Экспрессия Arg1 и MerTK макрофагами человека, активированными М2-поляризующими стимулами, и их роль в детерминировании низкой аллостимуляторной активности

Резюме

Введение. Одно из универсальных проявлений иммуномодулирующей активности М2-макрофагов in vitro - способность детерминировать в смешанной культуре лейкоцитов низкий уровень пролиферации Т-клеток по сравнению с М1-макрофагами. У экспериментальных животных поляризация в М2-направлении во многом связана с метаболическим репрограммированием, в частности с изменением экспрессии аргиназы 1 (Arg1) и тирозинкиназы Mer (MerTK). Однако у человека экспрессия и значение этих молекул в детерминировании низкой аллостимуляторной активности М2-макрофагов остаются неисследованными.

Цель исследования - оценить экспрессию Arg1 и MerTK в популяциях макрофагов, поляризованных М2-поляризующими стимулами, в сравнении с М1-клетками и оценить роль этих молекул в детерминировании низкой аллостимуляторной активности М2-макрофагов.

Материал и методы. Макрофаги генерировали из моноцитов периферической крови доноров в присутствии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) с последующей поляризацией интерфероном-γ (ИФН-γ) в М1-, интерлейкином-4 (ИЛ-4) - в М2а-, взаимодействием с апоптотическими клетками - в М2(LS)-фенотипы. Исследовали относительное содержание MerTK+- и Arg1+-клеток, а также способность макрофагов стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов в смешанной культуре лейкоцитов (СКЛ).

Результаты. Показано, что макрофаги человека, генерированные из циркулирующих моноцитов в присутствии ГМ-КСФ, экспрессируют Arg1 и MerTK. Наиболее высокое содержание Arg1+- и MerTK+-клеток было выявлено в культурах макрофагов с М2-фенотипом, причем поляризованных не только под влиянием ИЛ-4 (М2а), но и в результате взаимодействия с апоптотическими клетками [М2(LS)]. Установлено, что между экспрессией Arg1 и MerTK и аллостимуляторной активностью М2-макрофагов в СКЛ присутствует обратная корреляционная зависимость. Более того, блокирование этих молекул анти-MerTK-антителами и ингибитором Arg1 nor-NOHA приводит к усилению аллостимуляторной активности М2-клеток.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют об экспрессии Arg1 и MerTK макрофагами с М2-фенотипом и участии этих молекул в детерминировании низкой аллостимуляторной активности М2-макрофагов, что указывает на вовлечение Arg1 и MerTK в опосредованную макрофагами модуляцию адаптивного Т-клеточного ответа.

Ключевые слова:макрофаги человека; М2-фенотип; эффероцитоз; аргиназа-1; тирозин киназа Mer

Для цитирования: Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Максимова А.А., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Экспрессия Arg1 и MerTK макрофагами человека, активированными М2-поляризующими стимулами, и их роль в детерминировании низкой аллостимуляторной активности. Иммунология. 2022; 43 (5): 515-524. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-515-524

Финансирование. Работа выполнена за счет средств федерального бюджета на проведение фундаментальных научных исследований (№ госрегистрации в ЕГИСУ НИОКТР 122011800324-4).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Черных Е.Р.; сбор и обработка материала - Сахно Л.В., Максимова А.А., Шевела Е.Я.; цитофлуориметрия - Тихонова М.А.; статистическая обработка - Сахно Л.В., Шевела Е.Я.; написание текста - Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Черных Е.Р.; редактирование - Останин А.А.

Введение

Макрофаги (Мф) характеризуются выраженной пластичностью и в зависимости от типа активирующего сигнала могут приобретать различные функциональные фенотипы, в частности при активации липополисахаридом (ЛПС) и/или интерфероном-γ (ИФН-γ) (классический путь) - провоспалительный (М1) фенотип, при активации интерлейкином-4 (ИЛ-4) и/или ИЛ-13 (альтернативный путь) - противовоспалительный (М2) фенотип [1, 2]. Помимо Th2-цитокинов, М2-фенотип может индуцироваться иммунными комплексами (М2b), глюкокортикоидами и ИЛ-10 (M2c). Одним из ключевых М2-поляризующих сигналов также является поглощение макрофагами апоптотических клеток [3]. Ранее нами был разработан протокол генерации Мф в условиях дефицита ростовых/сывороточных факторов (М2-LS, LowSerum), в котором сигналом к поляризации в М2-направлении являлся захват апоптотических клеток, образующихся в условиях депривации [4].

