Эффективность применения препаратов на основе иммуноглобулинов плазмы и моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19

Резюме

Развитие пандемии COVID-19 инициировало поиск эффективных препаратов для лечения и профилактики инфекции. Особое значение для борьбы с пандемией играют сроки внедрения препаратов в клиническую практику. Поэтому в странах с развитыми системами здравоохранения (ЕС, США, Российская Федерация и др.) выдача разрешения на применение препаратов для лечения и профилактики COVID-19 осуществляется на условиях нормативных требований, регламентирующих оборот лекарственных средств в чрезвычайных ситуациях. Данное разрешение выдается на основании результатов ограниченных клинических данных с тем условием, что оценка безопасности и эффективности будет проведена после выдачи разрешения в пострегистрационном периоде в полном объеме.

Пандемия COVID-19 совершила революцию в дизайне клинических исследований и скорости их проведения, включая адаптивные исследования фаз I, II и III, которая привела к одобрению биологических препаратов для лечения и профилактики COVID-19 в рекордно короткие сроки в большинстве стран с развитой фарминдустрией. При этом органы здравоохранения (и/или регуляторные органы) или международные организации осуществляют постоянный мониторинг безопасности и эффективности применяемых лекарственных средств и при необходимости вносят корректировки (изменение показаний и дозы, прекращение применения препарата и др.).

С начала пандемии, фактически в условиях, когда было разрешено применение препаратов на основании очень ограниченных данных, начались исследования с целью обоснования безопасности и эффективности применения препаратов иммуноглобулинов и моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19.

По мере появления новых данных вносились изменения, касающиеся показаний к применению, доз и других характеристик препаратов иммуноглобулинов и моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19. В обзоре представлен критический анализ результатов оценки безопасности и эффективности применения препаратов иммуноглобулинов и моноклональных антител, особенности их применения в условиях пандемии COVID-19.

Ключевые слова:плазма реконвалесцентов; моноклональные антитела; лечение COVID-19; профилактика COVID-19

Для цитирования: Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Горенков Д.В., Хантимирова Л.М., Парамонова Ю.С., Смолина Е.М., Бондарев В.П., Меркулов В.А. Эффективность применения препаратов на основе иммуноглобулинов плазмы и моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (5): 485-503. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-485-503

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000147-4).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Бондарев В.П.; сбор и обработка материала, написание текста - Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Горенков Д.В.; редактирование - Хантимирова Л.М., Парамонова Ю.С., Смолина Е.М.; утверждение окончательного варианта - Бондарев В.П., Меркулов В.А.

Введение

С конца 2019 г. наблюдается взрывное развитие пандемии COVID-19: по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на 24.08.2022 зарегистрировано 601 450 058 подтвержденных случаев заболевания COVID-19, при этом пандемия унесла более 6 478 004 жизней.

Развитие пандемии COVID-19 инициировало поиск, разработку и внедрение в практику здравоохранения препаратов для лечения и профилактики инфекции. Масштабы и скорость развития пандемии требовали разработать и организовать выпуск препаратов в очень короткие сроки. Естественно, в таких условиях быстрый выпуск препаратов возможен при использовании хорошо изученных и применяемых в практике платформ для производства препаратов. Пандемия COVID-19 совершила революцию в дизайне клинических исследований и скорости их проведения, включая адаптивные испытания фаз I, II и III, которые привели к одобрению биологических препаратов для лечения и профилактики COVID-19 в рекордно короткие сроки в большинстве стран с развитой фарминдустрией.

Учитывая необходимость быстрого внедрения препаратов в практику здравоохранения, выдача разрешений на применение препаратов в условиях пандемии регламентируется особыми законами оборота лекарственных средств в чрезвычайных ситуациях. Разрешение на применение лекарственных средств может быть выдано регуляторным органом на основании ограниченных данных об их эффективности при условии, что в пострегистрационном периоде будут проведены полномасштабные исследования безопасности и эффективности. При этом регуляторные органы и органы здравоохранения, а также международные организации, такие как ВОЗ, в процессе пандемии постоянно контролируют безопасность и эффективность препаратов и при необходимости вносят корректировки, касающиеся их применения, или приостанавливают их применение.

Среди биологических лекарственных средств, разработанных для лечения и профилактики COVID-19, основными являются 3 группы: вакцины, плазма реконвалесцентов и препараты на основе моноклональных антител. В работе представлен критический анализ результатов клинических исследований безопасности и эффективности препаратов на основе иммуноглобулинов плазмы реконвалесцентов и моноклональных антител (МкАт). Результаты анализа опыта применения биологических препаратов могут быть использованы при разработке и применении препаратов для лечения и профилактики COVID-19.

Несмотря на то что в настоящее время имеются признаки стихания пандемии COVID-19, ряд исследователей считает, что возможна очередная волна пандемии. Кроме того, опыт разработки, регистрации и применения препаратов для лечения и профилактики COVID-19 в период пандемии может быть использован при организации борьбы с пандемиями, вызванными другими инфекциями.

Препараты на основе плазмы реконвалесцентов для лечения и профилактики COVID-19

В 1890 г. фон Е. Беринг и С. Китасато впервые использовали иммунные сыворотки для борьбы со столбняком и дифтерией, что заложило основы метода серотерапии при инфекционных заболеваниях [1]. Работы в данном направлении позволили разработать дифтерийный антитоксин в 1894 г., применение которого способствовало резкому снижению смертности от дифтерии за много лет до появления вакцины против дифтерии и который все еще используется в практике.

Плазма реконвалесцентов (ПР) при пандемии гриппа "испанка" была использована для лечения в 1918 г. и продемонстрировала умеренный уровень эффективности при раннем введении после появления симптомов [2]. В последующие годы эффективность ПР была изучена при лечении инфекционных заболеваний (дифтерии, аргентинской геморрагической лихорадки и др.). Результаты исследований продемонстрировали некоторое снижение смертности, особенно при раннем введении ПР, сразу после появления симптомов. Однако на основании результатов этих исследований сложно сделать обоснованный вывод об эффективности ПР, так как при проведении исследований отсутствовали группы сравнения [3, 4].

Основным предполагаемым механизмом клинической эффективности ПР при лечении пациентов с COVID-19 является нейтрализация SARS-CoV-2, по-видимому, обусловленная связыванием иммуноглобулина с шиповидным S-белком вируса. Кроме нейтрализующей активности, иммуноглобулины ПР опосредуют другие противовирусные эффекторные функции: активация комплемента, антителозависимая клеточная цитотоксичность и активация фагоцитоза. Противовирусный эффект ПР подтверждается результатами клинических и обсервационных исследований, которые демонстрируют снижение вирусной нагрузки после переливания ПР [5].

После попадания вируса в дыхательные пути его основными мишенями становятся эпителиальные клетки дыхательных путей, альвеолярные эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки сосудов. Внутри клеток начинается репликация вируса. Попадание вируса в организм активирует противовирусную активность системы иммунитета. Если системе иммунитета не удается подавить инфекцию, в органах дыхательной системы развивается воспалительный процесс. У инфицированных лиц появление и проявление активности собственных антител против SARS-CoV-2 начинается примерно на 10-12-й день инфекции. Развитие воспалительной реакции в органах дыхательной системы у некоторых пациентов может привести к нарушению легочного газообмена, развитию дыхательной недостаточности и даже к смерти. Теоретически раннее переливание ПР до появления антител должно быть эффективным [6].

Данный механизм терапевтического действия может быть реализован в том случае, если ПР содержит специфические антитела против возбудителя - вируса SARS-CoV-2 - в достаточном количестве и если переливание ПР с профилактической или терапевтической эффективностью выполнено на ранних стадиях инфицирования [7].

Опубликованные результаты первых исследований применения ПР в начальный период развития пандемии также были обнадеживающими. Например, в 2020 г. были опубликованы результаты исследования C. Shen и соавт. при лечении 5 тяжелобольных пациентов с COVID-19 с использованием ПР [8].

В исследование были включены пациенты в критическом состоянии с лабораторно подтвержденным COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). У пациентов диагностирована тяжелая пневмония с быстрым прогрессированием, отмечена высокая вирусная нагрузка, PaO2/FiO2 < 300, установлена необходимость искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Между 10-м и 22-м днем после госпитализации пациентам переливали ПР с титром связывания специфичных к SARS-CoV-2 антител (IgG) выше 1 : 1000 (титр нейтрализующих антител - > 1 : 40).

Плазма была получена от 5 пациентов, выздоровевших от COVID-19. В течение 12 дней после применение ПР у пациентов наблюдались нормализация температуры, повышение PаO2/FiO2, вирусная нагрузка снизилась до неопределяемой, ОРДС разрешился у 4 больных, у 3 пациентов исчезла необходимость в ИВЛ. Титры нейтрализующих антител у реципиентов после переливания ПР значительно увеличились (с уровня 1 : 40-1 : 60 до переливания и до 1 : 80-1 : 320 на 7-й день после переливания). 3 пациента были выписаны из стационара через 51-55 дней госпитализации [8].

В то же время опубликованные результаты рандомизированных клинических исследований продемонстрировали неоднозначную эффективность применения ПР для лечения COVID-19. В одном рандомизированном исследовании [9] продемонстрировано снижение смертности при применении ПР, а в ряде других исследований [10-12] снижение смертности не установлено, хотя и наблюдались некоторые признаки эффективности применения ПР.

Например, в работе M.B. Ortigoza и соавт. указывается, что в исследовании с включением 941 добровольца применение ПР в комплексном лечении не выявило преимуществ, на которые надеялись авторы. На 14-й день применения ПР отмечалось клиническое улучшение состояния пациентов, которые принимали кортикостероиды. В то же время в группах комплексного лечения (ПР, ремдесивир и кортикостероиды) у пациентов не зарегистрировано улучшения состояния и даже отмечались случаи ухудшения состояния [13].

Крупнейшее исследование по оценке эффективности ПР было проведено в Великобритании (рандомизированное исследование по оценке эффективности лечения COVID-19 - RECOVERY), в ходе которого параллельно оценивался ряд потенциальных методов терапии госпитализированных пациентов с COVID-19. В середине января 2021 г. набор в группу лечения ПР был прекращен из-за отсутствия эффективности применения ПР. Комитет по мониторингу рассмотрел все материалы исследования, в том числе 1873 зарегистрированных случая смерти среди 10 406 рандомизированных пациентов и пришел к выводу об отсутствии существенных различий по первичной конечной точке оценки эффективности (частота смертельных исходов) [11].

