"Шторм" растворимых дифференцировочных молекул при COVID-19

Резюме

В обзоре представлены данные об изменениях в содержании, о прогностической и мониторинговой значимости при COVID-19 растворимых дифференцировочных молекул клеток иммунной системы. Среди них растворимые дифференцировочные молекулы, опосредующие врожденные иммунные реакции, растворимые дифференцировочные молекулы, являющиеся активационными маркерами лимфоцитов, растворимые маркеры эндотелиальной дисфункции, растворимые формы молекул адгезии, растворимые дифференцировочные молекулы, относящиеся к контрольным точкам иммунного ответа. При развитии COVID-19 в крови больных драматически повышается уровень растворимых молекул CD14, CD25, CD163, TREM-1, CD177, ST-2, RAGE, ICAM-1, P- и E-селектина, 14 растворимых контрольных точек иммунного ответа, включая HLA-G. Уровень растворимых молекул CD26, наоборот, понижается. Изменение уровня ряда растворимых дифференцировочных молекул имеет мониторинговую и прогностическую значимость. Сформулированы представления о "шторме" растворимых дифференцировочных молекул при тяжелом течении COVID-19, дополняющем представления о "цитокиновом шторме".

Ключевые слова:растворимые дифференцировочные молекулы; иммунная система; COVID-19; "цитокиновый шторм"

Для цитирования: Новиков В.В., Караулов А.В. "Шторм" растворимых дифференцировочных молекул при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (4): 458-467. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-458-467

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Анализ данных литературы, написание статьи - Новиков В.В.; редактирование и утверждение окончательного текста статьи - Караулов А.В.

Введение

Растворимые дифференцировочные молекулы образуются путем протеолитического срезания с мембраны клеток иммунной системы их предшественников или за счет альтернативного сплайсинга пре-мРНК, приводящего к синтезу и мембранной, и растворимой форм белков. Известно несколько десятков растворимых дифференцировочных молекул, которые осуществляют разнообразные функции, направленные на модуляцию иммунных реакций. Пул этих молекул перекрывается с цитокиновой сетью, а изменение их уровня в биологических жидкостях может иметь дифференциально-диагностическое, мониторинговое и прогностическое значение при воспалительных заболеваниях разного генеза, в том числе при COVID-19.

Растворимые дифференцировочные молекулы клеток врожденного иммунитета

Хорошо известно, что развитие воспалительной реакции на SARS-CoV-2 связано с повышенной продукцией многих провоспалительных цитокинов, известной как синдром активации макрофагов или "цитокиновый шторм". Последний является одним из основных факторов, определяющим тяжесть течения и смертность при COVID-19 [1]. Наряду с цитокинами при COVID-19 наблюдаются изменения уровня других ассоциированных с воспалением факторов, в том числе растворимых дифференцировочных молекул.

Одной из таких молекул является растворимая форма CD163 (sCD163), относящаяся к скавенджер-рецепторам и сходящая при воспалении с поверхности макрофагов, выполняя функцию растворимого рецептора-ловушки. Уровень sCD163 значительно увеличен в крови больных COVID-19. Зарегистрированный у больных COVID-19 с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) повышенный уровень sCD163 коррелирует с уровнем маркеров активации моноцитов/макрофагов, например с уровнем растворимой молекулы CD14 (sCD14), и другими показателями воспаления. Показана перспективность использования уровня sCD163 в качестве прогностического биомаркера на ранней стадии заболевания для оценки риска прогрессирования COVID-19 [2].

На раннюю активацию моноцитарной/макрофагальной системы указывают обнаруженные несколькими исследовательскими группами высокие уровни sCD14 при поступлении в клинику больных COVID-19. Наиболее высок уровень молекул sCD14 в крови больных с ОРДС [3]. Это подчеркивает наличие более выраженной иммунной активации моноцитарных клеток у пациентов с ОРДС, нередко с летальным исходом, по сравнению с пациентами с более легким течением заболевания. Обнаружена положительная корреляция между уровнями sCD14 и D-димера в плазме, указывающая на связь между активацией моноцитов и гиперкоагуляцией, что является одним из основных осложнений при COVID-19. Также обнаружена положительная корреляция между уровнями sCD14 и ферритина в плазме крови больных COVID-19. Наконец, найдена отрицательная корреляция между уровнем в плазме крови растворимых молекул CD14 и относительным содержанием неклассических моноцитов, характеризующихся менее плотной экспрессией мембранной молекулы CD14. В сумме приведенные данные указывают на важную роль sCD14 и sCD163 как маркеров активации моноцитов в патогенезе COVID-19 [3].

После контакта с инфекционным патогеном N-концевая последовательность мембранной молекулы CD14, имеющая молекулярную массу 13 кДа, отщепляется и высвобождается в циркуляцию. Этот растворимый подтип молекулы CD14 известен как P-SEP (пресепсин) [4]. Продемонстрировано повышение уровня P-SEP при COVID-19, причем в большей степени у больных с летальным исходом [5].

На поверхности моноцитов, макрофагов и нейтрофилов с достаточно высокой плотностью представлен белок TREM-1 (Triggering receptor expressed on myeloid cells-1), модулирующий сигнал Toll-подобного рецептора TLR-4 [6]. В свою очередь активация TLR-4 стимулирует TREM-1 к расщеплению металлопротеиназой, после чего он выходит в околоклеточное пространство в виде растворимой формы (sTREM-1).

