Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения - новый подход в иммунотерапии злокачественных новообразований

Резюме

Современная терапия онкологического больного, особенно иммунотерапия, должна учитывать и преодолевать иммуносупрессивные факторы внутри опухоли и в организме, пораженном злокачественным новообразованием, в целом. Не преодолев иммуносупрессию, нельзя достичь эффективной элиминации злокачественных клеток силами иммунных механизмов.

Иммуносупрессивные свойства среды внутри опухоли создаются как злокачественными, так и незлокачественными клетками, а также веществами, которые они вырабатывают. Значительную роль в создании иммуносупрессивной среды внутри опухоли играют миелоидные клетки: ассоциированные с опухолью макрофаги, внутриопухолевые дендритные клетки, привлеченные опухолью миелоидные супрессоры. Эти клетки производят растворимые ингибиторы иммунных реакций, такие как IDO, ТФРβ, ИЛ-10, простагландины, а также экспонируют на своей поверхности молекулы, обладающие способностью подавлять активность клеток иммунитета, в частности молекулы PD-L1/2, вызывающие функциональный паралич и даже гибель Т-клеток.

В данном обзоре литературы мы рассматриваем иммуносупрессивные свойства макрофагов, дендритных и других миелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, с целью поиска путей преодоления этого механизма иммуносупрессии при лечении онкологической патологии. Проведен анализ литературных и собственных результатов коррекции иммунитета через влияние на миелоидные клетки опухоли. Приведенные данные позволяют отнести коррекцию свойств миелоидных клеток опухоли к новым эффективным подходам в иммунотерапии злокачественных новообразований.

Ключевые слова:злокачественное новообразование; микроокружение; иммуносупрессия; миелоидные клетки; перепрограммирование; иммунотерапия

Для цитирования: Атауллаханов Р.И., Ушакова Е.И., Аль Худур С.А., Пичугин А.В., Лебедева Е.С. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения - новый подход в иммунотерапии злокачественных новообразований. Иммунология. 2022; 43 (4): 375-388. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-375-388

Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 20-15-00391).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция, анализ литературы, написание статьи - Атауллаханов Р.И.; анализ литературы, написание и редактирование статьи - Ушакова Е.И.; анализ литературы, написание статьи - Аль Худур С.А.; анализ литературы, редактирование статьи - Пичугин А.В.; анализ литературы, редактирование статьи - Лебедева Е.С.

Введение

Микроокружение опухоли - это совокупность незлокачественных клеток опухолевой ткани, гармонично и согласованно способствующих прогрессивному росту опухоли как новому органу или новой ткани. Благодаря мутациям злокачественные клетки обладают способностью к неограниченному размножению. Однако скопление размножающихся злокачественных клеток очень скоро оказывается неспособным не только продолжать размножение, но даже выжить. Макроорганизм должен обеспечить эти вновь возникающие клетки всем необходимым: кислородом, питательными веществами, сосудами, которые непрерывно приносят питательные вещества и уносят подлежащие утилизации отходы. Следовательно, без участия макроорганизма злокачественная опухоль не может расти и развиваться, и эта необходимая поддержка обеспечивается незлокачественными, здоровыми клетками. Сосуды строятся эндотелиальными клетками и перицитами, тканевые макрофаги обеспечивают порядок, чистоту и утилизацию останков погибающих клеток, фибробласты создают межклеточный матрикс - каркас вновь образующейся ткани. Кроме перечисленных, в микроокружении опухоли еще есть клетки-мигранты, вышедшие из кровотока в ткань опухоли. Это - лейкоциты, составляющие воспалительный инфильтрат опухоли. Все вместе незлокачественные клетки гармонично объединены в единую ткань с размножающимися злокачественными клетками. Здесь нет случайных участников, у каждого своя функция, все вместе они заняты строительством новой ткани - опухоли.

Незлокачественное микроокружение создает в опухоли особую среду, которая по мере роста опухоли распространяется на весь организм больного. Эта среда обеспечивает прогрессивный и согласованный рост всех элементов растущей опухоли: злокачественных клеток, кровеносных и лимфатических сосудов, фибробластов и внеклеточного матрикса, тканевых макрофагов и дендритных клеток. Все компоненты опухоли, злокачественные и незлокачественные, синхронно и гармонично размножаются. Кроме того, особая среда в опухоли запрещает какие-либо противоопухолевые реакции, которые могли бы навредить новой растущей ткани, в том числе иммунные реакции. Даже клетки, потенциально способные атаковать злокачественные мутантные клетки, оказавшись в опухоли, теряют свою активность, не могут выполнять свои противоопухолевые функции.

Иммуносупрессивные свойства среды, созданной внутри опухоли, обеспечиваются как злокачественными, так и незлокачественными клетками, а также веществами, которые они вырабатывают. Значительную роль в создании иммуносупрессивной среды внутри опухоли играют миелоидные клетки - ассоциированные с опухолью макрофаги, внутриопухолевые дендритные клетки, привлеченные опухолью миелоидные супрессоры. Эти клетки производят растворимые ингибиторы иммунных реакций: IDO, ТФРβ, ИЛ-10, простагландины, а также экспонируют на своей поверхности молекулы, способные подавлять активность клеток иммунитета, в частности молекулы PD-L1/2, вызывающие функциональный паралич и даже гибель Т-клеток.

Современная терапия онкологического больного, особенно иммунотерапия, должна учитывать и преодолевать иммуносупрессию, созданную внутри опухоли и в организме онкологического больного в целом. Не преодолев эту иммуносупрессию, нельзя достичь эффективной элиминации злокачественных клеток силами иммунных механизмов.

В данном обзоре мы рассматриваем иммуносупрессивные свойства макрофагов, дендритных и других миелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, с целью поиска подходов к преодолению механизма иммуносупрессии при лечении онкологической патологии. Проведен анализ литературных и собственных результатов коррекции иммунитета через влияние на миелоидные клетки опухоли. Приведенные данные позволяют отнести коррекцию свойств миелоидных клеток опухоли к новым эффективным подходам в иммунотерапии злокачественных новообразований.

Иммуносупрессивные свойства миелоидных клеток опухолевого микроокружения

Косвенное свидетельство проопухолевой активности макрофагов и других миелоидных клеток опухоли - корреляция между количеством этих клеток в ткани опухоли и прогрессией онкологического заболевания. Большое количество макрофагов прямо коррелирует с неблагоприятным прогнозом или прогрессированием опухоли при многих типах солидных новообразований, включая рак молочной железы [1], мочевого пузыря [2], головы и шеи [3], глиому [4], меланому [5] и рак простаты [6]. Каким образом, через какие тонкие механизмы миелоидные клетки опухоли способствуют ее прогрессии и росту, рассматривается в этом разделе нашей статьи.