Очень важен вопрос о применении ПР в группе пациентов с тяжелой формой COVID-19, который требует дальнейшего изучения. В исследовании А.Ю. Буланова и соавт. выявлено статистически значимое снижение смертности на 10-е (5,3 по сравнению с 17,2 %) и 28-е (14,2 по сравнению с 22 %) сутки в основной группе, более выраженное у тяжелых пациентов, не достигших по степени дыхательной недостаточности перевода на ИВЛ. В исследование было включено 226 добровольцев [14]. Авторы делают вывод, что требуется дальнейшее исследование эффективности и безопасности. В то же время в исследовании В.П. Баклаушева и соавт. применение ПР у пациентов с COVID-19 в крайне тяжелом состоянии на фоне острой дыхательной недостаточности и проведения ИВЛ не оказало влияния на исход заболевания [15]. Аналогичные выводы указаны и в обзоре Е.А. Островской и соавт. [16].

Опыт применения препаратов, получаемых из плазмы человека, свидетельствует о том, что данная группа препаратов имеет особые риски безопасности. В первую очередь это касается возможной передачи с плазмой потенциальных возбудителей вирусных инфекций. В ПР для лечения или профилактики COVID-19 могут содержаться не только SARS-CoV-2, но другие вирусы (ВИЧ, возбудитель гепатита и др.), в частности при промышленном производстве препаратов иммуноглобулинов, согласно Государственной Фармакопее РФ, плазма тестируется на наличие антител к возбудителям ВИЧ-1 и -2, гепатитов В и С, а в плазме для фракционирования еще оценивается наличие антител к возбудителю сифилиса [17].

В то же время теоретически с ПР реципиентам могут быть переданы возбудители герпеса, Т-лимфотропный вирус человека, вирус Западного Нила, парвовирус В19 и др. Поэтому перед введением пациентам необходима вирус-инактивация ПР при сохранении специфической активности иммуноглобулинов. Для вирус-инактивации ПР, которую планируется использовать в клинической практике, более всего подходит инактивация метиленовым синим [18].

При применении ПР для лечения женщины с лихорадкой Эбола наблюдалось развитие трансфузионно-ассоциированного повреждения легких (TRALI). О риске развития данного осложнения при применении ПР, особенно среди пациентов в критическом состоянии со значительным повреждением легких, также указывает ряд авторов [19].

Другим редким риском безопасности, о котором стоит помнить при применении ПР, является антителозависимое усиление инфекции (AЗУИ). Предполагается, что введение в организм инфицированного пациента субнейтрализующих концентраций специфических антител может привести к подавлению врожденного противовирусного иммунитета, что в свою очередь может способствовать внутриклеточному размножению вируса [20].

Учитывая, что в период пандемии в короткие сроки необходимо подготовить рекомендации, касающиеся применяемых препаратов для лечения и профилактики COVID-19, ВОЗ изменила свой подход по данной проблеме. Были созданы международные рабочие группы ВОЗ (REACT) по экспресс-оценке доказательств и подготовке рекомендаций для конкретных препаратов для лечения COVID-19. В состав групп REACT включены профильные эксперты, клиницисты, пациенты, специалисты по вопросам этики и методологии. Подготовка рекомендаций осуществляется в соответствии со стандартами разработки высококачественных рекомендаций на основе методологии GRADE (градация качества анализа, разработки и оценки рекомендаций). Подготовленные ВОЗ рекомендации основаны на результатах непрерывной работы по систематическому обзору и сетевому метаанализу, публикация осуществляется журналом BMJ. Рекомендации публикуются в вариативных рекомендациях "Терапия и COVID-19" (Therapeutics and COVID-19. Living guideline) [21].

Рекомендации, касающиеся безопасности и эффективности применения ПР для лечения COVID-19, представлены в последних (7-х) вариативных рекомендациях ВОЗ от 7 декабря 2021 г. [21]. В документе представлены результаты метаанализа эффективности применения ПР. В анализ были включены опубликованные результаты 16 клинических исследований, в которых приняли участие 16 236 пациентов с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми формами течения COVID-19. Проведенный анализ показал, что ПР не увеличивает риск развития острого повреждения легких, вызванного переливанием крови (TRALI), перегрузки кровообращения, связанного с переливанием крови (TACO), или аллергических реакций.

В то же время в отечественном исследовании В.П. Баклаушева и соавт. при лечении ПР 66 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 был зарегистрирован 1 случай развития TRALI. На основании этого авторы делают вывод об ограниченной безопасности применения ПР для лечения COVID-19 [22].

В анализе ВОЗ выборка из 4 клинических исследований пациентов с легким течением заболевания составила 1602 пациента. Статистический анализ результатов лечения ПР не выявил в данной группе зависимости тяжести развития заболевания от сроков введения плазмы после заражения пациентов, а также значительного влияния на показатели смертности и потребность в ИВЛ. Поэтому эксперты ВОЗ настоятельно рекомендуют не использовать ПР для лечения пациентов с легкой (нетяжелой по классификации ВОЗ) формой COVID-19 [21].

В анализ эффективности ПР для лечения средней тяжести и тяжелой формы COVID-19 экспертами ВОЗ было включено 14 366 пациентов из 10 исследований. Основной конечной точкой эффективности в данных исследованиях был показатель частоты случаев смерти. В процессе лечения не выявлено значительного влияния тяжести заболевания и времени введения ПР после заражения пациентов на частоту смертности и тяжести заболевания (по показателю ИВЛ) [21]. Аналогичные результаты были получены и в Кохрановском обзоре, и в метаанализе [23]. Проведя анализ результатов клинического исследования использования ПР, эксперты ВОЗ сделали вывод о нецелесообразности применения ПР у пациентов со среднетяжелой/тяжелой формами течения COVID-19.

В то же время в рекомендациях ВОЗ указано, что допускается использование ПР в клинических исследованиях среди пациентов со среднетяжелой/тяжелой формами COVID-19. Данное исключение связано с тем, что некоторые особенности применения ПР для лечения еще до конца не изучены. В первую очередь это касается титра антител ПР, а также достоверного доказательства наличия или отсутствие влияния лечения ПР на показатели смертности, потребность в ИВЛ и длительность острого периода заболевания [21].

Предполагаемый основной механизм эффективности ПР включает перенос эндогенно выработанных нейтрализующих антител, присутствующих в плазме ранее инфицированных и выздоровевших пациентов, больным с активной инфекцией. Реализация данного механизма терапевтического действия ПР зависит от того, остаются ли в достаточной концентрации антитела при переливании от донора к реципиенту в результате ее разведения. Таким образом, титр нейтрализующих антител в донорской плазме, а также вводимый объем, вероятно, играют важную роль в эффективности ПР при лечении.

Экспериментальные данные, полученные на сирийских хомячках, продемонстрировали эффективность ПР против SARS-CoV-2 при титре 1 : 2560, но не при титре 1 : 320 при введении в объеме 1 мл, который экстраполируется на основе среднего объема дозы для человека - 300 мл [24]. В большинстве опубликованных исследований в основном использовали введение 200 мл ПР, что, как ожидается, приведет к среднему 25-кратному снижению титра антител, тогда как введение 1000 мл приведет к среднему 5-кратному снижению титра антител, присутствующих в кровотоке самого донора (при условии, что средний объем крови человека составляет 5 л).

Возможно, отсутствие эффективности по результатам большинства исследований обусловлено низким титром нейтрализующих антител в ПР. При проведении метаанализа экспертами ВОЗ отмечено, что в анализируемых работах указанные титры нейтрализующих антител существенно различались, при этом более чем в половине исследований информация о титрах антител в ПР вообще отсутствовала. Мало того, в публикации результатов самого крупного исследования ПР отсутствует информация о титрах донорских специфических антител. Даже когда сообщалось о титрах, метод их определения и объем вводимой плазмы различались между исследованиями, включенными в анализ. В частности, в различных исследованиях лечения ПР пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания титры антител доноров колебались в широком диапазоне (1 : 80, 1 : 87, 1 : 300, 1 : 320, 1 : 526 и 1 : 640), как и вводимые объемы ПР (300, 500, 400-600, 750-975 мл). Аналогичные колебания титров антител и вводимых объемов отмечены в исследованиях пациентов с легкой формой COVID-19 (1 : 40, 1 : 292 и 1 : 3200; 250-300 и 400 мл). Указанные обстоятельства сделали невозможным проведение анализа на основе уровней титров антител у доноров при оценке достоверности эффективности применения ПР в отдельных подгруппах пациентов [21].

В некоторых исследованиях титр антител в ПР, заявленный для включения в исследование, был выше, чем титр антител в используемой донорской плазме. Это связано с различными методами оценки концентрации антител в плазме доноров (например, определение общих IgG и последующая оценка титра специфических нейтрализующих антител) [21].

Таким образом, эффективность применения ПР обусловлена содержанием высокого титра специфических антител. В.Я. Закурская и соавт. показали, что сила и стойкость постинфекционного гуморального иммунитета ассоциируются со степенью тяжести СOVID-19 [25]. В то же время, согласно клиническому опыту, высокий титр вирус-нейтрализующих антител наблюдается далеко не у всех лиц, которые перенесли COVID-19, при этом у большинства пациентов (у 94,3 и 79,8 % заболевших) к 15-му дню заболевания определялись специфические IgM- и IgG-антитела. В работе В.П. Баклаушева и соавт. показано, что среди доноров, перенесших COVID-19, высокий титр антител к RBD S-белка (≥ 1 : 1000) определялся лишь у 21 % обследованных [15].

Применение плазмы крови реконвалесцентов в терапии COVID-19 регламентируется соответствующими международными и отечественными нормативными документами [26, 27]. В Российской Федерации рекомендации по применению ПР прописаны во Временных методических рекомендациях "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", обновляемых Минздравом по мере поступления новой информации [27]. В данных рекомендациях охарактеризованы зарегистрированные в нашей стране отечественные и зарубежные препараты на основе иммуноглобулинов реконвалесцентов и МкАТ. В частности, указано, что для лечения пациентов с тяжелой формой этого заболевания используется как сама плазма крови переболевших COVID-19, так и полученные из нее иммуноглобулины.