Представлены данные о высоком содержании sTREM-1 в крови пациентов с тяжелым течением СOVID-19 и его высокой значимости в прогнозировании 30-дневной выживаемости больных [7, 8]. Предполагается, что TREM-опосредованный сигнальный путь моноцитов/макрофагов может быть вовлечен в развитие "цитокинового шторма" при инфекции SARS-CoV-2 [9]. Представлены данные о связи повышенного содержания sТРЕМ-1 c увеличенной продукцией ряда цитокинов и хемокинов, в том числе моноцитарного хемотаксического белка. Это предполагает непосредственное отношение sТРЕМ-1 к эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов и свидетельствует о связи между активацией TREM-1 и увеличением частоты случаев тромбоэмболии при COVID-19 [8].

Обнаружено, что динамика уровня молекул sCD177 в крови отражает тяжесть течения COVID-19, необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии и вероятность потери пациентов. Уровень sCD177 снижается у выздоравливающих пациентов, оставаясь высоким у погибающих. Продемонстрировано, что уровень sCD177 в крови является показателем течения COVID-19, не зависящим от диабета, хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, хронических заболеваний легких или возраста пациентов [10].

Еще одним белком, участвующим в реализации механизмов врожденного иммунитета и находящимся в 2 структурно-функциональных формах - мембранной и растворимой - является рецептор конечных продуктов гликирования (Receptor for advanced glycation end product, RAGE). sRAGE содержит только внеклеточный домен и является рецептором-ловушкой для лигандов мембранного RAGE, тормозя воспаление [11]. sRAGE играет важную роль в патогенезе таких заболеваний, как хроническая обструктивная болезнь легких и ОРДС [12].

Обнаружена разнонаправленная связь между степенью поражения легких, возрастом и уровнем sRAGE в крови больных COVID-19. При бессимптомной инфекции SARS-CoV-2 уровень sRAGE превышал норму, но у больных с поражением легких он оказался ниже нормы. Указывается, что наблюдаемые бессимптомные носители SARS-CoV-2 имели высокий уровень sRAGE и были моложе больных с поражением легких, что, вероятно, защищало их от обострения заболевания и развития чрезмерной воспалительной реакции. Заметим, что у больных с поражением легких низкий уровень sRAGE регистрировался на фоне повышенного уровня белков острой фазы [13].

Одним из факторов, регулирующих работу иммунной системы, является мембранный белок ST2 (Suppressor of tumorigenicity 2). Растворимая форма ST2 (sST2), обнаруживаемая в крови человека и действующая как рецептор-ловушка для ИЛ-33, предотвращает Т-клеточные иммунные реакции, опосредованные этим цитокином. Показано, что сывороточный sST2 является биомаркером при нескольких вирусных инфекционных заболеваниях, ОРДС, сепсисе и других патологиях [14].

Уровень sST2 оказался значительно повышен у больных COVID-19. Линейный регрессионный анализ продемонстрировал, что существует положительная корреляция между уровнями sST2 и С-реактивного белка в сыворотке крови больных COVID-19. И наоборот, уровни sST2 в сыворотке крови больных отрицательно коррелировали с количеством в крови CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов. Более того, тяжелые случаи, приводящие к смерти, характеризовались наиболее высоким содержанием sST2. Многофакторный логистический анализ показал, что повышенный уровень sST2 может быть независимым фактором риска смерти у больных COVID-19. Высокое содержание sST2 в крови больных COVID-19 в сочетании со снижением количества Т-лимфоцитов отражает нарушение регуляции Т-клеточного иммунного ответа и тяжесть инфекции [15].

Предполагается, что высокий уровень sST2 в крови при сердечно-сосудистой патологии у больных COVID-19 влияет на антигипертрофическую и антиапоптотическую функцию системы ИЛ-33/ST2L, приводя к ухудшению исходов. Кроме того, если принять во внимание, что фиброз легких может быть вторичным осложнением после COVID-19 и что система ИЛ-33/ST2 участвует в активации фибробластов и ремоделировании внеклеточного матрикса, уровень циркулирующих sST2 может служить в качестве биомаркера формирования фиброза легких у больных COVID-19, а его оценка быть использована для прогноза развития заболевания [14].

Растворимые активационные маркеры лимфоцитов

За период, прошедший с начала пандемии, вызванной новой коронавирусной инфекцией, опубликован ряд работ, описывающих изменения в содержании растворимых молекул CD25 (sCD25) у больных COVID-19, их возможную мониторинговую и прогностическую значимость. Описана отрицательная корреляция между уровнями sCD25 в сыворотке крови и количеством Т-клеток у больных COVID-19. Наряду с повышением уровня цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОα было показано увеличение уровня sCD25 у больных с тяжелым течением COVID-19 в сравнении с нетяжелым течением заболевания [16]. Пожилой возраст, артериальная гипертензия, диабет, повышенные уровни sCD25, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОα были положительно связаны с тяжелым течением заболевания. Однако только уровень sCD25 был идентифицирован как независимый фактор риска тяжести и показал положительную связь с продолжительностью определения вирусной РНК в организме больного, что предполагает наличие длительной персистенции вируса и/или нарушенного противовирусного иммунитета у больных с высоким уровнем sCD25.

Уровень sCD25 в крови больных отрицательно коррелировал с количеством лимфоцитов как при тяжелой, так и при легкой форме заболевания и положительно коррелировал с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP). У больных COVID-19, имеющих высокие уровни sCD25, чаще наблюдались полиорганные поражения, ОРДС, повреждение печени и почек [16].