Как отмечалось выше, растущая опухоль нуждается в синхронно растущей сети кровеносных и лимфатических сосудов. Образование новых сосудов, ангиогенез, регулируется факторами роста, которые высвобождаются самими злокачественными клетками и клетками опухолевого микроокружения [7]. Макрофаги, ассоциированные с опухолью, являются активными регуляторами ангиогенеза. Эти клетки продуцируют целый ряд ангиогенных факторов, в том числе фактор роста эндотелиальных клеток сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF), фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor - PDGF), ангиопоэтин-1, матриксные металлопротеиназы (ММП) и др. [8, 9]. VEGF индуцирует пролиферацию и созревание эндотелиальных клеток путем взаимодействия с рецептором VEGF-2, экспонированным на этих клетках [9], а также стимулирует хемотаксис макрофагов и эндотелиальных клеток. Процессу направленной миграции клеток эндотелия и, следовательно, росту новых сосудов, способствуют ММП-2, ММП-7, ММП-9, которые также секретируются ассоциированными с опухолью макрофагами [10].

Ассоциированные с опухолью макрофаги секретируют цитокины ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНОα. ИЛ-6 поддерживает пролиферацию различных типов клеток [11, 12]. ИЛ-1β стимулирует продукцию VEGF в эндотелиальных клетках, способствуя ангиогенезу, инвазии и метастазированию опухоли [13]. ФНОα стимулирует экспрессию генов VEGF и IL6, тоже способствуя ангиогенезу [14].

Под влиянием злокачественных клеток опухолевые макрофаги выделяют иммуносупрессивные факторы ПГЕ2, ИЛ-10 и ТФРβ, которые ингибируют цитотоксическую активность Т- и НК-клеток (рис. 1) [15, 16]. Повышение концентрации ИЛ-10 и ТФРβ способствует превращению Т-хелперов в регуляторные Т-клетки (Трег), а также стимулирует супрессивное действие Трег в отношении эффекторных Т-лимфоцитов [16-19]. Кроме того, секретируя хемокины CCL5, CCL20 и CCL22, макрофаги привлекают Трег в микроокружение опухоли [20], усиливая иммуносупрессивные свойства среды внутри опухолевой ткани. Таким образом, ассоциированные с опухолью макрофаги ингибируют цитотоксическую и другие функции Т- и НК-клеток, блокируя противоопухолевый иммунитет [21].

Выделяемый макрофагами ТФРβ, в дополнение к иммуносупрессии, является индуктором эпителиально-мезенхимального перехода. Так называют радикальное изменение программы эпителиальных злокачественных клеток с их превращением в мезенхимальный тип клеток. Опухолевые клетки трансформируются из оседлых, плотно встроенных в эпителиальный слой, в свободно живущие клетки, не обремененные контактами с соседними клетками, способные самостоятельно мигрировать и в ближайшие ткани, и в удаленные органы. С эпителиально-мезенхимальной трансформацией связаны инвазивные свойства опухоли и ее способность к метастазированию.

Макрофаги и другие миелоидные клетки опухоли экспонируют на своей поверхности молекулы, несущие сигналы ингибирования для Т-клеток и других клеток иммунной системы. Некоторые из таких поверхностных молекул называют ингибиторами иммунных контрольных точек (immune check point inhibitors), поскольку с их помощью миелоидные клетки могут ингибировать функции и даже вызывать апоптоз клеток, выполняющих иммунные реакции.

В ряду поверхностных молекул миелоидных клеток, способных подавлять функции Т-клеток и других клеток иммунной системы, стоит назвать PD-L1/L2, CD80/CD86, лиганды рецепторов смерти, FasL и TRAIL, которые действуют как агонисты ингибирующих рецепторов PD-1, CTLA-4, FAS и TRAILR1/4, экспонированных на эффекторных клетках иммунитета [22, 23]. Стимуляция рецепторов PD-1 и CTLA-4 приводит к ингибированию функций Т-клеток и даже к индукции их апоптоза [24]. Макрофаги и дендритные клетки также экспрессируют CD80 и CD86, которые при связывании с CTLA-4 на Т-лимфоцитах ингибируют их активацию [25]. Кроме того, опухолевые макрофаги продуцируют аргиназу-1 - фермент, расщепляющий L-аргинин, необходимый для экспрессии комплекса TCR, пролиферации лимфоцитов, развития иммунологической памяти [26] и Т-клеточного противоопухолевого ответа [27, 28].

Приведенные выше примеры позволяют заключить, что опухолевые макрофаги, дендритные и другие миелоидные клетки опухоли обладают богатым арсеналом средств для подавления иммунных реакций. В таком случае вполне логично попытаться элиминировать эти клетки, чтобы убрать их иммуносупрессивное влияние. Еще более умно было бы "перековать" эти типы клеток из защитников опухоли и пособников ее прогрессивного роста в бойцов против опухоли. И такая радикальная перемена клеточной программы, т.е. перепрограммирование, возможна. Так, проопухолевые макрофаги и дендритные клетки можно превратить в клетки, способные убивать злокачественные клетки опухоли и индуцировать адаптивные иммунные реакции, направленные на элиминацию опухоли. Об этом следующий раздел статьи.

Иммунотерапия путем блокирования иммуносупрессивных функций миелоидных клеток опухоли

Многочисленные работы в этом направлении базируются на трех принципиальных подходах. Один подразумевает элиминацию миелоидных клеток опухоли или значительное истощение этой клеточной популяции, что, соответственно, убирает или уменьшает иммуносупрессивный компонент во внутриопухолевой среде. Второй подход состоит в нейтрализации иммуносупрессивных или проопухолевых веществ, продукция которых ассоциирована с миелоидными клетками опухоли. Третий - в переключении транскрипционной программы миелоидных клеток с целью превращения проопухолевых макрофагов и дендритных клеток в противоопухолевые цитотоксические макрофаги и цитотоксические дендритные клетки, убивающие злокачественные клетки опухоли и инициирующие адаптивные иммунные реакции против опухоли.

Большая и довольно успешная область современной онкологии - это таргетная терапия. Сюда относят лечение с помощью различных лекарственных средств, как правило, ингибиторов или блокаторов, нацеленных на конкретные молекулярные мишени, являющиеся важными звеньями онкогенеза и прогрессии злокачественных опухолей. В таргетной терапии доминируют небольшие молекулы, ингибиторы различных протеинкиназ, прежде всего тех, которые являются драйверами опухолевого процесса в самых разных опухолях у многих пациентов. В этой области терапии злокачественных новообразований лежат и небольшие молекулы-ингибиторы, нацеленные на миелоидные клетки.