В апреле 2021 г. Минздрав России зарегистрировал 1-й отечественный препарат на основе плазмы крови переболевших COVID-19 - "КОВИД-глобулин" (разработчик - компания "Нацимбио"). "КОВИД-глобулин" содержит антитела к COVID-19, способные нейтрализовать циркулирующие штаммы коронавируса. Регистрация препарата получена по итогам доклинических исследований и I фазы клинических испытаний. После этого препарат проходил II и III фазы клинических испытаний, во время которых устанавливались его безопасность и эффективность. Большая эффективность препарата отмечена при использовании на ранних стадиях заболевания. Регистрационное удостоверение разрешает применять "КОВИД-глобулин" для лечения пациентов в возрасте от 18 до 60 лет [28]. Препарат разработан и выпускается научно-производственным объединением "Микроген", которое является частью холдинга "Нацимбио" [29].

В рекомендациях экспертов ВОЗ указано, что для проведения клинических исследований эффективности ПР оптимально использование плазмы с высоким титром антител, а приоритетной группой исследования являются серонегативные пациенты с COVID-19. При этом при проведении клинических исследований особое внимание необходимо уделить титру антител доноров и вводимому объему плазмы [21].

Что касается детской популяции, в рекомендациях ВОЗ указано, что дети с COVID-19 будут реагировать на лечение ПР так же, как и взрослые. Однако риск госпитализации у детей, как правило, чрезвычайно низок, поэтому эксперты ВОЗ считают, что при отсутствии иммуносупрессии или другого значительного фактора риска детям не следует проводить лечение ПР [21].

На основании анализа экономической целесообразности ПР эксперты ВОЗ сделали вывод о том, что использование ПР связано со значительными потребностями в ресурсах, включая идентификацию потенциальных доноров, тестирование доноров для обеспечения адекватных титров антител против SARS-CoV-2, сбор донорской плазмы, хранение и транспортировку плазмы, местонахождение и введение плазмы пациенту. Учитывая вышеуказанные обстоятельства, отмечается, что этот процесс является дорогостоящим и трудоемким [21].

Аналогичная позиция, касающаяся использования ПР для лечения COVID-19, поддерживается ассоциациями специалистов, в частности Американским обществом инфекционистов (IDSA) и Национальным институтом здоровья США (NIH). В рекомендациях Американской ассоциации гематологов указано, что эволюция мутантных штаммов, таких как "дельта" и "омикрон", устойчивых к самым широкодоступным МкАт против S-белка SARS-CoV-2, а также отсутствие МкАт во многих странах мира, делают привлекательным использование ПР.

С одной стороны, данные о том, что у пациентов, которые переболели более ранними штаммами SARS-CoV-2, могут развиться заболевания, вызванные новыми штаммами, такими как "омикрон", позволяют предположить, что ПР, собранная после выздоровления от штаммов, которыми переболели доноры, обладает небольшой активностью против новых штаммов. С другой стороны, теоретически активность поликлональных антител имеет преимущества перед МкАТ с точки зрения сохранения активности против эволюционирующих мутантов вируса [30].

После объявления правительством США начала режима чрезвычайной ситуации с угрозами здоровью населения Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) может использовать закон "О разрешении на использование в чрезвычайных ситуациях" (EUA) [31]. В соответствии с данным законом, FDA может одобрить применение для лечения COVID-19 либо еще неутвержденного препарата, либо лицензированного с показанием для лечения COVID-19. Процесс EUA отличается от обычной процедуры лицензирования и позволяет FDA разрешать экстренное применение лекарственных средств в очень короткие сроки. В то же время разрешение на применение EUA действует до тех пор, пока не будет объявлено о завершении чрезвычайной ситуации. Разрешения на применение EUA могут быть пересмотрены или отозваны на основании появления новых данных (о механизмах развития заболевания или результатах клинического исследования) о безопасности и эффективности препарата. При принятии решения о выдаче EUA FDA оценивает совокупность имеющихся научных данных и тщательно сопоставляет любые известные или потенциальные риски с любыми известными или потенциальными преимуществами препарата для использования в чрезвычайных ситуациях. Поэтому с начала объявления чрезвычайной ситуации в США, вызванной пандемией COVID-19, практически все биологические лекарственные средства и вакцины для профилактики и лечения инфекции были разрешены на основании EUA.

В апреле 2020 г. в FDA было подготовлено руководство "Investigational COVID-19 Convalescent Plasma", которое позже несколько раз обновлялось (последняя редакция от 07.01.2022 г.) [32]. Уже в августе 2020 г. в FDA было одобрено разрешение на использование в чрезвычайных условиях (EUA) ПР COVID-19 для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. В последней редакции руководства указано об ограничении использования ПР COVID-19 с высокими титрами антител против SARS-CoV-2 для лечения COVID-19 у пациентов с иммуносупрессивным заболеванием или получающих иммуносупрессивное лечение. Данное ограничение FDA обосновано тем, что клинические данные о пациентах с иммуносупрессивным заболеванием или получающих иммунодепрессивную терапию до сих пор ограничены. Поэтому для применения ПР у данной категории пациентов требуется проведение дополнительных адекватных и хорошо контролируемых рандомизированных исследований для демонстрации статистически и методологически обоснованной эффективности ПР при COVID-19 и определения оптимальных характеристик ПР [32].

В руководстве FDA (последняя редакция) подробно прописаны требования к донорам плазмы. Допускается сбор плазмы у тех доноров, которые соответствуют общим требованиям для доноров. В первую очередь они должны иметь отрицательные тесты на наличие инфекции, передающейся при переливании крови. ПР можно собирать у доноров, имеющих положительные результаты лабораторного тестирования. В первую очередь это лица, которые переболели, т. е. имеющие документально и лабораторно подтвержденные доказательства, что они переболели COVID-19 и имеют результаты теста, одобренного FDA. При этом к сдаче плазмы могут быть допущены лица только не менее чем через 10 суток после исчезновения симптомов заболевания. Также донорами могут быть лица, у которых отсутствовали симптомы COVID-19, но они имеют реактивные (положительные) результаты, полученные в 2 разных тестах, одобренных или разрешенных FDA для выявления антител, специфичных к SARS-CoV-2 [32].

Для того чтобы гарантировать содержание в плазме антител, непосредственно связанных с иммунным ответом на инфекцию SARS-CoV-2, не рекомендуется в качестве доноров использовать вакцинированных лиц. Исключение составляют вакцинированные лица, переболевшие COVID-19 (зарегистрированы симптомы COVID-19), которые могут сдавать кровь через 6 мес после полного разрешения симптомов COVID-19.

Препараты на основе моноклональных антител для лечения и профилактики COVID-19

Препараты для лечения COVID-19 на основе МкАт, не специфичных к вирусу SARS-CoV-2. В настоящее время в мире одобрено около 100 препаратов на основе МкАт для лечения опухолевых, аутоиммунных, воспалительных и других заболеваний. Естественно, что с началом развития пандемии COVID-19 были сделаны попытки использовать уже применяемые препараты на основе МкАт для моно- и комплексной терапии COVID-19.

Иммунный ответ при тяжелом течении COVID-19 может спровоцировать внезапный выброс в кровоток большого количества провоспалительных цитокинов (включая ИЛ-6), что сопровождается развитием синдрома "цитокинового шторма" и угрожающей жизни системной воспалительной реакции. ИЛ-6 представляет собой плейотропный цитокин, который активирует и регулирует развитие иммунной реакции в ответ на инфекцию. Повышенные концентрации ИЛ-6 в крови пациентов коррелируют с тяжелыми исходами при COVID-19, включая дыхательную недостаточность и смерть, хотя роль ИЛ-6 в патогенезе заболевания до конца неясна [33]. Поэтому биологические препараты - блокаторы рецептора ИЛ-6 с самого начала пандемии рассматривались в качестве перспективных препаратов для лечения COVID-19. Это инициировало ряд клинических исследований с целью оценки эффективности и безопасности препаратов блокаторов рецепторов ИЛ-6, таких как тоцилизумаб, сарилумаб и силтуксимаб [34].

Первым зарегистрированным препаратом, блокирующим рецептор ИЛ-6, является тоцилизумаб. Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное МкАт IgG1, которое специфично связывает как растворимые, так и мембраносвязанные рецепторы ИЛ-6 и ингибирует сигнал, опосредованный ИЛ-6. Препарат применяется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системный ювенальный идиопатический артрит.

На сегодняшний день известно 78 клинических исследований, в которых проводилась оценка эффективности и безопасности тоцилизумаба в терапии COVID-19 [35]. В метаанализе, опубликованном U. Boregowda и соавт., проанализирована эффективность применения тоцилизумаба в процессе лечения тяжелой формы COVID-19 в сравнении со стандартной терапией [36]. В метаанализ было включено 16 исследований, большинство из них ретроспективные. Авторы показали, что применение тоцилизумаба приводило к снижению уровня смертности на 22,4 % относительно 26,21 % в группе сравнения. Это позволило сделать вывод об эффективности лечения тоцилизумабом. В то же время авторы отмечают, что требуется дальнейшее изучение эффективности в более крупных исследованиях.

Аналогичные выводы были сделаны в работе O. Berardicurti и соавт. при анализе 22 исследований, большинство из которых были ретроспективными [37]. В исследовании Л.П. Сизякиной и соавт. было показано, что применение тоцилизумаба эффективно для лечения пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 [38]. При анализе результатов проспективных исследований безопасности и эффективности применения тоцилизумаба для лечения COVID-19 сделан вывод о том, что применение препарата приводит к снижению относительного риска смертности, однако по другим показателям эффективности были получены неубедительные результаты [34, 39].

Еще в одном исследовании оценивали влияние тоцилизумаба на смертность (от всех причин) и потребность в ИВЛ [40]. В анализ в общей сложности было включено 1177 пациентов, получавших тоцилизумаб, и 880 пациентов в группе сравнения. Было продемонстрировано, что применение препарата приводит к снижению частоты случаев смертельных исходов и снижению перевода пациентов на ИВЛ. Однако не выявлено явного снижения смертности в когорте госпитализированных пациентов.

Рекомендации ВОЗ, касающиеся эффективности и безопасности применения препаратов на основе МкАт, блокирующих ИЛ-6, для лечения COVID-19, представлены в 6-х и в 7-х вариативных рекомендациях ВОЗ по терапии COVID-19. Постоянный систематический обзор ВОЗ, посвященный оценке эффективности и безопасности препаратов МкАт - блокаторов рецепторов к ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб), был подготовлен на основании объединенных данных 30 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 10 618 человек [21], а также проспективного метаанализа, в котором были объединены результаты 27 РКИ с участием 10 930 человек.