Повышенный уровень sCD25 в крови может быть результатом усиления экспрессии CD25 на активированных лимфоцитах и/или усиленного протеолитического расщепления мембранного CD25 при развитии воспаления. В отличие от высоких уровней sCD25 при COVID-19, сообщалось о снижении уровней растворимых дифференцировочных молекул FasL и CD62L [17], что указывает на специфическое повышение протеолитического отщепления CD25.

Выдвинута гипотеза, в соответствии с которой сигнализация через ИЛ-2 и его мембранный рецептор связана с индукцией лимфопении при COVID-19. У больных с тяжелым течением COVID-19 наблюдается повышенный уровень sCD25, который может высвобождаться с поверхности клеток из-за усиления протеолитического шеддинга при воспалении. Это приводит к связыванию ИЛ-2 растворимым CD25, блокаде действия ИЛ-2 как ростового фактора лимфоцитов и в конечном итоге к лимфопении, часто наблюдаемой при тяжелом течении COVID-19, сопровождающемся пневмонией [16, 18-20].

Показано, что уровень sCD25 положительно коррелирует с содержанием провоспалительных цитокинов. Соотношение содержания sCD25 к содержанию лимфоцитов значительно повышалось у тяжелых больных и больных, отнесенных к группе критических по риску смерти. Показатель соотношения уровня sCD25 к уровню лимфоцитов у больных COVID-19 повышался намного значительнее других маркеров. Он падал у выздоравливающих больных, но в еще большей степени увеличивался с ухудшением состояния больного, коррелировал с исходом COVID-19. Показатель соотношения уровня sCD25 к уровню лимфоцитов предложен в качестве эффективного биомаркера для ранней идентификации тяжелого COVID-19 и прогнозирования клинического прогрессирования заболевания [21]. Определен уровень sCD25 (> 804,5 пг/мл), пороговый для критического течения COVID-19 [22]. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что, в отличие от многих провоспалительных факторов, только уровень sCD25 достоверно коррелировал с вероятностью смерти больного [23]. Кроме того, повышенные уровни sCD25 и растворимого рецептора ИЛ-6 служат биомаркерами постковидной депрессии, поражающей до 40 % лиц, перенесших инфекцию [24].

Мембранная молекула CD26 является сериновой экзопептидазой, называемой также DDP4 (дипептидил-пептидаза 4). В исследованиях in silico показано, что при попадании SARS-CoV-2 в клетки дыхательных путей S1-домен S-белка шипа способен связываться с CD26 [25, 26]. Необходимо отметить, что данные о рецепторной роли СD26 ранее были получены для вирусов MERS-CoV и SARS-CoV [27, 28]. Различающаяся мембранная экспрессия ACE2 и CD26 как рецепторов SARS-CoV-2 способна объяснить гетерогенность клинических признаков у больных COVID-19. Для проникновения в клетки S-белку SARS-CoV-2 требуются протеазы, такие как фурин, трипсин, трипсиноподобная протеаза дыхательных путей человека, катепсин-L или трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2). С помощью этих протеаз ACE2 активируется и получает способность связываться с SARS-CoV-2. Предполагается, что CD26 выступает в роли корецептора SARS-CoV-2 [29]. Уникальные остатки S-белка SARS-CoV-2, которые по теоретическим расчетам связывают ACE2, также могут взаимодействовать с CD26 [25].

Известна сохраняющая ферментативную активность растворимая форма CD26, образующаяся путем протеолитического отщепления с помощью матриксных металлопротеиназ. Основным источником растворимого CD26 являются активированные лимфоциты [30]. Изменения уровня sCD26 в периферической крови обнаружены при нескольких патофизиологических состояниях, включая сахарный диабет 2-го типа и вирусные инфекции [31]. Уровень sCD26 в сыворотке крови беременных женщин примерно в 3 раза выше, чем у небеременных и составляет ~ 3 мкг/мл. Экспрессия мРНК CD26 повышена в трофобластах плаценты, где он может индуцировать дифференцировку регуляторных Т-клеток и защищать плод от инфекций [31]. Эти результаты позволили предположить, что новорожденные и маленькие дети могут быть защищены от COVID-19 благодаря высокому уровню sCD26. Обнаружено значительное снижение содержание sCD26 в сыворотке крови по мере повышения возраста у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по отношению к группам сравнения, сопоставимым по возрасту. Высказана гипотеза, что sCD26 играет важную роль в качестве рецептора-ловушки для SARS-CoV-2, связывая вирус в околоклеточном пространстве и тормозя проникновение вируса в клетку. Предполагается, что высокий уровень sCD26 в сыворотке может защищать от вирусной инфекции, блокируя взаимодействие вируса с рецептором, в то время как низкий уровень sCD26 может быть связан с более высоким риском инфицирования [32].

Уровень sCD26 (DPP-4) в крови больных c тяжелым течением COVID-19 значительно ниже, чем у здоровых лиц. Уровни sСD26 в сыворотке крови больных, страдающих сепсисом, не вызванным коронавирусом, не отличались от нормы. Полученные данные свидетельствуют о специфичном для COVID-19 снижении уровня циркулирующего в крови sСD26. В настоящее время большинство данных указывает на то, что основным рецептором для связывания SARS-CoV-2 является мембранный ACE2. Тот факт, что уровень циркулирующего sСD26 снижается у госпитализированных пациентов, может свидетельствовать о его регуляторной роли при COVID-19 [33].