Наглядный пример таргетного воздействия на миелоидные клетки - это Pexidartinib (PLX3397), ингибитор нескольких протеинкиназ, участвующих в активации деления миелоидных клеток. Препарат ингибирует тирозинкиназный домен рецептора колониестимулирующего фактора-1 (colony-stimulating factor-1 receptor, CSF1R). Цитокин CSF-1 секретируется злокачественными клетками многих опухолей [29, 30]. Он действует через CSF1R на миелоидные клетки, активируя размножение и дифференцировку проопухолевых М2-макрофагов и миелоидных клеток-супрессоров (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) [31, 32]. Оба типа клеток подавляют противоопухолевые иммунные реакции и часто являются доминантными факторами иммуносупрессии в злокачественной опухоли [33, 34]. Pexidartinib (PLX3397), ингибируя сигнал через CSF1R, призван разорвать порочный круг, заблокировать индукцию проопухолевых иммуносупрессорных клеток M2 и MDSC.

В модельных экспериментах PLX3397 проявил заметную противоопухолевую активность. Применение препарата приводило к значительному уменьшению инфильтрации опухоли миелоидными клетками. При сочетании PLX3397 с адаптивной Т-клеточной терапией повышалась эффективность противоопухолевой терапии. Наблюдалась усиленная инфильтрация опухоли Т-клетками с повышенным уровнем продукции ИФН-γ [30].

Системное применение PLX3397 в модели ксенотрансплантатов остеосаркомы резко снизило содержание ассоциированных с опухолью макрофагов и регуляторных FOXP3+-Т-клеток, и, напротив, увеличило инфильтрацию опухоли CD8+-T-клетками. Такие изменения были обнаружены и в ткани первичной опухоли, и в сайтах метастазирования. В целом, препарат подавлял рост первичной опухоли и метастазов в легких, повышая выживаемость [35].

В клинических исследованиях эффективность Pexidartinib (PLX3397) изучали при самых разных злокачественных новообразованиях [36, 37, исследования NCT02452424, NCT04488822]. Недавно FDA выдало разрешение на применение этого препарата для лечения теносиновиальной гигантоклеточной опухоли суставов [38]. Широкое внедрение Pexidartinib в клиническую практику сдерживается из-за его токсичности для печени. И все же накопленные результаты показывают, что принципиальная идея ингибирования миелоидных клеток в микроокружении опухоли вполне плодотворна. Подтверждают это многочисленные разработки и испытания других ингибиторов рецептора CSF-1 на миелоидных клетках опухоли, в частности препаратов Emactuzumab [39, 40], BLZ945 (исследование NCT02829723) и LY3022855 [41].

Описанное выше ингибирование рецептора CSF1 направлено на уменьшение количества миелоидных клеток в опухоли путем подавления их размножения. Другой терапевтический подход идейно близок, но не идентичен: заблокировать проопухолевые или иммуносупрессивные вещества, которые вырабатываются миелоидными клетками. Примеры реализации такого подхода - препараты, блокирующие ангиогенные вещества, активно вырабатывающиеся миелоидными клетками. Хорошо известны терапевтическое антитело, блокирующее VEGF (Bevacizumab), и рекомбинантный растворимый рецептор VEGF (Aflibercept), эффективно конкурирующий с клеточным рецептором за связывание VEGF. Примерно таким же действием обладает антитело, блокирующее клеточный рецептор VEGF (Ramucirumab). Несмотря на различную природу этих лекарственных препаратов, смысл их действия один и тот же - нарушение действия ангиогенного фактора VEGF. Все 3 указанных препарата разрешены для практического использования в онкологии. Они с успехом применяются в комбинированной терапии различных онкологических заболеваний.

Иммуносупрессия не исчерпывается действием растворимых факторов, накапливающихся в опухоли. Злокачественные клетки и здоровые клетки микроокружения, кроме продукции растворимых субстанций, подавляющих иммунные реакции, экспонируют иммуносупрессивные рецепторы на своей поверхности. Эти рецепторные молекулы призваны срабатывать при контакте с клетками иммунитета, потенциально опасными для злокачественных клеток, - цитотоксическими и другими эффекторными Т-клетками, НК-клетками, фагоцитами. Наличие таких иммуносупрессивных рецепторов позволяет опухоли блокировать активность противоопухолевых клеток иммунитета и даже вызывать их гибель. То и другое в интересах растущей опухоли - это ее особая защита от атаки иммунитета.

В настоящее время существует достаточно много лекарственных препаратов, нацеленных на нейтрализацию клеточных рецепторов, с помощью которых опухоль защищается от действия иммунитета. Некоторые из таких препаратов уже широко применяются, другие - находятся в разных стадиях изучения. Хорошо известны и даже знамениты препараты антител, блокирующих PD-L1 - лиганд клеточного рецептора PD-1. Эти рецепторы в изобилии экспонируются на миелоидных клетках микроокружения опухоли. С помощью PD-L1 опухоль защищается от Т-клеток, блокируя их активность и даже вызывая их гибель.

Инфильтрирующие опухоль Т-клетки имеют на своей поверхности рецепторы PD-1 (programmed cell death protein-1). Получив сигналы активации, Т-клетки выполняют серию последовательных делений и дифференцируются в один из возможных вариантов Т-эффекторов. Такова программа реагирования Т-клеток на "чужие" антигены, представленные в контексте MHC на антиген-презентирующих клетках. В ходе этой программы на Т-клетке экспонируются специальные рецепторы для остановки экспоненциального размножения. Без строгого механизма остановки любое экспоненциальное размножение превратит клон реагирующих Т-клеток в Т-клеточную лимфому или Т-клеточный лимфолейкоз. PD-1 занимает особое место среди ингибирующих рецепторов. Этот рецептор обеспечивает важный механизм остановки пролиферации размножающихся Т-клеток и элиминации Т-клеток-эффекторов, когда они завершили выполнение защитной функции. Опухоль использует этот регуляторный механизм в своих интересах. Злокачественные клетки и миелоидные клетки микроокружения в избытке экспонируют молекулы PD-L1, являющиеся лигандами для взаимодействия с PD-1. Контакт Т-клетки с PD-L1- позитивными злокачественными клетками опухоли или PD-L1-позитивными миелоидными клетками микроокружения опухоли парализует инфильтрирующие опухоль Т-клетки, ингибирует их функции и вызывает апоптоз. Напротив, блокирование взаимодействия PD-L1 с рецепторами PD-1 растормаживает активность Т-клеток.