Эффективность оценивали при введении препаратов пациентам стационаров со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Применение блокаторов рецепторов к ИЛ-6 приводит к снижению частоты случаев смерти (в среднем сокращение смертности на 16 случаев на 1000 пациентов в диапазоне от 24 до 6 случаев в 27 исследованиях) и снижению случаев потребности в ИВЛ (сокращение на 23 случая на 1000 пациентов в диапазоне от 35 до 8 случаев в 8 исследованиях), а также сокращению времени продолжительности ИВЛ и времени продолжительности госпитализации.

В то же время эксперты ВОЗ не смогли сделать однозначного вывода, касающегося риска развития серьезных побочных реакций. При лечении неинфекционных заболеваний блокаторами рецепторов к ИЛ-6 зарегистрировано развитие вторичных бактериальных инфекций. В рекомендациях ВОЗ указано, что большинство клинических исследований проведены в странах с высоким уровнем дохода, в которых фоновый уровень инфекционной заболеваемости отличается от многих других районов мира, что не позволяет сделать объективные выводы, касающиеся данной побочной реакции [21].

В сравнительном исследовании REMAP-CAP не выявлено различий по показателям эффективности и безопасности между препаратами тоцилизумаб и сарилумаб при лечении COVID-19 у пациентов, получающих кортикостероиды. Результаты метаанализов, полученные на основании проведенных клинических исследований, позволили экспертам ВОЗ рекомендовать применение препаратов, блокирующих рецепторы к ИЛ-6 (тоцилизумаб или сарилумаб), при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 [21].

Следует отметить, что в настоящее время уже закончены или еще продолжаются клинические исследования с целью оценки безопасности и эффективности лечения COVID-19 препаратами МкАт, такими как бевацизумаб, клазакизумаб, экулизумаб, эмапалумаб, гимсилумаб, итолизумаб, маврилимумаб, меплазмаб, ниволумаб, пембролизумаб и др., которые не относятся к группам МкАт, специфически связывающихся с SARS-CoV-2 или блокаторам рецепторов к ИЛ-6 [11, 41]. В данных исследованиях пока не получены обнадеживающие результаты.

Препараты для лечения и профилактики COVID-19 на основе МкАт, специфичных к SARS-CoV-2. С появлением технологии получения МкАт были проведены и в настоящее время продолжаются исследования по разработке препаратов МкАт для лечения и профилактики инфекционных заболеваний (например, МкАт, специфичные к вирусам лихорадки Эбола, гриппа, ВИЧ-1 и др.) [42-44]. Использование препаратов МкАт для лечения гриппа показало умеренную эффективность в клинических исследованиях при заражении здоровых добровольцев вирусом гриппа, однако эффективность при лечении в амбулаторных или клинических условиях пациентов с неосложненным гриппом А не продемонстрирована [43].

Несмотря на достаточно большое количество научных исследований с целью оценки эффективности профилактики и лечения инфекционных заболеваний, зарегистрирован и широко используется только один препарат на основе МкАт - паливизумаб (для профилактики инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом). Препарат продемонстрировал профилактическую эффективность у младенцев, в том числе в уязвимой популяции - у недоношенных новорожденных. Был проведен ряд исследований с целью оценки профилактической эффективности указанного препарата среди взрослых из группы риска, которые в некоторых исследованиях продемонстрировали скромную эффективность [45].

Учитывая, что основной причиной ограничения применения ПР при лечении COVID-19 является сложность стандартизации нейтрализующей активности эффективной дозы ПР и обоснование необходимых общих титров вводимых нейтрализующих антител, с началом пандемии большие надежды возлагались на препараты на основе МкАт, специфичных к SARS-Cov-2, для лечения и профилактики COVID-19, которые не имеют проблем со стандартизацией, характерных для ПР.

Мишенью для всех МкАт, нейтрализующих SARS-CoV-2, является гликопротеин шипа (S-белок) вируса, который представляет собой трансмембранный гомотример. Гликопротеин S имеет 2 функциональные субъединицы, которые опосредуют прикрепление вируса к клетке-хозяину. Субъединица S1 образована 4 доменами, наиболее важными из них являются N-концевой домен (NTD) и домен, связывающий рецептор (RBD) [46]. Связывание S-белка МкАт блокирует его взаимодействие с рецепторами клетки-хозяина (например, ACE2) и/или ингибирует проникновение вируса в клетку. Препараты, обладающие данными свойствами, определяют как нейтрализующие МкАт.

Описаны попытки получения МкАт, специфичных к альтернативным клеточным рецепторам или белкам клетки. Примером могут служить МкАт, связывающие трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2), которая активирует SARS-CoV-2 и способствует инфицированию клетки вирусом.

Также опубликованы подходы для создания МкАт, которые, связываясь с S-белком, вызывают его фузогенные конформационные изменения, сопровождающиеся инактивацией белка, т. е. в данном случае МкАт выступают в роли имитатора рецептора [46].

Подавляющее большинство разработанных препаратов МкАт нейтрализуют проникновение SARS-CoV-2 в клетку, блокируя эпитопы, которые участвуют в связывании вируса с рецептором ACE2. Однако до конца не изучена роль Fc-опосредованной эффекторной активности в механизмах эффективности препаратов МкАт. В частности, было показано, что МкАт с немодифицированным Fc-фрагментом более эффективны для лечения COVID-19, чем препараты с модифицированным Fc-фрагментом [47]. Теоретически Fc-опосредованные функции могут стимулировать воспалительную реакцию (АЗУИ). В исследованиях на релевантных видах животных не выявлено признаков усиления заболевания за счет МкАт как с модифицированным, так и с немодифицированным Fc-фрагментом [48].

Таким образом, из-за отсутствия окончательных выводов о значимости эффекторных функций Fc-фрагмента для рассматриваемой группы МкАт для лечения и профилактики COVID-19 разрабатываются препараты МкАт с модифицированным и немодифицированным Fc-фрагментом на основе человеческих IgG1-антител. При этом среди разрешенных к применению препаратов МкАт у 1/3 проведена модификация Fc-фрагмента с целью снижения эффекторной активности, у части препаратов модификации с целью удлинения периода полувыведения и у части препаратов сохранен немодифицированный Fc-фрагмент.

В начале пандемии в доклинических исследованиях было продемонстрировано, что отдельные МкАт, но еще больше коктейли из активно нейтрализующих МкАт, нацеленных на сайт связывания рецептора SARS-CoV-2, а также МкАт широкого спектра действия, нацеленные на консервативные области внутри шипа SARS-CoV-2, могут быть эффективны для лечения и профилактики COVID-19.

В конце 2019 г. многие фирмы, в первую очередь те, которые специализировались на выпуске препаратов на основе МкАт, начали разработку препаратов на основе МкАт для лечения и профилактики COVID-19. Уже в октябре 2020 г. в США FDA выдало разрешение на применение в чрезвычайных условиях первого препарата МкАт на основании нормативных требований EUA [49]. Всего FDA выдало разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) 7 препаратов на основе МкАт для профилактики и лечения COVID-19, из них 2 препарата состоят из одного МкАт и 5 препаратов, представляющие собой смесь (коктейль) из 2 МкАт. Комбинация из антител разработана для предотвращения выработки устойчивости к МкАт.

Препараты на основе МкАт для профилактики и лечения COVID-19 в зависимости от показаний к применению можно разделить на 3 группы. 1-я группа - препараты для доконтактной профилактики заражения COVID-19 [комбинация МкАт тиксагевимаб и цилгавимаб (Evushheld)]. Препарат Evushheld предназначен для доконтактной профилактики SARS-CoV-2-инфекции у взрослых и детей (с 12 лет и старше) и может быть назначен только тем лицам, которые еще не инфицированы SARS-CoV-2 и которые не имели недавнего контакта с инфицированным SARS-CoV-2 [50].

2-я группа представлена препаратами для постконтактной профилактики и лечения (комбинация МкАт казиривимаб и имдевимаб и комбинация бамланивимаб и этесевимаб). Термином "постконтактная профилактика" определяют профилактику среди инфицированных лиц, препараты применяют с целью предотвращения перехода заболевания в более тяжелую форму [51, 52].

3-я группа представлена препаратами, которые применяются для лечения COVID-19 (сотровимаб, бебтеловимаб, комбинации бамланивимаб + этесевимаб и казиривимаб + имдевимаб). Препараты показаны для лечения пациентов COVID-19 легкой и средней степени тяжести заболевания, взрослых и детей с высоким риском прогрессирования тяжести COVID-19 (включая госпитализацию или смерть), для которых альтернативные варианты лечения COVID-19 недоступны или клинически неприемлемы.

Препараты противопоказаны пациентам, которые госпитализированы с COVID-19, и лицам, нуждающимся в терапии с использованием кислорода. Следует учитывать, что применение препаратов МкАт для лечения COVID-19 может привести к ухудшению состояния госпитализированных пациентов с COVID-19. В частности, это было продемонстрировано при клиническом исследовании бебтеловимаба в когорте пациентов, которые для лечения нуждались в кислороде или в ИВЛ [53, 54].

Препараты МкАт для доконтактной профилактики COVID-19. При развитии пандемии одной из первых возникла идея использовать препараты МкАт для предотвращения заражения SARS-CoV-2, т. е. для профилактики. Компания "АстраЗенека" разработала препараты на основе МкАт с Fc-фрагментом, модифицированным методом мутаций [комбинация МкАт AZD8895 и AZD1061 (тиксагевимаб и цилгавимаб)]. Модификация Fc-фрагмента позволяет удлинить период полувыведения препарата при внутримышечном введении. Разработчики предполагают защиту от заражения на срок до 6-12 мес. Предполагается, что препарат может быть использован в качестве альтернативы вакцинам для лиц, которые плохо реагируют на вакцину или имеют противопоказания для вакцинации. В клиническое исследование было включено более 5000 участников, эффективность составила 70 % [50]. Препарат рекомендован лицам из группы риска, т. е. с иммунодефицитом средней тяжести или тяжелой формой; лицам, которые получали иммунодепрессанты или находятся на лечении иммунодепрессантами; лицам, у которых не может быть адекватного иммунного ответа на вакцинацию против COVID-19. или лицам, которые не могут быть вакцинированы из-за наличия в анамнезе тяжелых побочных реакций (например, тяжелой аллергической реакции).