Если рассматривать sCD26 в качестве рецептора-ловушки для SARS-CoV-2, повышение его уровня путем введения экзогенного sCD26 может быть использовано для связывания вируса в кровотоке и межклеточном пространстве. Однако повышение уровня sCD26 одновременно может вызвать воспалительные реакции и бронхообструкцию. Предполагается, что sCD26 способен ингибировать образование комплекса CCL5/RANTES с CCR5 [34]. Это может привести к улучшению реакций врожденного иммунного ответа и снижению "цитокинового шторма". Показано, что нарушение оси RANTES/CCL5-CCR5 введением моноклональных антител против CCR5 снижает уровень ИЛ-6 и вирусную нагрузку в крови больных с COVID-19 [35]. Предполагается, что в зависимости от особенностей течения COVID-19 возможно использование как рекомбинантного sCD26, так и его ингибиторов, т. е. их сочетание [33]. Этот вопрос является чрезвычайно спорным и находится в стадии изучения.

Растворимые маркеры эндотелиальной дисфункции

При тяжелой форме COVID-19 выявлен высокий сывороточный уровень растворимого E-селектина (sE-селектин), образующегося при протеолитическом шеддинге с мембраны эндотелиальных клеток при их активации [36]. Показано, что у больных с COVID-19 уровень sE-селектина является биомаркером тяжести заболевания, показателем госпитализации в отделение интенсивной терапии и предиктором потери больного [37-39].

Р-селектин выполняет функцию, аналогичную функции Е-селектина, однако он конститутивно экспрессируется на эндотелиальных клетках легких и активированных тромбоцитах. Его экспрессия на клетках коррелирует с повреждением эндотелия легких и иммунотромбозом [40]. Показано, что уровни sР-селектина также значительно увеличены у больных с тяжелым течением COVID-19 [41]. Обнаружено, что уровень sP-селектина связан с тромбозом и повышенным риском смертности больных COVID-19 [42].

В ряде работ изучены изменения уровня растворимых молекул адгезии ICAM-1 (sICAM-1) в крови больных с COVID-19. В ретроспективном исследовании больных с COVID-19 из Китая показано, что уровень sICAM-1 увеличивался в крови по мере повышения тяжести заболевания. В фазе выздоровления этот показатель нормализовался [43]. У больных с COVID-19 и циррозом печени повышенный уровень ICAM-1 в плазме служит независимым предиктором смертности [44]. Предпринята попытка определить уровни ICAM-1 в крови выздоравливающих больных COVID-19 в интервале от 2 до 33 нед после постановки установления диагноза. Уровни ICAM-1 сохранялись низкими через 2 нед после установления диагноза COVID-19 и увеличивались в 6 раз через 5 нед с последующей нормализацией [45].

С применением мультиплексного иммуноанализа, позволяющего проводить профилирование 65 воспалительных цитокинов/хемокинов/факторов роста, изучали роль sICAM-1 и других растворимых маркеров активации эндотелия в повреждении сосудов при COVID-19. В плазме крови пациентов с COVID-19 обнаружен повышенный уровень 20 тестированных показателей. Среди них были такие маркеры, как sCD146, sICAM-1 и sVCAM-1. Сделан вывод о связи повышенного уровня sICAM-1 и sVCAM-1 в крови с тяжестью COVID-19 [46]. Более того, показано, что повышение уровней sICAM-1, а также sE-селектина и sP-селектина имеет прогностический характер и с высокой достоверностью может предсказывать смертность при COVID-19 [38, 47]. Однако заметим, что указанные исследования являются пилотными, они выполнены с участием небольшого контингента пациентов, в связи с чем нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Поскольку sICAM-1 контролируют адгезию нейтрофилов на эндотелии, была всесторонне исследована связь их уровня с результатом острой интенсивной терапии пациентов с сепсисом, не связанным с COVID-19. Показано, что продукция ICAM-1 ассоциирована с повышенной смертностью. У больных COVID-19 выявлены сходные изменения содержания sICAM-1, связанные с тяжелым течением заболевания [43].

На основании сходства изменений уровней биомаркеров эндотелиальной дисфункции, в первую очередь sICAM-1, рядом авторов сделано заключение, что при бактериальном сепсисе и тяжелом COVID-19 наблюдаются аналогичные механизмы повреждения сосудов и дисфункции органов. В ряде исследований подчеркивается, что тяжелобольные с сепсисом или тяжелым COVID-19 имеют сходные иммунные профили и что тяжелая иммуносупрессия ответственна за их гибель [48]. Однозначно показано, что выраженное истощение иммунных эффекторных клеток и лимфопения - предикторы неблагоприятного прогноза у больных с сепсисом или COVID-19 [49]. Хотя повышенная экспрессия эндотелиального ICAM-1 коррелирует с воспалением и трансмиграцией нейтрофилов в тканях, известно, что по мере прогрессирования воспаления клетки эндотелия продуцируют очень высокие уровни растворимых молекул адгезии, что способствует ослаблению воспаления. Функциональная роль такой гиперпродукции заключается в снижении эффективности взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ограничении проникновение лейкоцитов в очаги воспаления и защите хозяина от чрезмерных сопутствующих повреждений [50].