Взаимодействие PD-L1 злокачественных и миелоидных клеток опухоли с PD-1 на Т-клетках, инфильтрирующих опухоль, можно блокировать с помощью лекарственных антител против PD-L1 (Atexolizumab), а также антител против PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab). Указанные препараты для блокирования взаимодействия PD-L1 с PD-1 стали основной нового эффективного направления в иммунотерапии. Его называют ингибирование (блокада) иммунных контрольных точек (immune checkpoint blockade). Этот подход оказался успешным в практической онкологии. По результатам клинических испытаний блокатор PD-L1 Atezolizumab разрешен для лечения больных уротелиальной карциномой, немелкоклеточным раком легких, трижды негативным раком молочной железы, мелкоклеточным раком легких и гепатоцеллюлярной карциномой. Еще шире области применения препарата Nivolumab, блокатора PD-1. Этот препарат используют при иммунотерапии меланомы, злокачественных новообразований головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака легких, злокачественной плевральной мезотелиомы, почечно-клеточного рака почек, уротелиальной карциномы, рака пищевода, желудка, толстой кишки, первичной карциномы печени.

В отличие от Atezolizumab, прямо действующего на миелоидные клетки, антитела Nivolumab и Pembrolizumab блокируют PD-1 на Т-клетках и таким образом тоже отменяют иммуносупрессивную проопухолевую функцию миелоидных клеток, блокируя ось сигнализации PD-L1 → PD-1.

Отмена иммуносупрессии способствует эффективной атаке иммунитета против опухоли и в значительном проценте случаев позволяет достигать хороших результатов в лечении онкологических больных. Вместе с тем блокирование PD-L1, PD-1 и других рецепторов иммунных контрольных точек чревато развитием аутоиммунных осложнений, поскольку отменяет очень важные естественные механизмы контроля, предотвращающие атаку Т-клеток против собственных тканей.

Как пример блокирования ингибирующих рецепторов, используемых опухолью, можно рассмотреть блокаторы CD47. В любой ткани нашего организма содержится огромное количество фагоцитов - тканевых макрофагов и дендритных клеток. Они призваны утилизировать поврежденные клетки и их фрагменты, поддерживая порядок и гомеостаз в ткани. Молекулярные метки, по которым фагоциты определяют клетку-жертву, - это фосфатидилсерин, а также опсонизирующие антитела на поверхности клетки. Фагоциты имеют рецепторы к этим молекулам, поэтому они легко прикрепляются к клеткам или их фрагментам с такой "черной меткой" и поглощают их.

Здоровые клетки нашего организма защищены от фагоцитов. На их поверхности представлены белковые молекулы CD47, функция которых состоит в ингибировании фагоцитоза. При контакте с любой нашей клеткой, на которой экспонированы молекулы CD47, фагоцит не может ее поглотить. Фагоцит имеет специальные рецепторы для связывания с CD47 на поверхности других клеток организма. Эти рецепторы фагоцита называются signal regulatory protein alpha - SIRPα. Они действуют как ингибиторы фагоцитоза. SIRPα собираются в клеточной мембране фагоцита в области синаптического контакта с другой клеткой и ингибируют сборку элементов цитоскелета, предотвращая фагоцитоз. Экспонируя на своей поверхности молекулы CD47, каждая клетка нашего организма спасается от фагоцитоза. За эту спасительную функцию молекулы CD47 еще называют сигналом "не ешь меня".

Клетки некоторых типов солидных опухолей и гематологических новообразований защищают себя от фагоцитоза, усиленно экспонируя CD47 на клеточной поверхности [42, 43]. Лекарственные препараты, отменяющие эту защиту, способствуют фагоцитозу раковых клеток и имеют хорошую перспективу применения в комплексной иммунотерапии злокачественных новообразований. По своей природе такие антагонисты CD47 представляют собой антитело, специфично связывающееся с CD47 или с SIRPα, или растворимую форму SIRPα [44-48].

Транскрипционное перепрограммирование миелоидных клеток микроокружения опухоли как метод лечения злокачественных новообразований

Макрофаги и дендритные клетки - родственные, хотя и не идентичные популяции. Каждая из них гетерогенна. Гетерогенность зависит от тканевой локализации этих клеток и их функционального состояния. Всесторонне исследованы и описаны 2 состояния макрофагов. Их обозначают М1 и М2. По-видимому, эти 2 полярных фенотипа отражают самые устойчивые состояния, а между ними простирается континуум промежуточных стадий. Упрощенно, в интересах иммунотерапии опухолей будем рассматривать только 2 функциональных состояния макрофагов - М1 и М2. Ассоциированные с опухолью макрофаги по своим свойствам близки к М2. Очень похожие состояния имеются и у дендритных клеток - их обозначают D1 и D2.

Макрофаги приобретают свойства М1, когда встречаются с инфекцией [49, 50]. Ассоциированная с вторжением инфекции активация макрофагов происходит через срабатывание молекулярных сенсоров инфекции и воспаления. Такими сенсорами являются рецепторы, распознающие молекулярные образы патогенов (pattern-recognition receptors, PRR), а также рецепторы ИФН и провоспалительных цитокинов/хемокинов. Превращение покоящегося макрофага в активированный M1-макрофаг - это всеобъемлющая перестройка клетки, затрагивающая изменение транскрипции сотен генов. По этой причине превращение макрофага в М1 часто называют транскрипционным перепрограммированием [51-53].

М1-макрофаги синтезируют активные формы кислорода, азота, противомикробные и противоопухолевые вещества. Благодаря этим веществам М1-макрофаги эффективно убивают злокачественные клетки самых разных опухолей. На М1-макрофагах экспрессируются рецепторы, необходимые для выполнения антиген-презентирующих функций, что позволяет этим клеткам стимулировать адаптивные реакции иммунитета. Мало того, М1-макрофаги секретируют цитокины, стимулирующие иммунные реакции против опухоли. Таким образом, М1-макрофаги обладают множеством противоопухолевых активностей.

Макрофаги М2 сильно отличаются от М1 по функции и предназначению. Функция М2 состоит не в убийстве и разрушении, а в созидании. Поляризация в состояние М2 характерна для макрофагов, которые выступают в роли инициаторов строительства ткани, например при восстановлении повреждений. Когда ткань очищена от инфекции, когда ликвидированы останки инфекционных и погибших собственных клеток, возникает необходимость репарации - заживления повреждений, нанесенных вторжением. Тут нужны не бойцы, а строители. М2-макрофаги выступают в роли организаторов строительного дела. Они вырабатывают ТФРβ и другие факторы, с помощью которых привлекают фибробласты, активируют размножение этих клеток и их трансформацию в миофибробласты. Последние необходимы для создания грануляционной ткани, т.е. для заполнения повреждений в ткани. М2-макрофаги индуцируют снабжение регенерированной ткани новыми сосудами, секретируя для этого факторы ангиогенеза [54, 55]. Как легко заметить, функции М2-макрофагов и макрофагов опухоли подобны. Те и другие управляют созданием новой ткани, размножением клеток, привлекают и стимулируют другие типы клеток (эндотелий, перициты, фибробласты, моноциты). Из-за сходства свойств и функций опухолевых и М2-макрофагов исследователи часто проводят аналогию между этими типами макрофагов.