Одним из проявлений иммунорегуляторной активности макрофагов с М2-фенотипом является способность снижать пролиферацию Т-клеток в аллогенной смешанной культуре лейкоцитов (алло-СКЛ). Ранее нами было показано, что низкая аллостимуляторная активность является общим свойством М2-макрофагов - независимо от типа дифференцировочного фактора (макрофагальный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы, M-КСФ или ГМ-КСФ) и М2-поляризующего сигнала (ИЛ-4, дексаметазон, контакт с апоптотическими клетками) [5]. При этом низкая аллостимуляторная активность М2-макрофагов только частично корригировалась при блокировании молекул PD-L1 и TRAIL на М2(LS) [4]. Таким образом, вопрос о механизмах, посредством которых М2-макрофаги детерминируют низкий уровень пролиферации Т-лимфоцитов в алло-СКЛ, остается открытым.

Среди молекул, способных опосредовать иммунорегуляторную функцию макрофагов, большое внимание привлекают два фермента - аргиназа 1 (Arg1) и тирозинкиназа Mer (MerTK). Недостаточность аргинина вследствие его расщепления аргиназой оказывает ингибирующий эффект на Т-клетки [6]. MerTK является рецептором эффероцитоза, а также активирует сигнальный путь, приводящий к образованию липоксинов и резолвинов, участвующих в процессах репарации [7]. Кроме того, сигналинг через MerTK подавляет активность NFB, снижая ЛПС-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов/хемокинов и повышая продукцию ИЛ-10, трансформирующего фактора роста β (ТФРβ) и фактора роста гепатоцитов (HGF), обладающих иммуносупрессивной активностью [8, 9].

В исследованиях на мышах показано, что поляризация макрофагов сопровождается выраженными изменениями в метаболизме аргинина. Так, классически активированные М1-макрофаги метаболизируют аргинин с помощью NO-синтазы (iNOS), а альтернативно активированные М2-макрофаги - с помощью Arg1. При этом у мышей экспрессия Arg1 является общим свойством макрофагов, активированных различными М2-поляризующими стимулами [10]. В то же время сведения о метаболическом репрограммировании макрофагов человека представлены в единичных публикациях, в которых сообщается как об экспрессии Arg1 [11, 12], так и об отсутствии таковой [13]. В отношении MerTK имеется лишь одно сообщение о преимущественной экспрессии данной молекулы М-КСФ-дифференцированными макрофагами, поляризованными дексаметазоном [3].

Исходя из вышесказанного целью настоящей работы стало исследование экспрессии Arg1 и MerTK в популяциях макрофагов, поляризованных М2-поляризующими стимулами, в сравнении с М1-клетками, и оценка роли этих молекул в детерминировании низкой аллостимуляторной активности М2-макрофагов. Поскольку экспрессия данных молекул на макрофагах представляет наибольший интерес в условиях воспаления, дифференцировку моноцитов в макрофаги индуцировали ГМ-КСФ, продукция которого существенно возрастает при воспалительных процессах. В качестве классического М2-поляризующего сигнала использовали ИЛ-4. Кроме того, учитывая ключевую роль апоптоза в регуляции воспаления, также оценивали макрофаги, М2-фенотип которых индуцировался взаимодействием с апоптотическими клетками согласно ранее разработанному нами протоколу [4].

Материал и методы

Генерация макрофагов. Макрофаги генерировали из моноцитов периферической крови здоровых доноров (n = 51; 22-56 лет). Для этого мононуклеарные клетки (МНК) (3-5 - 106/мл) помещали в 6-луночные планшеты (TPP, Швейцария) в среде RPMI-1640, дополненной 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ пирувата натрия, 0,3 мг/мл L-глутамина, 1 % незаменимых аминокислот (все реактивы Sigma-Aldrich, Германия), 10 % сыворотки крови плодов коровы (Биолот, Россия) и 50 нг/мл рекомбинантного ГМ-КСФ человека (Sigma-Aldrich, Германия). Через 1 ч культивирования в СО2-инкубаторе удаляли фракцию не прилипших к пластику клеток, а адгезивные клетки продолжали культивировать в течение 7 сут. Относительное содержание CD14+-моноцитов во фракции адгезивных клеток составляло 93-95 %. На 5-й день добавляли соответствующие поляризующие стимулы: ИФН-γ (100 Ед/мл) - для получения М1, ИЛ-4 (20 нг/мл) - для М2а. Для получения М2 (LS, LowSerum) использовали аналогичную среду, дополненную ГМ-КСФ (50 нг/мл) и 2 % аутоплазмы (условия дефицита ростовых/сывороточных факторов) [14]. Все подтипы Мф были получены от одних и тех же доноров, что позволяло сравнить между собой Мф различных функциональных фенотипов, полученных от одного индивида. Все исследования проводились в соответствии с положениями Хельсинкской декларации ВМА после получения письменного информированного добровольного согласия.