Элегантное исследование H. Schmal и соавт. показало, что sICAM-1, попадающий в сосудистое русло, может привести к самоограничивающейся воспалительной реакции и иммуносупрессии. В то же время присутствие sICAM-1 в дистальном отделе дыхательных путей может способствовать распространению существующего воспаления, вызванного усиленной продукцией цитокинов макрофагами легких [51]. Считается, что механизм баланса между иммуносупрессией с участием sICAM-1 и развитием чрезмерных активационных процессов с его участием имеет существенное значение в патогенезе тяжелого COVID-19. Вопрос интенсивно изучается [44].

Можно заключить, что повышенные уровни sICAM-1, маркера повреждения эндотелия, в плазме крови представляют собой предиктор смертности, связанной с COVID-19 или сепсисом. Повышенный уровень sICAM-1 в плазме крови у таких больных может представлять один из ключевых факторов, приводящих к ослаблению иммунной системы и к связанным с сепсисом отказам в работе органов с последующей потерей больного.

Растворимые контрольные точки иммунного ответа

Контрольные точки иммунного ответа или иммунные контрольные точки (immune checkpoints) являются критическими факторами в патогенезе инфекционных, аутоиммунных, онкологических заболеваний [52]. Многие идентифицированные контрольные точки существуют в двух формах - мембранной и растворимой. Растворимые формы иммунных контрольных точек, как и другие растворимые дифференцировочные молекулы, образуются или с помощью протеолитического шеддинга, или путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК. Они рассматриваются как функциональная часть мембранных контрольных точек иммунитета.

Y. Kong и соавт. исследовали связь между растворимыми контрольными молекулами и прогрессированием COVID-19. Был протестирован сывороточный уровень 14 растворимых молекул, относящихся к иммунным контрольным точкам: sBTLA, sGITR, sHVEM, sIDO, sLAG-3, sPD-1, sPD-L1, sPD-L2, sTIM-3, sCD28, sCD80, s4-1BB, sCD27, sCTLA-4 (CD152). Оценка сывороточного содержания этих молекул была проведена в течение 3 дней после госпитализации [53]. Сывороточные уровни всех тестируемых молекул, за исключением PD-L2, у больных в тяжелом и критическом состоянии были значительно выше в сравнении с больными, у которых заболевание протекало в легкой или умеренной форме, и в сравнении с больными, у которых заболевание протекало бессимптомно. Уровни 8 растворимых молекул иммунных контрольных точек (sIDO, sGITR, s4-1BB, sTIM-3, sCD27, sLAG-3, sPD-1, sCD28) негативно коррелировали с абсолютным количеством CD4+- и CD8+-T-клеток, но не нейтрофилов. Повышенные исходные уровни sIDO, s4-1BB, sTIM-3 и sCD27 были связаны с более тяжелым течением заболевания. Это послужило основанием для отнесения этих показателей к прогностическим биомаркерам тяжести течения COVID-19.

Полученные данные свидетельствуют о наличии у больных COVID-19 не только "цитокинового шторма" в виде повышения уровня ряда цитокинов и хемокинов, но и о наличии "шторма растворимых иммунных контрольных точек", амплитуда которого увеличивается с прогрессированием COVID-19. Сходные данные были получены и в других работах, в том числе при изучении связи уровня растворимых TIM-3, LAG-3 и Galectin-9 у больных с тяжелым течением COVID-19 [54].

В крови больных COVID-19 обнаружено повышение уровня растворимого TIM-3 (sTIM-3), классифицированного как CD366 [55]. Высокие уровни sTIM-3 связаны с тяжелым клиническим течением (лечение в отделении интенсивной терапии), они коррелировали с уровнем миелопероксидазы в плазме крови, что свидетельствует об активации Т-клеток с их последующим потенциальным истощением и об активации нейтрофилов [55].

К контрольным точкам отнесена неклассическая молекула главного комплекса системы гистосовместимости HLA-G [56]. Проведены исследования по изучению роли растворимых молекул HLA-G (sHLA-G) в иммунопатогенезе COVID-19 [57, 58]. Показано, что средние уровни sHLA-G были значительно повышены в сыворотке крови больных, хотя различий по полу, индексу массы тела, хроническим заболеваниям или группам крови AB0 и Rh не выявлено. Логистический регрессионный анализ показал, что повышенная экспрессия sHLA-G связана с повышенным риском развития тяжелой формы COVID-19, т. е. уровень sHLA-G оказался хорошим предиктором тяжелого течения COVID-19.

Высокая продукция sHLA-G отрицательно коррелировала с уровнем витамина D. При этом у больных с тяжелой формой COVID-19 уровень витамина D в сыворотке был значительно ниже по сравнению с его уровнем у здоровых лиц. Это подтверждает полученные другими авторами данные о том, что пониженный уровень витамина D представляет собой дополнительный фактор риска прогрессирования и тяжести заболевания [59, 60].

Высказано предположение, что молекулы sHLA-G можно рассматривать как мощные ингибиторы функций иммуноцитов при инфекции SARS-CoV-2. Иными словами, повышение уровня sHLA-G - один из механизмов ухода SARS-CoV-2 от иммунного надзора. Это косвенно подтверждается тем, что гиперпродукция sHLA-G, индуцированная SARS-CoV2, связана с высокой смертностью и может предсказывать худший исход [57, 58].