Макрофаги пластичны, могут переходить из одного состояния в другое. Этот переход регулируется внешними сигналами, которые действуют через соответствующие рецепторы. Одна совокупность внешних сигналов индуцирует активацию программы М1, другая - включает программу М2. Таким образом, макрофаги адекватно реагируют на изменение внешних условий. В состоянии М1 эти клетки защищают от инфекции и опухоли, когда это необходимо, а в состоянии М2 поддерживают чистоту, порядок и гармоничный рост в ткани, которая восстанавливается после повреждений или развивается вновь.

На детальном понимании пластичности макрофагов, на знании сигналов, регулирующих включение программы М1 или М2, базируется особый подход в иммунотерапии злокачественных новообразований - перепрограммирование макрофагов опухолевого микроокружения. Идея проста - не убивать опухолевые макрофаги, не блокировать их проопухолевые иммуносупрессивные продукты, а переключить транскрипционную программу этих клеток в состояние М1, т. е. превратить эти клетки из пособников опухоли в ее убийц. Та же идеология справедлива для перепрограммирования дендритных клеток - превращения дендритных клеток опухоли, способствующих ее росту, в дендритные клетки, обладающие цитотоксическим действием в отношении злокачественных клеток опухоли. Замечательно, что одни и те же сигналы включают превращение макрофагов в М1 и дендритных клеток в D1. Иначе говоря, одними и теми же воздействиями можно превратить большую армию клеток опухоли в ее убийц.

Ранее мы опубликовали серию работ, посвященных перепрограммированию макрофагов и дендритных клеток [56-61]. Мы описали синергические ответы М1 и D1 при комбинировании агонистов, действующих на клетки через рецепторы TLR3, TLR4, TLR9 и NOD-2. Внимательно исследованы внутриклеточные сигнальные пути, обеспечивающие программирование макрофагов и дендритных клеток в противоопухолевое состояние. Раскрыты молекулярные механизмы противоопухолевого действия различных подтипов дендритных клеток и макрофагов [62]. Показано, что наряду с противоопухолевыми свойствами эти клетки приобретают весь необходимый арсенал для успешной презентации антигенов Т-клеткам: экспонируют коактивационные рецепторы, секретируют иммуностимулирующие цитокины и хемокины [63].

Использованные нами агонисты рецепторов PRR лишь имитируют встречу с инфекцией. Собственно, инфекции нет, но этой имитации достаточно для макрофагов и дендритных клеток, чтобы они отреагировали переключением в новое, агрессивное, состояние. Примечательно, что агрессивное М1-состояние эффективно не только против инфекции, но и против злокачественных клеток. Молекулярное оружие в виде короткоживущих радикалов и перекисей, в том числе NO и пероксинитритов, действует на очень небольших расстояниях (порядка нескольких клеточных размеров) и потому убивает соседствующие злокачественные клетки. Поскольку макрофаги и дендритные клетки равномерно распределены во всей ткани злокачественной опухоли, такое их быстрое превращение из стимуляторов опухолевого роста в убийц, массово истребляющих злокачественные клетки в опухоли, радикально изменяет молекулярную и клеточную среду в опухолевой ткани. Вместо среды, способствующей прогрессивному росту, активированные клетки М1 и D1 создают среду, убивающую опухоль (рис. 2).

Мы испытываем эффективность перепрограммирования миелоидных клеток с помощью агонистов PRR в моделях злокачественных опухолей у лабораторных мышей. Так, агонисты PRR оказались эффективными для перепрограммирования миелоидных клеток в микроокружении опухоли при лечении абсолютно летальной метастатической болезни после резекции карциномы молочной железы 4T1 у мышей BALB/c. Полученные результаты убедительно подтвердили перспективность такого способа иммунотерапии. У 80 % мышей происходило подавление роста вторично возникшей опухоли 4T1 (рецидив), средняя продолжительность жизни после резекции первичной опухоли и перепрограммирующей иммунотерапии увеличилась на 66 %. У 20 % животных мы наблюдали полное выздоровление, они избавлялись от множественных метастазов и оставались клинически здоровыми в течение всего периода наблюдения - более 250 дней [64-67].

Заключение

Перепрограммирование макрофагов привлекает большое внимание исследователей. Для переключения миелоидных клеток микроокружения в противоопухолевое состояние используются самые разные подходы [68-73]. Как правило, исследователи получают ожидаемый терапевтический эффект в модельных экспериментах, что усиливает уверенность в эффективности и перспективности этого нового подхода в иммунотерапии злокачественных новообразований.

Литература

1.Zhang Y., Cheng S., Zhang M., Zhen L., Pang D., Zhang Q., Li Z. High-infiltration of tumor-associated macrophages predicts unfavorable clinical outcome for node-negative breast cancer. PLoS One. 2013; 8: e76147. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076147

2.Xue Y., Tong L., Liu F.L., Liu A., Zeng S., Xiong Q., Yang Z., He X., Sun Y., Xu C. Tumor‑infiltrating M2 macrophages driven by specific genomic alterations are associated with prognosis in bladder cancer. Oncol. Rep. 2019; 42: 581-94. DOI: https://doi.org/10.3892/or.2019.7196

3.Kumar A.T., Knops A., Swendseid B., Martinez-Outschoom U., Harshyne L., Philp N., Rodeck U., Luginbuhl A., Cognetti D., Johnson J., Curry J. Prognostic significance of tumor-associated macrophage content in head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Front. Oncol. 2019; 9: 656. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00656

4.Nishie A., Ono M., Shono T., Fukushi J., Otsubo M., Onoue H., Ito Y., Inamura T., Ikezaki K., Fukui M., Iwaki T., Kuwano M. Macrophage infiltration and heme oxygenase-1 expression correlate with angiogenesis in human gliomas. Clin. Cancer Res. 1999; 5: 1107-13.