Препараты для постконтактной профилактики и лечения COVID-19. Вторым одобренным препаратом МкАт для профилактики и лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести у пациентов с высоким риском перехода в более тяжелую форму является REGN-COV2 (комбинация казиривимаба и имдевимаба, по 1,2 г каждого МкАт). Препарат вводится однократно в виде внутривенной инфузии. МкАТ касиривимаб и имдевимаб представляют собой нейтрализующие полностью человеческие IgG1 МкАт, специфичные к SARS-CoV-2. Для получения одобрения на применение препарата были представлены результаты промежуточного клинического исследования, которые продемонстрировали снижение частоты случаев госпитализации или смертности на 70 %. Следует отметить, что в процессе клинического исследования не установлено дозовой зависимости эффективности от применяемых доз препарата: 1,2, 2,4 или 8 г [55]. Клиническое исследование REGN-COV2 проведено в выборке из 400 серонегативных добровольцев без COVID-19, но среди членов семьи которых были лица с COVID-19. Проведенное исследование продемонстрировало, что введение REGN-COV2 вызывает 100 % сокращение симптомов инфекции и снижение на 50 % уровня заражения [55, 56].

Препарат был одобрен Европейским агентством по медицинским препаратам (ЕМА), FDA было выдано разрешение на экстренное применение препарата для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести у пациентов с 12-летнего возраста с положительным тестом на SARS-CoV-2, которые подвержены высокому риску прогрессирования заболевания (включая госпитализацию или смерть). Также одобрено применение препарата для постконтактной профилактики COVID-19 у пациентов, контактировавших с SARS-CoV-2, которые подвержены высокому риску прогрессирования тяжелой формы COVID-19 (лица, которые не могут быть вакцинированы, или ожидается, что у них не будет адекватного иммунного ответа на вакцинацию). Введение препарата для доконтактной профилактики не может быть использовано в качестве замены вакцинации против COVID-19. Не допускается применение препарата для лечения пациентов, которые госпитализированы с диагнозом "COVID-19" и которым требуется терапия кислородом или применение кислорода для лечения другого заболевания. Применение препарата данным категориям пациентов может привести к ухудшению течения заболевания [52].

Препараты МкАт для лечения COVID-19. Первым препаратом на основе МкАт, который был одобрен для лечения COVID-19, является бамланивимаб. Препарат показан для лечения легкой и средней степени тяжести заболевания у взрослых и детей в возрасте ≥ 12 лет с положительным результатом теста на COVID-19 с высоким риском прогрессирования тяжелой формы COVID-19 и/или госпитализации [57]. Через 4 мес было одобрено комбинированное применение бамланивимаба (0,7 мг) в сочетании с этесевимабом (1,4 г) по тому же показанию, для которого был одобрен бамланивимаб (т. е. для лечения пациентов из группы риска) [58]. Использование этой комбинации позволило значительно сократить время инфузии - до 21 мин по сравнению со временем, разрешенным для инфузии одного бамланивимаба (60 мин). Данная комбинация разрешена к применению во многих странах мира.

Бамланивимаб (МкАт LY3819253 или LY-CoV555) и этесевимаб (МкАт LY3832479 или LY-CoV016) представляют собой МкАт, нейтрализующие S-белок, которые были разработаны на основе исходных специфических иммуноглобулинов, продуцируемых B-лимфоцитами, полученными от 2 отдельных пациентов, переболевших COVID-19, в Северной Америке и Китае. В доклинических исследованиях показано, что этесевимаб связывает эпитоп, отличающийся от эпитопа, связывающегося бамланивимабом, нейтрализуя резистентные для бамланивимаба варианты, вызванные мутациями в эпитопе, специфичном для бамланивимаба. Комбинирование этих 2 нейтрализующих МкАт при клиническом применении может способствовать снижению вирусной нагрузки и уменьшению вероятности образования резистентных вариантов, появляющихся при лечении [51, 58].

Бамланивимаб (клиническое исследование BLAZE-2) вызывал защиту от заражения при введении постояльцам и персоналу домов престарелых с отрицательными результатами теста на SARS-CoV-2 при наблюдении в течение 8 нед. Препарат вызывал снижение риска заболевания COVID-19 на 80 % [51, 58].

Основным исследованием для одобрения комбинированного применения бамланивимаба и этесевимаба было исследование II/III фазы BLAZE-1, в котором участвовали 49 центров США. В исследование были включены пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении (613 пациентов), с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 и ≥ 1 симптомов от легкой до умеренной степени тяжести.

Пациенты были рандомизированы в группы для получения однократной инфузии бамланивимаба в дозах 700, 2800 или 7000 мг и комбинированного лечения (2800 мг бамланивимаба и 2800 мг этесевимаба или плацебо). В качестве первичной конечной точки эффективности выбран показатель изменения логарифма вирусной нагрузки SARS-CoV-2 на 11-й день (± 4 дня). Вторичная конечная точка включала 9 показателей, из них 3 показателя, характеризующие вирусную нагрузку, 5 показателей клинических симптомов и 1 показатель клинического исхода (доля пациентов с госпитализацией, связанной с COVID-19, госпитализация в отделение неотложной помощи или смерть на 29-й день) [49, 51, 58].

Среди негоспитализированных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести заболевания отмечено, что лечение бамланивимабом и этесевимабом по сравнению с плацебо вызывало статистически значимое снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-2 на 11-й день. В то же время при монотерапии бамланивимабом не наблюдалось существенной разницы в снижении вирусной нагрузки [51, 58].

Результаты оценки безопасности в процессе клинического исследования комплекса бамланивимаба и этесевимаба показали, что наиболее критично развитие немедленных реакций гиперчувствительности. Развитие данной побочной реакции было зарегистрировано у 9 пациентов (у 6 пациентов из группы лечения с бамланивимабом, у 2 в группе лечения комбинацией МкАт и 1 случай в группе плацебо) [49, 51, 58].

Агентство по безопасности лекарственных средств Южной Кореи в начале февраля 2021 г. выдало условное разрешение на продажу препарата регданвимаб (разработанного компанией Celltrion) по тому же показанию, что и для бамланивимаба (т. е. для ранней терапии у взрослых). В клинических исследованиях II/III фазы было продемонстрировано, что в группе пациентов с симптомами от легкой до умеренной степени тяжести частота прогрессирования COVID-19 до тяжелой степени снижалась на 54 %, в группе пациентов в возрасте ≥ 50 лет - на 68 % [45].

Регуляторные органы многих стран и FDA одобрили применение в чрезвычайной ситуации (EUA) для лечения на ранней стадии заболевания использование сотровимаба (МкАт VIR-7831) [53, 54]. Препарат представляет собой МкАт с модификацией Fc-фрагмента (мутации LS). МкАт VIR-7831 было получено на основе исходного антитела, продуцируемого B-лимфоцитами выжившего после SARS-CoV-инфекции пациента, которое прочно связывается с высококонсервативным эпитопом S-белка и SARS-CoV, и SARS-CoV-2 за пределами области взаимодействия с рецептором ACE2. Сотровимаб имеет замену 2 аминокислот (Met428Leu и Asn434Ser) в домене Fc-фрагмента. Данная модификация выполнена для увеличения периода полувыведения при сохранении эффекторной функции, что, по мнению разработчиков, приводит и к увеличению его проникновения в легкие [53, 54].

1-е клиническое исследование (COMET-ICE, III фаза) сотровимаба было проведено в популяции пациентов на ранней стадии заболевания легкой и средней степени тяжести с высоким риском госпитализации (пациенты старше 55 лет с заболеваниями легких или сердечно-сосудистой системы в анамнезе) [59]. В исследование было включено 583 добровольца, которым в течение 5 дней после появления симптомов вводили сотровимаб в дозе 0,5 г внутривенно (n = 291) или плацебо (n = 292). Первичной конечной точкой была доля участников, которые были госпитализированы в течение менее чем через 24 ч после введения препарата или умерли от любой причины к 29-му дню.

В группе лечения препаратом сотровимаб зарегистрировано развитие 3 случаев первичной конечной точки (1 %), в группе плацебо - 21 случай (7 %) (p = 0,002), что привело к абсолютному снижению на 6 % и относительному снижению на 85 % случаев госпитализации или смерти в ответ на введение сотровимаба [54, 59]. На основании полученных результатов эксперты FDA посчитали, что эффективность препарата доказана и дальнейшее проведение исследования не требуется [59].

Вопросы, требующие дальнейшего изучения

Клинические исследования препаратов МкАт, которые были проведены в условиях пандемии на основании нормативных рекомендаций для одобрения в чрезвычайных условиях, значительно отличаются от обычных клинических исследований. Поэтому в процессе клинических исследований препаратов МкАт были выявлены некоторые особенности, которые требуют дальнейшего изучения и научного объяснения.

В первую очередь следует отметить особенности, связанные с дозой препаратов МкАт. У одобренных для применения препаратов МкАТ отмечается высокий разброс доз (от 0,5 до 8 г), которые изучались в процессе клинических исследований. Однако, несмотря на высокий разброс между исследуемыми дозами, в процессе клинических исследований нескольких препаратов МкАт не выявлено дозовой зависимости - корреляции между уровнем дозы и эффективностью. В частности, оценивали эффективность препарата REGN-COV-2 при введении в дозах 1,2, 2,4 и 8 г; бамланивимаб в дозах 0,7, 2,8 и 7 г и регданвимаб в дозах 40 и 80 мг/кг [45, 59]. Разработчиками препаратов было выдвинуто предположение, что все исследуемые дозы являются достаточно высокими для достижения эффективности. Высокие дозы подобных препаратов обычно используются при внутривенном введении. В последнее время проводятся исследования для подбора доз при внутримышечном и подкожном введении. Отсутствие дозозависимого эффекта также было выявлено в процессе клинических исследований ПР.

Кроме того, требуется дальнейшее исследование или обоснование отсутствия эффективности при лечении препаратами на основе МкАт пациентов с тяжелой степенью заболевания и/или на поздних стадиях заболевания. В частности, исследование с целью оценки эффективности бамланивимаба при лечении госпитализированных пациентов (исследование ACTIV-3) было остановлено из-за отсутствия эффективности и неуказанных исследователями опасений по поводу его безопасности. Аналогично было остановлено исследование REGN-COV2 при лечении госпитализированных пациентов, находящихся на ИВЛ или получающих кислород, после появления потенциального сигнала безопасности и неблагоприятного соотношения риск/польза. Поэтому исследование REGN-COV2 продолжалось среди госпитализированных пациентов с менее тяжелым состоянием [60]. При этом требуется дальнейшее изучение безопасности применения препаратов МкАт среди пациентов с тяжелыми формами заболевания.