Таким образом, COVID-19 сопровождается драматическим повышением содержания в крови больных ряда растворимых дифференцировочных молекул. Характер этого повышения позволяет прогнозировать тяжелое течение COVID-19 вплоть до предсказания вероятности смерти. Нарушения количественного содержания растворимых дифференцировочных молекул связаны с особенностями патогенеза COVID-19.

Заключение

Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции характеризуется развитием "цитокинового шторма", который является отражением чрезмерной активации иммунной системы с последующим истощением жизненно важных популяций лимфоцитов. Общая разбалансированность иммунных реакций, выражающаяся в "цитокиновом шторме", сопровождается также изменениями уровня хемокинов, которые назвали "хемокиновым штормом" [46]. Как показали Y. Kong и соавт., при тяжелом течении COVID-19 развивается также "шторм" растворимых точек иммунного контроля [53].

Вместе с тем при СOVID-19 происходят изменения сывороточного уровня ряда других растворимых дифференцировочных молекул. Среди них факторы врожденного иммунитета, активационные маркеры лимфоцитов, маркеры эндотелиальной дисфункции, молекулы адгезии и др. Наличие таких изменений позволяет шире посмотреть на картину разбалансированности иммунного ответа при COVID-19 и дополнить ее представлениями о повышенных уровнях растворимых дифференцировочных молекул, обладающих иммунорегуляторными свойствами. С такой точки зрения имеет все основания понятие о "шторме" растворимых дифференцировочных молекул, при котором значительно повышается их продукция иммуноцитами и другими клетками, участвующими в воспалительных процессах.

Причиной такой гиперпродукции могут служить чрезмерные активационные процессы, на торможение которых потенциально расходуются растворимые дифференцировочные молекулы, часто выступающие в роли рецепторов-ловушек. Однако при избыточном содержании они способны переводить клетки в состояние анергии, приводя к истощению пула эффекторных Т-лимфоцитов. В то же время можно предположить, что повышение уровня ряда растворимых форм контрольных точек иммунного ответа приводит к нейтрализации ингибирующих точек иммунного ответа, опосредующих активацию клеток. В результате на фоне чрезмерной активации одних популяций клеток происходит функциональное истощение других популяций клеток, что характерно для COVID-19. Возникающий дисбаланс вместе с нарушениями содержания других эффекторных молекул (цитокины, хемокины) способен привести к драматическим системным эффектам.

Таким образом, при тяжелом течении COVID-19 происходит разбалансировка иммунологических реакций, сопровождающаяся развитием не только "цитокинового и хемокинового шторма", но и "шторма" растворимых дифференцировочных молекул, что приводит к нарушениям в работе многих органов и систем.

Литература

1. Петракова М.Ю., Потапенко В.Г., Ткаченко О.Ю., Волчкова Е.В. и др. Цитокиновые паттерны летальных гипервоспалительных состояний, индуцированных вторичным гемофагоцитарным синдромом, бактериальным сепсисом и COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (2): 174-87. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-174-187 (англ.)

2. Gómez-Rial J., Currás-Tuala M.J., Rivero-Calle I., Gómez-Carballa A. et al. Increased serum levels of sCD14 and sCD163 indicate a preponderant role for monocytes in COVID-19 immunopathology. Front. Immunol. 2020; 11: 560381. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.560381.

3. Zingaropoli M.A., Nijhawan P., Carraro A., Pasculli P. et al. Increased sCD163 and sCD14 plasmatic levels and depletion of peripheral blood pro-inflammatory monocytes, myeloid and plasmacytoid dendritic cells in patients with severe COVID-19 pneumonia. Front. Immunol. 2021; 12: 627548. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.627548

4. Aliu-Bejta A., Atelj A., Kurshumliu M., Dreshaj S. et al. Presepsin values as markers of severity of sepsis. Int. J. Infect. Dis. 2020; 95: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.057

5. Fukada A., Kitagawa Y., Matsuoka M., Sakai J. et al. Presepsin as a predictive biomarker of severity in COVID-19: a case series. J. Med. Virol. 2020; 93 (1): 99-101. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26164

6. Dantas S., Matos A.O., da Silva F.E., Silva-Sales M. et al. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) as a therapeutic target in infectious and noninfectious disease: a critical review. Int. Rev. Immunol. 2020; 39 (4): 188-202. DOI: https://doi.org/10.1080/08830185.2020.1762597

7. Van Singer M., Brahier T., Ngai M., Wright J. et al. COVID-19 risk stratification algorithms based on sTREM-1 and IL-6 in emergency department. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 147 (1): 99-106.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.10.001

8. De Nooijer A.H., Grondman I., Lambden S., Kooistra E.J. et al. Increased sTREM-1 plasma concentrations are associated with poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Biosci. Rep. 2021; 41 (7): BSR20210940. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20210940

9. Merad M., Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 355-62. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4

10. Lévy Y., Wiedemann A., Hejblum B.P. et al. CD177, a specific marker of neutrophil activation, is associated with coronavirus disease 2019 severity and death. iScience. 2021; 24 (7): 102711. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102711

11. Oczypok E.A., Perkins T.N., Oury T.D. All the "RAGE" in lung disease: the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a major mediator of pulmonary inflammatory responses. Paediatr. Respir. Rev. 2017; 23: 40-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.prrv.2017.03.012

12. Nakamura T., Sato E., Fujiwara N., Kawagoe Y. et al. Increased levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and high mobility group box 1 (HMGB1) are associated with death in patients with acute respiratory distress syndrome. Clin. Biochem. 2011; 44 (8-9): 601-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2010.12.014