5.Torisu H., Ono M., Kiryu H., Furue M., Ohmoto Y., Nakayama J., Nishioka Y., Sone S., Kuwano M. Macrophage infiltration correlates with tumor stage and angiogenesis in human malignant melanoma: Possible involvement of TNFα and IL-1α Int. J. Cancer. 2000; 85: 182-8. DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0215(20000115)85:2<182::AID-IJC6>3.0.CO;2-M

6.Cao J., Liu J., Xuan Z., Zhu X., Zhao X., Qian B.-Z. Prognostic role of tumour-associated macrophages and macrophage scavenger receptor 1 in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017; 8: 83 261-9. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.18743

7.Nishida N., Yano H., Nishida T., Kamura T., Kojiro M. Angiogenesis in cancer. Vasc. Health Risk Manag. 2006; 2: 213-9. DOI: https://doi.org/10.2147/vhrm.2006.2.3.213

8.Ribatti D., Nico B., Crivellato E., Vacca A. Macrophages and tumor angiogenesis. Leukemia. 2007; 21: 2085-9. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.leu.2404900

9.Riabov V., Gudima A., Wang N., Mickley A., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. Front. Physiol. 2014; 5: 75. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00075

10.Quintero-Fabián S., Arreola R., Becerril-Villanueva E., Torres-Romero J.C., Arana-Argáez V., Lara-Riegos J., Ramírez-Camacho M.A., Alvarez-Sánchez M.E. Role of matrix metalloproteinases in angiogenesis and cancer. Front. Oncol. 2019; 9: 1370. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01370

11.Landskron G., De La Fuente M., Thuwajit P., Thuwajit C., Hermoso M.A. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J. Immunol. Res. 2014; 2014: 1-19. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/149185

12.Thomas S.J., Snowden J.A., Zeidler M.P., Danson S. The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumours. Br. J. Cancer. 2015; 113: 365-71. DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2015.233

13.Baker K.J., Houston A., Brint E. IL-1 Family members in cancer; two sides to every story. Front. Immunol. 2019; 10: 1197. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01197

14.Xia L., Tan S., Zhou Y., Lin J., Wang H., Oyang L., Tian Y., Liu L., Su M., Wang H., Cao D., Liao Q. Role of the NFκB-signaling pathway in cancer. Onco Targets. Ther. 2018; 11: 2063-73. DOI: https://doi.org/10.2147/OTT.S161109

15.Wang J., Li D., Cang H., Guo B. Crosstalk between cancer and immune cells: Role of tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment. Cancer Med. 2019; 8: 4709-21. DOI: https://doi.org/10.1002/cam4.2327

16.Oh S.A., Li M.O. TGF-β: guardian of T cell function. J. Immunol. 2013; 191: 3973-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301843

17.Landskron G., De La Fuente M., Thuwajit P., Thuwajit C., Hermoso M.A. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J. Immunol. Res. 2014; 2014: 1-19. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/149185

18.Corthay A. How do regulatory T cells work? Scand. J. Immunol. 2009; 70: 326-36. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2009. 02308.x

19.Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2015; 41: 518-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.09.008

20.Shimizu K., Iyoda T., Okada M., Yamasaki S., Fujii S.-I. Immune suppression and reversal of the suppressive tumor microenvironment. Int. Immunol. 2018; 30: 445-55. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxy042

21.Ceci C., Atzori M.G., Lacal P.M., Graziani G. Targeting tumor-associated macrophages to increase the efficacy of immune checkpoint inhibitors: a glimpse into novel therapeutic approaches for metastatic melanoma. Cancers (Basel). 2020; 12 (11): 3401. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12113401

22.Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014; 41: 49-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.010

23.Liguori M., Buracchi C., Pasqualini F., Bergomas F., Pesce S., Sironi M., Grizzi F., Mantovani A., Belgiovine C., Allavena P. Functional TRAIL receptors in monocytes and tumor-associated macrophages: a possible targeting pathway in the tumor microenvironment. Oncotarget. 2016; 7: 41 662-76. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.9340

24.Intlekofer A.M., Thompson C.B. At the bench: preclinical rationale for CTLA-4 and PD-1 blockade as cancer immunotherapy. J. Leukoc. Biol. 2013; 94: 25-39. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.1212621

25.Vandenborre K., Van Gool S.W., Kasran A., Ceuppens J.L., Boogaerts M.A., Vandenberghe P. Interaction of CTLA-4 (CD152) with CD80 or CD86 inhibits human T-cell activation. Immunology. 1999; 98: 413-21. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.1999.00888.x

26.Popovic P.J., Zeh I.H.J., Ochoa J.B. Arginine and Immunity. J. Nutr. 2007; 137: 1681S-6S. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1681S

27.Czystowska-Kuzmicz M., Sosnowska A., Nowis D., Ramji K., Szajnik M., Chlebowska-Tuz J., Wolinska E., Gaj P., Grazul M., Pilch Z. et al. Small extracellular vesicles containing arginase-1 suppress T-cell responses and promote tumor growth in ovarian carcinoma. Nat. Commun. 2019; 10: 1-16. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-10979-3

28.Rodriguez P.C., Quiceno D.G., Ochoa A.C. l-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression. Blood. 2006; 109: 1568-73. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-031856

29.Priceman S.J., Sung J.L., Shaposhnik Z., Burton J.B., Torres-Collado A.X., Moughon D.L., Johnson M., Lusis A.J., Cohen D.A., Iruela-Arispe M.L., Wu L. Targeting distinct tumor-infiltrating myeloid cells by inhibiting CSF-1 receptor: combating tumor evasion of antiangiogenic therapy. Blood. 2010; 115 (7): 1461-71. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2009-08-237412

30.Mok S., Koya R.C., Tsui C., Xu J., Robert L., Wu L., Graeber T., West B.L., Bollag G., Ribas A. Inhibition of CSF-1 receptor improves the antitumor efficacy of adoptive cell transfer immunotherapy. Cancer Res. 2014; 74 (1): 153-61. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1816

31.Dai X.M., Ryan G.R., Hapel A.J., Dominguez M.G., Russell R.G., Kapp S., Sylvestre V., Stanley E.R. Targeted disruption of the mouse colony-stimulating factor 1 receptor gene results in osteopetrosis, mononuclear phagocyte deficiency, increased primitive progenitor cell frequencies, and reproductive defects. Blood. 2002; 99 (1): 111-20. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v99.1.111

32.Li J., Chen K., Zhu L., Pollard J.W. Conditional deletion of the colony stimulating factor-1 receptor (c-fms proto-oncogene) in mice. Genesis. 2006; 44 (7): 328-35. DOI: https://doi.org/10.1002/dvg.20219

33.Kerkar S.P., Restifo N.P. Cellular constituents of immune escape within the tumor microenvironment. Cancer Res. 2012; 72 (13): 3125-30. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-4094

34.Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 (3): 162-74. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2506

35.Fujiwara T., Yakoub M.A., Chandler A., Christ A.B., Yang G., Ouerfelli O., Rajasekhar V.K., Yoshida A., Kondo H., Hata T., Tazawa H., Dogan Y., Moore M.A.S., Fujiwara T., Ozaki T., Purdue E., Healey J.H. CSF1/CSF1R signaling inhibitor pexidartinib (PLX3397) reprograms tumor-associated macrophages and stimulates T-cell infiltration in the sarcoma microenvironment. Mol. Cancer Ther. 2021; 20 (8): 1388-99. DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-20-0591