Наиболее сложными аспектами оценки эффективности при проведении клинических исследований препаратов МкАт, как и вакцин для профилактики COVID-19, являются выбор и обоснование конечных точек оценки эффективности препарата. При проведении клинических исследований МкАт использовали и используются конечные точки на основе клинических (смертность, госпитализация, утяжеление течения болезни и т.п.) и лабораторных показателей (показатели вирусной нагрузки). При этом конечные точки эффективности на основе показателей вирусной нагрузки не всегда коррелируют с клиническими показателями. В частности, исследование эффективности комбинации бамланивимаба с этесевимабом в сравнении с монотерапией бамланивимабом показало высокую эффективность обоих способов лечения по показателям клинического проявления заболевания (частота смертности и госпитализация и др.). В то же время по показателю вирусной нагрузки установлена более высокая эффективность применения комбинации бамланивимаба с этесевимабом относительно монотерапии бамланивимабом [49, 51].

В последнем случае сложно четко обосновать использование показателя вирусной нагрузки (оценка репликации вируса в верхних дыхательных путях, определяемая молекулярными методами, например ОТ-ПЦР), в качестве точного показателя нейтрализации вируса, так как вирусная РНК может сохраняться даже в отсутствии способного к репликации вируса. Кроме того, вирусная нагрузка в нижних дыхательных путях лучше характеризует течение инфекционного процесса, чем вирусная нагрузка в носоглоточном секрете. Однако оценку вирусной нагрузки в нижних дыхательных путях сложно осуществить в условиях клинических исследований.

Анализ результатов клинических исследований препаратов МкАт показал, что эффективность лечения зависит от иммунного статуса пациентов. В исследовании препарата REGN-COV2 было установлено, что наибольшая эффективность наблюдается при лечении серонегативных пациентов с высокой вирусной нагрузкой на исходном уровне. Это позволяет предположить, что раннее формирование эндогенных антител может способствовать снижению тяжести заболевания и что высокая репликация вируса связана с более высокой вероятностью тяжелого исхода заболевания [55].

Одно из основных ограничений применения препаратов МкАт - отсутствие специфического связывания с эпитопами-мишенями мутантных штаммов SARS-CoV-2, включая недавно появившиеся штаммы B.1,617, B.1.351, B.1.1.7. BA.1, BA.1.1 и BA.2 [61]. В процессе распространения SARS-CoV-2 в результате мутаций появляются штаммы, отличающиеся от исходного Уханьского изолята (Wuhan-Hu1) или от других вариантов вируса, уже циркулирующих в общей популяции. В то же время МкАт разрабатываются к строго определенному эпитопу и отсутствие мишени для МкАт в структуре вируса приводит к снижению эффективности препарата [62, 63]. Это было подтверждено при появлении штамма "омикрон". Исследование нейтрализующей активности МкАт, которые специфичны к Уханьскому штамму, показало, что у некоторых МкАт нейтрализующая активность в отношении штамма "омикрон" значительно (до 1000 раз) ниже. Поэтому FDA приостановило разрешение EUA на использование 4 комбинаций МкАт (из 7 одобренных препаратов МкАт). В настоящее время в США разрешено использование только 3 препаратов: для доконтактной профилактики (комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба) и для лечения (сотровимаб, бебтеловимаб) [62]. По тем же причинам в апреле 2022 г. FDA приостановило разрешение EUA на использование сотровимаба для лечения COVID-19 [64].

Еще одно ограничение применения препаратов МкАт для лечения COVID-19 пациентов с тяжелым иммунодефицитом обусловлено тем, что пролонгированная репликация SARS-CoV-2 может привести к быстрой мутации вируса. Существует опасение, что использование одного МкАт против SARS-CoV-2 у этих пациентов может привести к появлению резистентного вируса. Для оценки этого риска необходимы дополнительные исследования [62].

Учитывая высокую способность вируса к мутации, рекомендуется постоянный мониторинг аминокислотных изменений (вставок или делеций в белке-мишени), которые непосредственно влияют на связывание или активность МкАт. При этом необходимо постоянно отслеживать геномные базы данных SARS-CoV-2 на появление новых вариантов SARS-CoV-2 и фенотипически оценивать любые конкретные варианты с изменениями в целевом эпитопе или рядом с ним, которые преобладают или становятся доминирующими [62].

Для постоянного мониторинга эффективности МкАт в отношении мутантных штаммов и стандартного выпуска препаратов МкАт требуется оценка специфической нейтрализующей активности МкАт. Проблема оценки специфической нейтрализующей активности связана со сложностью применения данных методов. При этом методы оценки специфической активности МкАт, основанные на связывании с рецептором/мишенью, позволяют оценить только один аспект эффективности. Для оценки связывания препарата с мишенью в основном используются методы твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) или поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Методы, основанные на связывании МкАт с эпитопом-мишенью, не позволяют напрямую подтвердить способность препарата ингибировать активность вируса [65].

"Золотым стандартом" оценки специфической активности МкАт (как и других препаратов), позволяющим оценить способность препарата нейтрализовать вирус, являются методы in vitro с использованием вирусов дикого типа: нейтрализация дикого типа SARS-CoV-2wt в реакции нейтрализации бляшкообразования, реакция нейтрализации цитопатического действия (TCID50) и микронейтрализации. Осуществление данных методик возможно только в специализированных лабораториях, имеющих лицензию для работы с данным классом патогенности. Учитывая это, рекомендуется использование альтернативных методов: методы на основе псевдотипированного вируса или вирусоподобных частиц (VLP) [65].

При использовании методов оценки специфической активности необходимо учитывать ряд факторов, в том числе особенности клеток, которые используются для размножения и инфицирования вирусом. В частности, методом криоэлектроннотомографического анализа in situ было продемонстрировано, что сверхэкспрессия ACE2 способствует структурным изменениям конформации S-белка после высвобождения вирионов из сверхэкспрессирующих ACE2 клеток [66], т. е. выбор клеточной линии и уровень экспрессии ACE2 являются важными факторами в методике оценки эффективности МкАт, нейтрализующих SARS-CoV-2 [67].

Заключение

Исход пандемии зависит от активности государственных учреждений, в первую очередь от обеспечения лекарственными средствами для лечения и профилактики заболевания. Поэтому при развитии пандемии в действие вступают нормативные требования, регламентирующие выдачу разрешения на применение препаратов в чрезвычайных ситуациях. В подобных ситуациях регуляторные органы выдают разрешение на применение препаратов на основании промежуточных результатов исследований безопасности и эффективности препаратов. При этом исследования эффективности продолжаются при внедрении препаратов в практику здравоохранения. Соответственно при получении новых результатов, касающихся безопасности и эффективности препаратов для лечения и профилактики, могут быть внесены изменения в показания к применению, изменены дозы препарата и др. С развитием пандемии возлагались большие надежды на использование препаратов иммуноглобулинов ПР и МкАт для лечения и профилактики COVID-19. Обобщение результатов клинических исследований препаратов на основе ПР и МкАт выявили некоторые особенности, касающиеся их применения в определенных группах пациентов.

Таким образом, накопленный опыт разработки вакцинных и лекарственных препаратов в период пандемии, а также опыт проведения ускоренных клинических исследований в чрезвычайной ситуации и оценка эффективности препаратов как для профилактики, так и для лечения разных возрастных групп и отличающихся степенью тяжести заболевания требуют дальнейшего детального осмысления с целью успешной реализации при развитии возможной ситуации с другими инфекциями.

Литература

1. Behring E.V., Kitasato S. Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunitat und der Tetanus-Immunitat bei Thieren. Dtschn Med Wochenschr. 1890; 49: 1-6. DOI: https://doi.org/10.17192/eb2013.0164

2. Redden W.R. Treatment of influenza-pneumonia by use of convalescent human serum. Boston Med Surg J. 1919; 181: 688-91. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM191912111812406

3. Luke T.C., Kilbane E.M., Jackson J.L., Hoffman S.L. Meta-analysis: convalescent blood products for Spanish influenza pneumonia: a future H5N1 treatment? Ann Intern Med. 2006; 145 (8): 599-609. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-145-8-200610170-00139

4. Mair-Jenkins J., Saavedra-Campos M., Baillie J.K., Cleary P., Khaw F-M., Lim W.Sh, Makki S., Rooney K.D. Convalescent Plasma Study Group. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015; 211: 80-90. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

5. Li L., Zhang W., Hu Y., Tong X., Zheng S., Yang J., Kong Y., Ren L., Wei Q., Mei H., Hu C., Tao C., Yang R., Wang J., Yu Y., Guo Y., Wu X., Xu Zh., Zeng L., Xiong N., Chen L., Wang J., Man N., Liu Yu , Xu H., Deng E., Zhang X., Li Ch., Wang C., Su Sh., Zhang L., Wang J., Wu Y., Liu Zh. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020; 324: 460-70. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044

6. Casadevall A., Pirofski L. In fatal COVID-19, the immune response can control the virus but kill the patient. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117: 30009-11. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2021128117

7. Klassen S.A., Senefeld J.W., Senese K.A., Johnson P.W., Wiggins Ch.C., Baker S.E., van Helmond N., Bruno K.A., Pirofski L., Shoham Sh., Grossman B.J., Henderson J.P., Wright R.S., Fairweather D.L., Paneth N.S., Carter R.E., Casadevall A., Joyner M.J. Convalescent plasma therapy for COVID-19: a graphical mosaic of the worldwide evidence. Front Med (Lausanne). 2021; 8. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.684151

8. Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J., Yuan J., Wang F., Li D., Yang M., Xing L., Wei J., Xiao H., Yang Y., Qu J., Qing L., Chen L., Xu Zh., Peng L., Li Y., Zheng H., Chen F., Huang K., Jiang Y., Liu D., Zhang Zh., Liu Y., Liu L. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020; 323 (16): 1582-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

9. O’Donnell M.R., Grinsztejn B., Cummings M.J., Justman J.E., Lamb M.R., Eckhardt C.M., Philip N.M., Cheung Y.K., Gupta V., João E., Pilotto J.E., Diniz M.P., Cardoso S.W., Abrams D., Rajagopalan K.N., Borden S.E., Wolf A., Sidi L.C., Vizzoni A., Veloso V.G., Bitan Z.C., Scotto D.E., Meyer B.J., Jacobson S.D., Kantor A., Mishra N., Chauhan L.V., Stone E.F., Zotti F.D., Carpia F.L., Hudson K.E., Ferrara S.A., Schwartz J., Stotler B.A., Lin W-H.W., Wontakal S.N., Shaz B., Briese T., Hod E.A., Spitalnik S.L., Eisenberger A., Lipkin W.A. A randomized double-blind controlled trial of convalescent plasma in adults with severe COVID-19. J Clin Invest. 2021; 131 (13): 150646. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI150646

10. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210

11. RECOVERY Collaborative Group. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021; 397 (10289): 2049-59. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7

12. Avendano-Sola C., Ramos-Martinez A., Munez-Rubio E., Ruiz-Antorán B., de Molina R.M., Torres F., Fernández-Cruz A., Calderón-Parra J., Payares-Herrera C., de Santiago A.D., Romera-Martínez I., Pintos I., Lora-Tamayo J., Mancheño-Losa M., Paciello M.L., Martínez-González A.L., Vidán-Estévez J., Nuñez-Orantos M.J., Saez-Serrano M.I., Porras-Leal M.L., Jarilla-Fernández M.C., Villares P., de Oteyza J.P., Ramos-Garrido A., Blanco L., Madrigal-Sánchez M.E., Rubio-Batllés M., Velasco-Iglesias A., Paño-Pardo J.R., Moreno-Chulilla J.A., Muñiz-Díaz E., Casas-Flecha I., Pérez-Olmeda M., García-Pérez J., Alcamí J., Bueno J.L., Duarte R.F., the ConPlas-19 Study Group. A multicenter randomized open-label clinical trial for convalescent plasma in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. J Clin Invest. 2021; 131 (20): 152740. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI152740

13. Ortigoza M.B., Yoon H., Goldfeld K.S., Troxel A.B., Daily J.P., Wu Y., Li Y., Wu D., Cobb G.F., Baptiste G., O’Keeffe M., Corpuz M.O., Ostrosky-Zeichner L., Amin A., Zacharioudakis I.M., Jayaweera D.T., Wu Y. Philley J.V., Devine M.S., Desruisseaux M.S., Santin A.D., Anjan S., Mathew R., Patel B., Nigo M., Upadhyay R., Kupferman T., Dentino A.N., Nanchal R., Merlo C.A., Hager D.N., Chandran K., Lai J.R., Rivera J., Bikash C.R., Lasso G., Hilbert T.P., Paroder M., Asencio A.A., Liu M., Petkova E., Bragat A., Shaker R., McPherson D.D., Sacco R.L., Keller M.J., Grudzen C.R., Hochman J.S., Pirofski L., CONTAIN COVID-19 Consortium for the CONTAIN COVID-19 Study Group. Efficacy and safety of COVID-19 convalescent plasma in hospitalized patients: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2022; 182 (2): 115-26. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.6850

14. Буланов А.Ю., Костин А.И., Петриков С.С., Лысенко М.А. Попугаев К.А., Фомина Д.С., Ладыгина Е.А., Симарова И.Б., Филатова А.П., Мутовина З.Ю., Ковалевская Е.А., Унмут С.С., Мальцева Н.П., Васин Е.А. Клиническое использование реконвалесцентной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт. Анестезиология и реаниматология. 2020; 6 (2): 33-9. DOI: https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

15. Баклаушев В.П., Аверьянов А.В., Сотникова А.Г., Перкина А.С., Иванов А.В., Юсубалиева Г.М., Новикова О.Н., Шикина В.Е., Дупик Н.В., Кедрова А.Г., Санжаров А.Е., Ширшова Е.В., Балионис О.И., Валуев-Эллистон В.Т., Закирова Н.Ф., Глазов Я.Н., Панюхина И.А., Соловьев Н.А., Винокуров А.Г., Иванов Ю.В., Васильев В.Н., Клыпа Т.В., Троицкий А.В. Предварительные итоги исследования безопасности и эффективности плазмы реконвалесцентов в терапии COVID-19. Клиническая практика. 2020; 11 (2): 38-50. DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract35168

16. Островская Е.А., Костин А.И., Буланов А.Ю. Эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцентов у пациентов с COVID-19: систематический обзор. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2022; 2: 108-31. DOI: https://doi.org/10.21320/1818-474X-2022-2-108-120

17. ФС.3.3.2.0001.19. Фармакопейная статья. Плазма человека для фракционирования (утв. Приказом Минздрава России от 29.03.2019 № 185). Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд.

18. Eickmann M., Gravemann U., Handke W., Tolksdorf F., Reichenberg S., Müller T.H., Seltsam A. Inactivation of Ebola virus and Middle East respiratory syndrome coronavirus in platelet concentrates and plasma by ultraviolet C light and methylene blue plus visible light, respectively. Transfusion. 2018; 58 (9): 2202-7. DOI: https://doi.org/10.1111/trf.14652. PMID: 29732571; PMCID: PMC7169708.

19. Mora-Rillo M., Arsuaga M., Ramírez-Olivencia G., de la Calle F., Borobia A.M., Sánchez-Seco P., Lago M., Figueira J.C., Fernández-Puntero B., Viejo A., Negredo A., Nuñez C., Flores E., Carcas A.J., Jiménez-Yuste V., Lasala F., García-de-Lorenzo A., Arnalich F., Arribas J.R.; La Paz-Carlos III University Hospital Isolation Unit. Acute respiratory distress syndrome after convalescent plasma use: treatment of a patient with Ebola virus disease contracted in Madrid, Spain. Lancet Respir Med. 2015; 3 (7): 554-62. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00180-0. PMID: 26041403.

20. Wang S.F., Tseng S.P., Yen C.H., Yang J.Y., Tsao C.H., Shen C.W., Chen K.H., Liu F.T., Liu W.T., Chen Y.M., Huang J.C. Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 451 (2): 208-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.07.090. PMID: 25073113; PMCID: PMC7092860.

21. Therapeutics and COVID-19. Living guideline. 7 December 2021. WHO/2019-nCoV/therapeutics/2021.4. URL: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/2021.4-lg-therapeutics-and-covid-19-2021-12-07-en.pdf (дата обращения: 30.05.2022)

22. Chai K.L., Valk S.J., Piechotta V., Kimber C., Monsef I., Doree C., Wood E.M., Lamikanra A.A., Roberts D.J., McQuilten Z., So-Osman C., Estcourt L.J., Skoetz N. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 10: CD013600. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013600.pub3. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2021; 5: CD013600. PMID: 33044747.

23. Haagmans B.L., Noack D., Okba N.M.A., Li W., Wang C., Bestebroer T., de Vries R., Herfst S., de Meulder D., Verveer E., van Run P., Lamers M.M., Rijnders B., Rokx C., van Kuppeveld F., Grosveld F., Drabek D., Geurts van Kessel C., Koopmans M., Bosch B.J., Kuiken T., Rockx B. SARS-CoV-2 neutralizing human antibodies protect against lower respiratory tract disease in a hamster model. J Infect Dis. 2021; 223 (12): 2020-8. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiab289. PMID: 34043806; PMCID: PMC8243397.

24. Zhao J., Yuan Q., Wang H., Liu W., Liao X., Su Y., Wang X., Yuan J., Li T., Li J., Qian S., Hong C., Wang F., Liu Y., Wang Z., He Q., Li Z., He B., Zhang T., Fu Y., Ge S., Liu L., Zhang J., Xia N., Zhang Z. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71 (16): 2027-34. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344. PMID: 32221519; PMCID: PMC7184337.

25. Закурская В.Я., Сизякина Л.П., Харитонова М.В., Шлык С.В. Динамика специфического гуморального ответа у пациентов, перенесших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (1): 71-7. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-71-77

26. Convalescent plasma EUA letter of authorization 06032021. URL: https://www.fda.gov/media/141477/download

27. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022). URL: https://remedium.ru/upload/medialibrary/89e/yx30bk2um5gsv7jxtcxq3xpgv805tsyw/Vrem_MR_COVID-19_v16_18_08_2022.pdf

28. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/news/default/card/5489.html

29. URL: https://www.rbc.ru/rbcfreenews/61cd417d9a7947549b8ac587

30. American Society of Hematology. COVID-19 therapies: monoclonal antibodies, convalescent plasma and medications: frequently asked questions. Version 9.2; last updated April 7.2022. URL: https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-convalescent-plasma (дата обращения: 30.05.2022)

31. Emergency use authorization of medical products and related authorities. Guidance for industry and other stakeholders. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Jan 2017. URL: https://www.fda.gov/media/97321/download (дата обращения: 30.05.2022)

32. Investigational COVID-19 convalescent plasma. Guidance for industry. January 7, 2022. URL: https://www.fda.gov/media/136798/download (дата обращения: 30.05.2022)

33. Fajgenbaum D.C., June C.H. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020; 383 (23): 2255-73. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra2026131. PMID: 33264547; PMCID: PMC7727315.

34. Khan F.A., Stewart I., Fabbri L., Moss S., Robinson K., Smyth A.R., Jenkins G. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19. Thorax. 2021; 76 (9): 907-19. DOI: https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215266. PMID: 33579777; PMCID: PMC7886668.

35. ClinicalTrials.gov Home Page. URL: https://clinicaltrials.gov (дата обращения: 31.01.2022)

36. Boregowda U., Perisetti A., Nanjappa A., Gajendran M., Kutti Sridharan G., Goyal H. Addition of tocilizumab to the standard of care reduces mortality in severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2020; 7: 586221. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.586221. PMID: 33123544; PMCID: PMC7566918.

37. Berardicurti O., Ruscitti P., Ursini F., D’Andrea S., Ciaffi J., Meliconi R., Iagnocco A., Cipriani P., Giacomelli R. Mortality in tocilizumab-treated patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol. 2020; 38 (6): 1247-54. PMID: 33275094.

38. Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Закурская В.Я., Сизякин Д.В. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (2): 188-197. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-188-196

39. Cortegiani A., Ippolito M., Greco M., Granone V., Protti A., Gregoretti C., Giarratano A., Einav S., Cecconi M. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review. Pulmonology. 2021; 27 (1): 52-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2020.07.003. PMID: 32713784; PMCID: PMC7369580.

40. Kow C.S., Hasan S.S. The effect of tocilizumab on mortality in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2021; 77 (8): 1089-94. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-021-03087-z. PMID: 33532896; PMCID: PMC7853160.