13. Kehribar D.Y., Cihangiroglu M., Sehmen E., Avci B. et al. The receptor for advanced glycation end product (RAGE) pathway in COVID-19. Biomarkers. 2021; 26 (2): 114-8. DOI: https://doi.org/10.1080/1354750X.2020.1861099

14. Ragusa R., Basta G., Del Turco S., Caselli C. A possible role for ST2 as prognostic biomarker for COVID-19. Vasc. Pharmacol. 2021; 138: 106857. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vph.2021.106857

15. Zeng Z., Hong X.-Y., Li Y., Chen W. et al. Serum-soluble ST2 as a novel biomarker reflecting inflammatory status and illness severity in patients with COVID-19. Biomark. Med. 2020; 14 (17): 1619-29. DOI: https://doi.org/10.2217/bmm-2020-0410

16. Xie M., Yunis J., Yao Y., Shi J. et al. High levels of soluble CD25 in COVID-19 severity suggest a divergence between anti-viral and pro-inflammatory T-cell responses. Clin. Transl. Immunol. 2021; 10 (2): e1251. DOI: https://doi.org/10.1002/cti2.1251

17. Buszko M., Park J.H., Verthelyi D., Sen R. et al. The dynamic changes in cytokine responses in COVID-19: a snapshot of the current state of knowledge. Nat. Immunol. 2020; 21 (10): 1146-51. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-020-0779-1

18. Cизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Закурская В.Я. и др. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (2): 188-96. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-188-196

19. Zhang Y., Wang X., Li X., Xi D. Potential contribution of increased soluble IL-2R to lymphopenia in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (8): 878-80. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0484-x

20. Quartuccio L., Fabris M., Sonaglia A., Peghin M. et al. Interleukin 6, soluble interleukin 2 receptor alpha (CD25), monocyte colony-stimulating factor, and hepatocyte growth factor linked with systemic hyperinflammation, innate immunity hyperactivation, and organ damage in COVID-19 pneumonia. Cytokine. 2021; 140: 155438. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2021.155438

21. Hou H., Zhang B., Huang H., Luo Y. et al. Using IL-2R/lymphocytes for predicting the clinical progression of patients with COVID-19. Clin. Exp. Immunol. 2020; 201 (1): 76-84. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13450

22. García-Gasalla M., Ferrer J.M., Fraile-Ribot P.A., Ferre-Beltrán A. et al. Predictive immunological, virological, and routine laboratory markers for critical COVID-19 on admission. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2021; 2021: 9965850. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/9965850

23. Kaya H., Kaji M., Usuda D. Soluble interleukin-2 receptor levels on admission associated with mortality in coronavirus disease 2019. Int. J. Infect. Dis. 2021; 105: 522-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.03.011

24. Lorkiewicz P., Waszkiewicz N. Biomarkers of post-COVID depression. J. Clin. Med. 2021; 10 (18): 4142. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10184142

25. Vankadari N., Wilce J.A. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerg. Microbes Infect. 2020; 9 (1): 601-4. DOI: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1739565

26. Radzikowska U., Ding M., Tan G., Zhakparov D. et al. Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors. Allergy. 2020; 75: 2829-45. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14429

27. Raj V.S., Mou H., Smits S.L., Dekkers D.H.W. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013; 495: 251-4. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12005

28. Пащенков М.В., Хаитов М.В. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов. Иммунология. 2020, 41 (1): 5-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18

29. Raha A.A., Chakraborty S., Henderson J., Mukaetova-Ladinska E. et al. Investigation of CD26, a potential SARS-CoV-2 receptor, as a biomarker of age and pathology. Biosci. Rep. 2020; 40 (12): BSR20203092. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20203092

30. Casrouge A., Sauer A.V., Barreira da Silva R. et al. Lymphocytes are a major source of circulating soluble dipeptidyl peptidase 4. Clin. Exp. Immunol. 2018; 194 (2): 166-79. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.13163

31. Ragab D., Laird M., Duffy D. CXCL10 antagonism and plasma sDPPIV correlate with increasing liver disease in chronic HCV genotype 4 infected patients. Cytokine. 2013; 63 (2): 105-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2013.04.016

32. Das C., Kumar V.S., Basak S., Gupta S. et al. Immunobiology of trophoblast cells. Indian J. Clin. Biochem. 2000; 15 (1): 60-4. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02867545

33. Schlicht K., Rohmann N., Geisler C., Hollstein T. et al. Circulating levels of soluble dipeptidylpeptidase-4 are reduced in human subjects hospitalized for severe COVID-19 infections. Int. J. Obes. (Lond). 2020; 44 (11): 2335-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-020-00689-y

34. Iwata S., Yamaguchi N., Munakata Y., Ikushima H. et al. CD26/dipeptidyl peptidase IV differentially regulates the chemotaxis of T cells and monocytes toward RANTES: possible mechanism for the switch from innate to acquired immune response. Int. Immunol. 1999; 11: 417-26. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/11.3.417

35. Patterson B. K., Seethamraju H., Dhody K., Corley M.J. Disruption of the CCL5/RANTES-CCR5 pathway 1 restores immune 2 homeostasis and reduces plasma viral load in critical COVID-19. medRxiv. 2020; May 5: 05.02.20084673. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.05.02.20084673

36. Pigott R., Dillon LP., Hemingway I.H., Gearing A.J. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 187 (2): 584-9. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-291x(92)91234-h