36.Wesolowski R., Sharma N., Reebel L., Rodal M.B., Peck A., West B.L., Marimuthu A., Severson P., Karlin D.A., Dowlati A., Le M.H., Coussens L.M., Rugo H.S. Phase Ib study of the combination of pexidartinib (PLX3397), a CSF-1R inhibitor, and paclitaxel in patients with advanced solid tumors. Ther. Adv. Med. Oncol. 2019; 11: 1758835919854238. DOI: https://doi.org/10.1177/1758835919854238

37.Smith C.C., Levis M.J., Frankfurt O., Pagel J.M., Roboz G.J., Stone R.M., Wang E.S., Severson P.L., West B.L., Le M.H., Kayser S., Lam B., Hsu H.H., Zhang C., Bollag G., Perl A.E. A phase 1/2 study of the oral FLT3 inhibitor pexidartinib in relapsed/refractory FLT3-ITD-mutant acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2020; 4 (8): 1711-21. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001449

38.Lamb Y.N. Pexidartinib: first approval. Drugs. 2019; 79 (16): 1805-12. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-019-01210-0

39.Cassier P.A., Italiano A., Gomez-Roca C.A., Le Tourneau C., Toulmonde M., Cannarile M.A., Ries C., Brillouet A., Müller C., Jegg A.M., Bröske A.M., Dembowski M., Bray-French K., Freilinger C., Meneses-Lorente G., Baehner M., Harding R., Ratnayake J., Abiraj K., Gass N., Noh K., Christen R.D., Ukarma L., Bompas E., Delord J.P., Blay J.Y., Rüttinger D. CSF1R inhibition with emactuzumab in locally advanced diffuse-type tenosynovial giant cell tumours of the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study. Lancet Oncol. 2015; 16 (8): 949-56. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00132-1

40.Gomez-Roca C., Cassier P., Zamarin D., Machiels J.P., Luis Perez Gracia J., Stephen Hodi F., Taus A., Martinez Garcia M., Boni V., Eder J.P., Hafez N., Sullivan R., Mcdermott D., Champiat S., Aspeslagh S., Terret C., Jegg A.M., Jacob W., Cannarile M.A., Ries C., Korski K., Michielin F., Christen R., Babitzki G., Watson C., Meneses- Lorente G., Weisser M., Rüttinger D., Delord J.P., Marabelle A. Anti-CSF-1R emactuzumab in combination with anti-PD-L1 atezolizumab in advanced solid tumor patients naïve or experienced for immune checkpoint blockade. J. Immunother. Cancer. 2022; 10 (5): e004076. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-004076

41.Falchook G.S., Peeters M., Rottey S., Dirix L.Y., Obermannova R., Cohen J.E., Perets R., Frommer R.S., Bauer T.M., Wang J.S., Carvajal R.D., Sabari J., Chapman S., Zhang W., Calderon B., Peterson D.A. A phase 1a/1b trial of CSF-1R inhibitor LY3022855 in combination with durvalumab or tremelimumab in patients with advanced solid tumors. Invest. New Drugs. 2021; 39 (5): 1284-97. DOI: https://doi.org/10.1007/s10637-021-01088-4

42.Jaiswal S., Jamieson C.H., Pang W.W., Park C.Y., Chao M.P., Majeti R., Traver D., van Rooijen N., Weissman I.L. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell. 2009; 138 (2): 271-85. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.046

43.Eladl E., Tremblay-LeMay R., Rastgoo N., Musani R., Chen W., Liu A., Chang H. Role of CD47 in hematological malignancies. J. Hematol. Oncol. 2020; 13 (1): 96. DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1

44.Dheilly E., Majocchi S., Moine V., Didelot G., Broyer L., Calloud S., Malinge P., Chatel L., Ferlin W.G., Kosco-Vilbois M.H., Fischer N., Masternak K. Tumor-directed blockade of CD47 with bispecific antibodies induces adaptive antitumor immunity. Antibodies (Basel). 2018; 7 (1): 3. DOI: https://doi.org/10.3390/antib7010003

45.Yanagita T., Murata Y., Tanaka D., Motegi S.I., Arai E., Daniwijaya E.W., Hazama D., Washio K., Saito Y., Kotani T., Ohnishi H., Oldenborg P.A., Garcia N.V., Miyasaka M., Ishikawa O., Kanai Y., Komori T., Matozaki T. Anti-SIRPα antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy. JCI Insight. 2017; 2 (1): e89140. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.89140

46.Sikic B.I., Lakhani N., Patnaik A., Shah S.A., Chandana S.R., Rasco D., Colevas A.D., O’Rourke T., Narayanan S., Papadopoulos K., Fisher G.A., Villalobos V., Prohaska S.S., Howard M., Beeram M., Chao M.P., Agoram B., Chen J.Y., Huang J., Axt M., Liu J., Volkmer J.P., Majeti R., Weissman I.L., Takimoto C.H., Supan D., Wakelee H.A., Aoki R., Pegram M.D., Padda S.K. First-in-human, first-in-class phase I trial of the anti-CD47 antibody Hu5F9-G4 in patients with advanced cancers. J. Clin. Oncol. 2019; 37 (12): 946-53. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.18.02018

47.Jalil A.R., Andrechak J.C., Discher D.E. Macrophage checkpoint blockade: results from initial clinical trials, binding analyses, and CD47-SIRPα structure-function. Antib. Ther. 2020; 3 (2): 80-94. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaa006

48.Weiskopf K., Ring A.M., Ho C.C., Volkmer J.P., Levin A.M., Volkmer A.K., Ozkan E., Fernhoff N.B., van de Rijn M., Weissman I.L., Garcia K.C. Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies. Science. 2013; 341 (6141): 88-91. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1238856

49.Müller E., Christopoulos P.F., Halder S., Lunde A., Beraki K., Speth M., Oynebraten I., Corthay A. Toll-like receptor ligands and interferon-γ synergize for induction of antitumor M1 macrophages. Front. Immunol. 2017; 8: 1383. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01383

50.Pan Y., Yu Y., Wang X., Zhang T. Tumor-associated macrophages in tumor immunity. Front. Immunol. 2020; 11: 583084. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.583084

51.Liu S.X., Gustafson H.H., Jackson D.L., Pun S.H., Trapnell C. Trajectory analysis quantifies transcriptional plasticity during macrophage polarization. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 12273. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-68766-w

52.Hörhold F., Eisel D., Oswald M., Kolte A., Röll D., Osen W., Eichmüller S.B., König R. Reprogramming of macrophages employing gene regulatory and metabolic network models. PLoS Comput. Biol. 2020; 16 (2): e1007657. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007657

