-0191-1 PMID: 32467561; PMCID: PMC7255975.

26. Xia H., Shi P.-Y. Antagonism of type I interferon by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J. Interferon Cytokine Res. 2020; 40 (12): 543-8. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2020.0214

27. Lee J.G., Huang W., Lee H. et al. Characterization of SARS-CoV-2 proteins reveals Orf6 pathogenicity, subcellular localization, host interactions and attenuation by Selinexor. Cell Biosci. 2021; 11: 58. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-021-00568-7

28. Dhakal S., Macreadie I. Genes of SARS-CoV-2 and emerging variants. Microbiol. Aust. 2021; 42 (1): 10-2. DOI: https://doi.org/10.1071/MA21004

29. Xia H., Cao Z., Xie X., Zhang X. et al. Evasion of type-I interferon by SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020; 33 (1): 108234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108234

30.Lei X., Dong X., Ma R., Wang W. et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020; 11: 3810. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17665-9

31.Rabouw H.H., Langereis M.A., Knaap R.C.M., Dalebout T.J. et al. Middle East respiratory coronavirus accessory protein 4a inhibits PKR-mediated antiviral stress responses. PLoS Pathog. 2016; 12 (10): e1005982. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005982

32.Jiang H.W., Zhang H.N., Meng Q.F., Xie J. et al. SARS-CoV-2 Orf9b suppresses type I interferon responses by targeting TOM70. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (9): 998-1000. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0514-8

33.Israelow B., Song E., Mao T., Lu P. et al. Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signaling. J. Exp. Med. 2020; 217 (12): e20201241. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20201241

34.García-Sastre A. Ten strategies of interferon evasion by viruses. Cell Host Microbe. 2017; 22 (2): 176-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.07.012 PMID: 28799903; PMCID: PMC5576560.

35.Stertz S., Reichelt M., Spiegel M., Kuri T. et al. The intracellular sites of early replication and budding of SARS-coronavirus. Virology. 2007; 361 (2): 304-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.11.027 Epub 2007 Jan 8. PMID: 17210170; PMCID: PMC7103305.

36.Daffis S., Szretter K.J., Schriewer J., Li J. et al. 2’-O methylation of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members. Nature. 2010; 468 (7322): 452-56. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09489 PMID: 21085181; PMCID: PMC3058805.

37.Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020; 179: 104811. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104811 Epub 2020 Apr 29. PMID: 32360182; PMCID: PMC7188648.

38.Schroeder S., Pott F., Niemeyer D., Veith T. et al. Interferon antagonism by SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. Lancet Microbe. 2021; 2 (5): e210-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00027-6 URL: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00027-6/fulltext

39.Suryawanshi R.K., Koganti R., Agelidis A., Patil C.D., Shukla D. Dysregulation of cell signaling by SARS-CoV-2. Trends Microbiol. 2021; 29 (3): 224-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.12.007

40.Rodriguez-Morales A.J., Cardona-Ospina J.A., Gutierrez-Ocampo E., Villamizar-Pena R. et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Travel Med. Infect. Dis. 2020; 34: 101623. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020. 101623

41.Wei L.L., Wang W.J., Chen D.X., Xu B. Dysregulation of the immune response affects the outcome of critical COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020; 92 (11): 2768-76. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26181 PMID: 32543740; PMCID: PMC7323247.

42.Daamen A.R., Bachali P., Owen K.A., Kingsmore K.M. et al. Comprehensive transcriptomic analysis of COVID-19 blood, lung, and airway. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 7052. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86002-x PMID: 33782412; PMCID: PMC8007747.

43.Martin-Sancho L., Lewinski M.K., Pache L. Functional landscape of SARS-CoV-2 cellular restriction. Mol. Cells. 2021; 81 (12): 2656-68.E8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.008

44.Faure E., Poissy J., Goffard A., Fournier C. et al. Distinct immune response in two MERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? PLoS One. 2014; 9 (2): e88716. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088716 PMID: 24551142; PMCID: PMC3925152.

45.Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 2017; 39 (5): 529-39. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

46.Huang K.J., Su I.J., Theron M., Wu Y.C. et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J. Med. Virol. 2005; 75 (2): 185-94. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.20255 PMID: 15602737; PMCID: PMC7166886.

47.Cameron M.J., Ran L., Xu L., Danesh A. et al. Interferon-mediated immunopathological events are associated with atypical innate and adaptive immune responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J. Virol. 2007; 81 (16): 8692-706. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00527-07 PMID: 17537853; PMCID: PMC1951379.

48.Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020; 369: 718-24. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc6027

49.Mosser D.M., Hamidzadeh K., Goncalves R. Macrophages and the maintenance of homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2021; 18: 579-87. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-00541-3

50.Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X. et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827

51.Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4570. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd4570 PMID: 32972995; PMCID: PMC7857407.

52.Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4585. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd4585 PMID: 32972996; PMCID: PMC7857397.

53.Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R. et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020; 584 (7821): 463-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2588-y PMID: 32717743; PMCID: PMC7477538.

54.Agrawal A. Mechanisms and implications of age-associated impaired innate interferon secretion by dendritic cells: a mini-review. Gerontology. 2013; 59 (5): 421-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000350536 PMID: 23615484.

55.Sun S., Zhang X., Tough D.F., Sprent J. Type I interferon-mediated stimulation of T cells by CpG DNA. J. Exp. Med. 1998; 188 (12): 2335-42. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.188.12.2335 PMID: 9858519; PMCID: PMC2212431.

56.Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473-4. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb8925 PMID: 32303591.

57.Li S., Zhang Y., Guan Z., Li H. et al. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 235. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00334-0 PMID: 33037188; PMCID: PMC7545816.

58. Yang M. Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection. SSRN. 2020. DOI: https://doi.org/10.2139/ssrn.3527420 URL: https://ssrn.com/abstract=3527420

59. Velazquez-Salinas L., Verdugo-Rodriguez A., Rodriguez L.L., Borca M.V. The role of interleukin 6 during viral infections. Front. Microbiol. 2019; 10: 1057. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01057 PMID: 31134045; PMCID: PMC6524401.

60. Cho J.H., Kim H.O., Webster K., Palendira M. et al. Calcineurin-dependent negative regulation of CD94/NKG2A expression on naive CD8+ T cells. Blood. 2011; 118 (1): 116-28. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2010-11-317396 PMID: 21540458.

61. Wu S.C., Arthur C.M., Wang J., Verkerke H. et al. The SARS-CoV-2 receptor-binding domain preferentially recognizes blood group A. Blood Adv. 2021; 5 (5): 1305-9. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003259 PMID: 33656534; PMCID: PMC7929867.

62. Wu B.B., Gu D.Z., Yu J.N., Yang J., Shen W.Q. Association between ABO blood groups and COVID-19 infection, severity and demise: a systematic review and meta-analysis. Infect. Genet. Evol. 2020; 84: 104485. DOI: https://doi.org/10.1016/j.meegid.2020.104485 PMID: 32739464; PMCID: PMC7391292.

63. Ершов Ф.И., Готовцева Е.Л., Носик Н.Н. Интерфероновый статус в норме. Иммунология. 1986; 3: 52-4.

64. Об адаптации возбудителя COVID-19 к человеческой популяции. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2021. URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/predpr/news_predpr.php?ELEMENT_ID=15426

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...

"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия"

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии"

VIII Московский Городской Съезд педиатров с межрегиональным и международным участием "Трудный диагноз в педиатрии" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»