41. DeFrancesco L. COVID-19 antibodies on trial. Nat Biotechnol. 2020; 38: 1242-52. DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0732-8

42. Mulangu S., Dodd L.E., Davey R.T. Jr., Tshiani Mbaya O., Proschan M., Mukadi D., Lusakibanza Manzo M., Nzolo D., Tshomba Oloma A., Ibanda A., Ali R., Coulibaly S., Levine A.C., Grais R., Diaz J., Lane H.C., Muyembe-Tamfum J.J.; PALM Writing Group, Sivahera B., Camara M., Kojan R., Walker R., Dighero-Kemp B., Cao H., Mukumbayi P., Mbala-Kingebeni P., Ahuka S., Albert S., Bonnett T., Crozier I., Duvenhage M., Proffitt C., Teitelbaum M., Moench T., Aboulhab J., Barrett K., Cahill K., Cone K., Eckes R., Hensley L., Herpin B., Higgs E., Ledgerwood J., Pierson J., Smolskis M., Sow Y., Tierney J., Sivapalasingam S., Holman W., Gettinger N., Vallée D., Nordwall J.; PALM Consortium Study Team. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019; 381 (24): 2293-303. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993. PMID: 31774950.

43. Ali S.O., Takas T., Nyborg A., Shoemaker K., Kallewaard N.L., Chiong R., Dubovsky F., Mallory R.M. Evaluation of MEDI8852, an anti-influenza a monoclonal antibody, in treating acute uncomplicated influenza. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62 (11): e00694-18. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00694-18. PMID: 30150460; PMCID: PMC6201130.

44. Caskey M., Klein F., Nussenzweig M.C. Broadly neutralizing anti-HIV-1 monoclonal antibodies in the clinic. Nat Med. 2019; 25: 547-53.

45. Corti D., Purcell L.A., Snell G., Veesler D. Tackling COVID-19 with neutralizing monoclonal antibodies. Cell. 2021; 184: 3086-108.

46. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A.T., Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020; 181 (2): 281-92.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058. Erratum in: Cell. 2020; 183 (6): 1735. PMID: 32155444; PMCID: PMC7102599.

47. Winkler E.S., Gilchuk P., Yu J., Bailey A.L., Chen R.E., Chong Z., Zost S.J., Jang H., Huang Y., Allen J.D., Case J.B., Sutton R.E., Carnahan R.H., Darling T.L., Boon A.C.M., Mack M., Head R.D., Ross T.M., Crowe J.E. Jr., Diamond M.S. Human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 require intact Fc effector functions for optimal therapeutic protection. Cell. 2021; 184 (7): 1804-20.e16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.026. PMID: 33691139; PMCID: PMC7879018.

48. Lempp F.A., Soriaga L.B., Montiel-Ruiz M., Benigni F., Noack J., Park Y.J., Bianchi S., Walls A.C., Bowen J.E., Zhou J., Kaiser H., Joshi A., Agostini M., Meury M., Dellota E. Jr., Jaconi S., Cameroni E., Martinez-Picado J., Vergara-Alert J., Izquierdo-Useros N., Virgin H.W., Lanzavecchia A., Veesler D., Purcell L.A., Telenti A., Corti D. Lectins enhance SARS-CoV-2 infection and influence neutralizing antibodies. Nature. 2021; 598 (7880): 342-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03925-1. PMID: 34464958.

49. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (eua) of bamlanivimab and etesevimab. FDA. URL: https://www.fda.gov/media/145802/download (дата обращения: 31.01.2022)

50. AZD7442 request for emergency use authorization for COVID-19 prophylaxis filed in US. AstraZeneca Websites. URL: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/azd7442-request-for-emergency-use-authorization-for-covid-19-prophylaxis-filed-in-us.html (дата обращения: 31.01.2022)

51. Assessment report. Eli Lilly and Company Limited use of bamlanivimab and etesevimab for the treatment of COVID-19 (EMA/177113/2021). EMA. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/eli-lilly-company-limited-antibody-combination-bamlanivimab/etesevimab-covid19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf (дата обращения: 31.01.2022)

52. Assessment report. Regeneron Ireland DAC use of casirivimab and imdevimab for the treatment of COVID-19. (EMA/142650/2021). EMA. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/regn-cov2-antibodycombination-casirivimab/imdevimab-covid19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf (дата обращения: 31.01.2022)

53. ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) Study Group. Efficacy and safety of two neutralising monoclonal antibody therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII-198, for adults hospitalised with COVID-19 (TICO): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2022; 22 (5): 622-35. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00751-9. PMID: 34953520; PMCID: PMC8700279.

54. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA authorizes new monoclonal antibody for treatment of COVID-19 that retains activity against omicron variant. FDA News Release. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-new-monoclonal-antibody-treatment-covid-19-retains (дата обращения: 30.05.2022)

55. Weinreich D.M., Sivapalasingam S., Norton T., Ali S., Gao H., Bhore R., Musser B.J., Soo Y., Rofail D., Im J., Perry C., Pan C., Hosain R., Mahmood A., Davis J.D., Turner K.C., Hooper A.T., Hamilton J.D., Baum A., Kyratsous C.A., Kim Y., Cook A., Kampman W., Kohli A., Sachdeva Y., Graber X., Kowal B., DiCioccio T., Stahl N., Lipsich L., Braunstein N., Herman G., Yancopoulos G.D.; Trial Investigators. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384 (3): 238-51. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002. PMID: 33332778; PMCID: PMC7781102.

56. McMahan K., Yu J., Mercado N.B., Loos C., Tostanoski L.H., Chandrashekar A., Liu J., Peter L., Atyeo C., Zhu A., Bondzie E.A., Dagotto G.,Gebre M.S., Jacob-Dolan C., Li Z., Nampanya F., Patel S., Pessaint L., Van Ry A., Blade K., Yalley-Ogunro J., Cabus M., Brown R., Cook A., Teow E., Andersen H., Lewis M.G., Lauffenburger D.A., Alter G., Barouch D.H. Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2021; 590 (7847): 630-4. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03041-6. PMID: 33276369; PMCID: PMC7906955.

57. Chen P., Nirula A., Heller B., Gottlieb R.L., Boscia J., Morris J., Huhn G., Cardona J., Mocherla B., Stosor V., Shawa I., Adams A.C., Van Naarden J., Custer K.L., Shen L., Durante M., Oakley G., Schade A.E., Sabo J., Patel D.R., Klekotka P., Skovronsky D.M.; BLAZE-1 Investigators. SARS-CoV-2 neutralizing atibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384 (3): 229-37. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029849. PMID: 33113295; PMCID: PMC7646625.

58. Gottlieb R.L., Nirula A., Chen P., Boscia J., Heller B., Morris J., Huhn G., Cardona J., Mocherla B., Stosor V., Shawa I., Kumar P., Adams A.C., Van Naarden J., Custer K.L., Durante M., Oakley G., Schade A.E., Holzer T.R., Ebert P.J., Higgs R.E., Kallewaard N.L., Sabo J., Patel D.R., Klekotka P., Shen L., Skovronsky D.M. Effect of Bamlanivimab as monotherapy or in combination with Etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021; 325 (7): 632-44. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202. PMID: 33475701; PMCID: PMC7821080.

59. Gupta A., Gonzalez-Rojas Y., Juarez E., Crespo Casal M., Moya J., Falci D.R., Sarkis E., Solis J., Zheng H., Scott N., Cathcart A.L., Hebner C.M., Sager J., Mogalian E., Tipple C., Peppercorn A., Alexander E., Pang P.S., Free A., Brinson C., Aldinger M., Shapiro A.E.; COMET-ICE Investigators. Early treatment for COVID-19 with SARS-CoV-2 neutralizing antibody Sotrovimab. N Engl J Med. 2021; 385 (21): 1941-50. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107934. PMID: 34706189.

60. Lim J.J., Nilsson A.C., Silverman M., Assy N., Kulkarni P., McBride J.M., Deng R., Li C., Yang X., Nguyen A., Horn P., Maia M., Castro A., Peck M.C., Galanter J., Chu T., Newton E.M., Tavel J.A. A Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of MHAA4549A, a monoclonal antibody, plus Oseltamivir in patients hospitalized with severe influenza a virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2020; 64 (7): e00352-20. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00352-20. PMID: 32393496; PMCID: PMC7318030.

61. Wang P., Nair M.S., Liu L., Iketani S., Luo Y., Guo Y., Wang M., Yu J., Zhang B., Kwong P.D., Graham B.S., Mascola J.R., Chang J.Y., Yin M.T., Sobieszczyk M., Kyratsous C.A., Shapiro L., Sheng Z., Huang Y., Ho D.D. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature. 2021; 593 (7857): 130-5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03398-2. PMID: 33684923.

62. Development of monoclonal antibody products targeting SARS-CoV-2, including addressing the impact of emerging variants, during the COVID-19 public health emergency. Guidance for Industry. FDA. 2021. URL: https://www.fda.gov/media/146173/download (дата обращения: 30.05.2022)

63. Фомина А.С., Лебедкина М.С., Маркина У.А., Криулин И.А., Котенко С.О., Лысенко М.А., Караулов А.В., Алексеева Е.И. Вируснейтрализующие моноклональные антитела при COVID-19: механизм действия и результаты исследования. Педиатрия. 2022; 101 (3): 156-69. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-3-156-169

64. FDA Roundup: April 5, 2022. FDA news release. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-roundup-april-5-2022 (дата обращения: 30.05.2022)

65. COVID-19: potency assay considerations for monoclonal antibodies and other therapeutic proteins targeting SARS-CoV-2 infectivity. Guidance for Industry. FDA. 2021. URL: https://www.fda.gov/media/145128/download (дата обращения: 30.05.2022)

66. Klein S., Cortese M., Winter S.L., Wachsmuth-Melm M., Neufeldt C.J., Cerikan B., Stanifer M.L., Boulant S., Bartenschlager R., Chlanda P. SARS-CoV-2 structure and replication characterized by in situ cryo-electron tomography. Nat Commun. 2020; 11 (1): 5885. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19619-7. PMID: 33208793; PMCID: PMC7676268.

67. Chen R.E., Zhang X., Case J.B., Winkler E.S., Liu Y., VanBlargan L.A., Liu J., Errico J.M., Xie X., Suryadevara N., Gilchuk P., Zost S.J., Tahan S., Droit L., Turner J.S., Kim W., Schmitz A.J., Thapa M., Wang D., Boon A.C.M., Presti R.M., O’Halloran J.A., Kim A.H.J., Deepak P., Pinto D., Fremont D.H., Crowe J.E. Jr., Corti D., Virgin H.W., Ellebedy A.H., Shi P.Y., Diamond M.S. Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by monoclonal and serum-derived polyclonal antibodies. Nat Med. 2021; 27 (4): 717-26. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01294-w. PMID: 33664494; PMCID: PMC8058618.

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»