53.Ravichandran S., Bhatt B., Balaji K.N., Chandra N. Combinatorial transcriptional codes specify macrophage polarization destinations. BioRxiv. 2021.10.19.464946; DOI: https://doi.org/10.1101/2021.10.19.464946

54.Tan Y., Wang M., Zhang Y., Ge S., Zhong F., Xia G., Sun C. Tumor-associated macrophages: a potential target for cancer therapy. Front. Oncol. 2021; 11: 693517. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.693517

55.Zhou J., Tang Z., Gao S., Li C., Feng Y., Zhou X. Tumor-associated macrophages: recent insights and therapies. Front. Oncol. 2020; 10: 188. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00188

56. Багаев А.В., Рыбинец А.С., Федорова А.А., Ушакова Е.И., Лебедева Е.С., Пичугин А.В. Атауллаханов Р.И. Синергизм агонистов TLR3 и TLR4 при перепрограммировании макрофагов в противоопухолевое состояние. Иммунология. 2021; 42 (6): 615-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-615-630

57. Лебедева Е.С., Багаев А.В., Гараева А.Я., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Кооперативное взаимодействие сигнальных путей рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 в макрофагах мыши. Иммунология. 2018; 39 (1): 4-11. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-4-11

58. Пичугин А.В., Багаев А.В, Лебедева Е.С, Чулкина М.М, Атауллаханов Р.И. Комбинированное применение трех агонистов рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 синергически увеличивает выработку белков-цитокинов макрофагами мыши. Иммунология. 2018; 39 (4): 172-7. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-4-172-177

59. Чулкина М.М., Багаев А.В., Лебедева Е.C., Гараева А.Я., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Синергическая активация транскрипции генов inos, ifn-β, il12p40, il6, tnf-α при одновременном воздействии на макрофаги агонистами рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2. Иммунология. 2018; 39 (4): 178-85. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-4-178-185

60. Лебедева Е.С., Джаруллаева А.Ш., Багаев А.В., Ерохова А.С., Чулкина М.М., Тухватулин А.И., Пичугин А.В., Логунов Д.Ю., Атауллаханов Р.И. Сочетанная стимуляция рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 синергически повышает защиту лабораторных мышей в модели летальной инфекции Salmonella enterica. Иммунология. 2018; 39 (5-6): 252-7. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-252-257

61.Bagaev A.V., Garaeva A.Y., Lebedeva E.S., Pichugin A.V., Ataullakhanov R.I., Ataullakhanov F.I. Elevated pre-activation basal level of nuclear NF-κB in native macrophages accelerates LPS-induced translocation of cytosolic NF-κB into the cell nucleus. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 4563. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-36052-5

62.Bagaev A., Pichugin A., Nelson E.L., Agadjanyan M.G., Ghochikyan A., Ataullakhanov R.I. Anticancer mechanisms in two murine bone marrow-derived dendritic cell subsets activated with TLR4 agonists. J. Immunol. 2018; 200 (8): 2656-69. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701126

63.Lebedeva E., Bagaev A., Pichugin A., Chulkina M., Lysenko A., Tutykhina I., Shmarov M., Logunov D., Naroditsky B., Ataullakhanov R. The differences in immunoadjuvant mechanisms of TLR3 and TLR4 agonists on the level of antigen-presenting cells during immunization with recombinant adenovirus vector. BMC Immunol. 2018; 19 (1): 26. DOI: https://doi.org/10.1186/s12865-018-0264-x

64.Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A., Davtyan A., Hovakimyan A., Tukhvatulin A., Davtyan H., Shcheblyakov D., Logunov D., Chulkina M., Savilova A., Trofimov D., Nelson E.L., Agadjanyan M.G., Ataullakhanov R.I. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. J. Transl. Med. 2014; 12: 322. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-014-0322-y

65. Ушакова Е.И., Лебедева Е.С., Багаев А.В., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Комбинированная иммунотерапия метастатической карциномы у лабораторных мышей путем резекции первичного опухолевого узла и последующего перепрограммирования макрофагов и дендритных клеток с помощью агониста TLR4. Иммунология. 2021; 42 (5): 490-501. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-490-501

66.Ushakova E., Lebedeva E., Pichugin A., Ataullakhanov R. P08.04 Successful immunotherapy of the breast cancer metastatic disease in mice using a pharmaceutical TLR4-agonist induces systemic anti-tumor T cell response and long-term T cell memory. In: Journal for Immunotherapy of Cancer. 2021; 9. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021- ITOC8.48

67.Ushakova E., Savchenko M., Lebedeva E., Pichugin A., Ataullakhanov R. In situ anti-tumor immunization using the tumor microenvironment reprograming with a TLR4-agonist induces strong CD4 and CD8 T cells responses, long-living T cell memory, and protection against 4T1 metastatic breast cancer in mice. Conference: 6th European Congress of Immunology. Abstracts. Location Virtual. Date September 1-4, 2021. Eur. J. Immunol. 2021; 51 (S1): 391. Meeting Abstract number P-0822. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202170200

68.Kashfi K., Kannikal J., Nath N. Macrophage reprogramming and cancer therapeutics: role of iNOS-derived NO. Cells. 2021; 10 (11): 3194. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10113194

69.Cai H., Zhang Y., Wang J., Gu J. Defects in Macrophage Reprogramming in Cancer Therapy: The Negative Impact of PD-L1/PD-1. Front. Immunol. 2021; 12: 690869. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.690869

70.Pan Y., Yu Y., Wang X., Zhang T. Tumor-associated macrophages in tumor immunity. Front. Immunol. 2020; 11: 583084. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.583084

71.Sarode P., Zheng X., Giotopoulou G.A., Weigert A., Kuenne C., Günther S., Friedrich A., Gattenlöhner S., Stiewe T., Brüne B., Grimminger F., Stathopoulos G.T., Pullamsetti S.S., Seeger W., Savai R. Reprogramming of tumor-associated macrophages by targeting β-catenin/FOSL2/ARID5A signaling: a potential treatment of lung cancer. Sci. Adv. 2020; 6 (23): eaaz6105. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aaz6105

72.Zhang F., Parayath N.N., Ene C.I., Stephan S.B., Koehne A.L., Coon M.E., Holland E.C., Stephan M.T. Genetic programming of macrophages to perform anti-tumor functions using targeted mRNA nanocarriers. Nat. Commun. 2019; 10 (1): 3974. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-11911-5

73.Sun L., Kees T., Almeida A.S., Liu B., He X.Y., Ng D., Han X., Spector D.L., McNeish I.A., Gimotty P., Adams S., Egeblad M. Activating a collaborative innate-adaptive immune response to control metastasis. Cancer Cell. 2021; 39 (10): 1361-1374.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.08.005

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»