37. Oliva A., Rando E., Ismail D.A., De Angelis M. et al. Role of serum E-selectin as a biomarker of infection severity in coronavirus disease 2019. J. Clin. Med. 2021; 10 (17): 4018. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10174018

38. Vassiliou A.G., Keskinidou C., Jahaj E., Gallos P. et al. ICU admission levels of endothelial biomarkers as predictors of mortality in critically ill COVID-19 patients. Cells. 2021; 10 (1): 186. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10010186

39. Birnhuber A., Fliesser E., Gorkiewicz G., Zacharias M. et al. Between inflammation and thrombosis - endothelial cells in COVID-19. Eur. Respir. J. 2021; 13: 2100377. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00377-2021

40. Sakamaki F., Ishizaka A., Handa M., Fujishima S. et al. Soluble form of P-selectin in plasma is elevated in acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: 1821-6. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm.151.6.7539327

41. Kaur S., Tripathi D.M., Yadav A. The enigma of endothelium in COVID-19. Front. Physiol. 2020; 11: 989. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00989

42. Barrett T.J., Lee A.H., Xia Y., Lin L.H. et al. Platelet and vascular biomarkers associate with thrombosis and death in coronavirus disease. Circ. Res. 2020; 127: 945-7. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317803

43. Tong M., Jiang Y., Xia D., Xiong Y. et al. Elevated expression of serum endothelial cell adhesion molecules in COVID-19 patients. J. Infect. Dis. 2020; 222: 894-8. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa349

44. Kaur S., Hussain S., Kolhe K., Kumar G. et al. Elevated plasma ICAM1 levels predict 28-day mortality in cirrhotic patients with COVID-19 or bacterial sepsis. JHEP Rep. 2021; 3 (4): 100303. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100303

45. Smith-Norowitz T.A., Loeffler J., Norowitz Y.M., Kohlhoff S. Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) levels in convalescent COVID-19 serum: a case report. Ann. Clin. Lab. Sci. 2021; 51 (5): 730-4.

46. Syed F., Li W., Relich R.F., Russell P.M. Excessive matrix metalloproteinase-1 and hyperactivation of endothelial cells occurred in COVID-19 patients and were associated with the severity of COVID-19. J. Infect. Dis. 2021; 224 (1): 60-9. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiab167

47. Spadaro S., Fogagnolo A., Campo G., Zucchetti O. et al. Markers of endothelial and epithelial pulmonary injury in mechanically ventilated COVID-19 ICU patients. Crit. Care. 2021; 25 (1): 74. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-021-03499-4

48. Remy K.E., Mazer M., Striker D.A., Ellebedy A.H. et al. Severe immunosuppression and not a cytokine storm characterizes COVID-19 infections. JCI Insight. 2020; 5 (17): e140329. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.140329

49. Ziadi A., Hachimi A., Admou B., Hazime R. et al. Lymphopenia in critically ill COVID-19 patients: a predictor factor of severity and mortality. Int. J. Lab. Hematol. 2021; 43: e38-40. DOI: https://doi.org/10.1111/ijlh.13351

50. Wang H.W., Babic A.M., Mitchell H.A., Liu K. et al. Elevated soluble ICAM1 levels induce immune deficiency and increase adiposity in mice. FASEB J. 2005; 19 (8): 1018-20. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.04-3094fje

51. Schmal H., Czermak B.J., Lentsch A.B., Bless N.M. et al. Soluble ICAM-1 activates lung macrophages and enhances lung injury. J. Immunol. 1998; 161 (7): 3685-93. PMID: 9759893.

52. Ni L., Dong C. New checkpoints in cancer immunotherapy. Immunol. Rev. 2017; 276: 52-65. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12524

53. Kong Y., Wang Y., Wu X., Han J. et al. Storm of soluble immune checkpoints associated with disease severity of COVID-19. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5: 192. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00308-2

54. Schultheiß C., Paschold L., Simnica D., Mohme M. et al. Next generation sequencing of T and B cell receptor repertoires from COVID-19 patients showed signatures associated with severity of disease. Immunity. 2020; 53 (2): 442-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.024

55. Ueland T., Heggelund L., Lind A., Holten A.R. Elevated plasma sTIM-3 levels in patients with severe COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 147 (1): 92-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.09.007

56. Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Roux D.T.-L., Moreau P. et al. Chapter Two - HLA-G: an immune checkpoint molecule. Adv. Immunol. 2015; 127: 33-144. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.ai.2015.04.001

57. Rizzo R., Neri L.M., Simioni C., Bortolotti D. et al. SARS-CoV-2 nucleocapsid protein and ultrastructural modifications in small bowel of a 4-week-negative COVID-19 patient. Clin. Microbiol. Infect. 2021; 27 (6): 936-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.01.012

58. De Campos Fraga-Silva T.F., Maruyama S.R., Sorgi C.A. et al. COVID-19: Integrating the complexity of systemic and pulmonary immunopathology to identify biomarkers for different outcomes. Front. Immunol. 2021; 11: 599736. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.599736

59. Каронова Т.Л., Андреева А.Т., Вашукова М.А. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови у больных COVID-19. Журнал инфектологии. 2020; 12 (3): 21-7. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2020-12-3-21-27

60. Khan A.H., Nasir N., Maha Q., Rehman R. Vitamin D and COVID-19: is there a role? J. Diabetes Metab. Disord. 2021; 20 (1): 1-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s40200-021-00775-6

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»