Относительное содержание MerTK+-клеток и Arg1+-клеток анализировали с помощью проточной цитофлуориметрии. MerTK+-клетки определяли в гейте HLA-DR(PerCP)-позитивных клеток в популяциях CD86+- (для М1) и CD206+- (для М2) макрофагов с использованием анти-CD86-FITC, анти-СD206-PE (BD Pharmingen, США) и AlexaFluor 647 анти-MerTK-антител (Biolegend, США). Для оценки внутриклеточной экспрессии Arg1 Мф, меченные анти-HLA-DR-, анти-CD86- и анти-CD206-антителами, обрабатывали пермеабилизирующими растворами (Transcription Factor Buffer Set, BD Pharmingen, США) и метили APC-конъюгированными анти-Arg1-антителами (R&D Systems, США).

Аллостимуляторную активность макрофагов определяли по способности Мф стимулировать пролиферацию аллогенных Т-клеток в смешанной культуре лейкоцитов (СКЛ). Для этого МНК (1 - 105 /лунку) культивировали в 96-луночном планшете в RPMI-1640, содержащей 10 % инактивированной сыворотки доноров [АВ(IV) группы], в отсутствие (контроль) или в присутствии различных типов макрофагов (в соотношении МНК : Мф 10 : 1). Пролиферацию Т-клеток оценивали радиометрически на 5-й день по включению [3Н]-тимидина, внесенного за 18 ч до окончания культивирования (1 мкКю/лунку). Аллостимуляторную активность Мф выражали в виде индекса стимуляции (ИС) (отношение пролиферативного ответа МНК в присутствии Мф к уровню спонтанной пролиферации МНК).

Анти-hMer-антитела (5 мкг/мл; R&D Systems, США) или ингибитор аргиназы Nω-гидрокси-L-нораргинин (nor-NOHA; 50 мкM; Sigma-Aldrich, Германия) добавляли в алло-СКЛ на 5 сут. В отдельной серии экспериментов nor-NOHA использовали для предобработки макрофагов в течение 1 ч с последующей отмывкой и исследованием аллостимуляторной активности в СКЛ.

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft. Inc., США). Данные представлены в виде медианных значений (Ме) и интерквартильного диапазона (LQ-UQ, 25-75 % квартили). При сравнении вариационных рядов использовали непараметрические критерии для связанных (критерий Вилкоксона) и несвязанных (критерий Манна-Уитни) выборок. Различия считали значимыми при уровне p < 0,05.

Результаты

Характеристика аллостимуляторной активности Мф

Анализ аллостимуляторной активности генерированных макрофагов показал, что все исследуемые типы Мф индуцировали пролиферацию Т-клеток в алло-СКЛ (табл. 1). При этом макрофаги с М1- и М2-фенотипом значимо различались по выраженности стимулирующего эффекта. Наиболее высокую аллостимуляторную активность проявляли Мф с М1-фенотипом - М1(ИФН-γ), индекс стимуляции которых на уровне медианы составлял 4,2. Способность макрофагов с М2а- и M2(LS)-фенотипами стимулировать пролиферацию Т-клеток была достоверно ниже, не различаясь между указанными фенотипами.

Экспрессия Arg1 и MerTK макрофагами человека с М1- и М2-фенотипом

Внутриклеточную экспрессию Arg1 и поверхностную экспрессию MerTK поляризованными М1(ИФН-γ) макрофагами оценивали в гейте HLA-DR+CD86+-клеток, а макрофагами с М2-фенотипом, М2а(IL-4) и М2(LS) - среди HLA-DR+CD206+-клеток (рис. 1).

Из данных, представленных в табл. 2, видно, что экспрессия Arg1 выявлялась во всех популяциях ГМ-КСФ-дифференцированных макрофагов, при этом уровень экспрессии фермента значительно варьировал. Наименьшее количество Arg1+-клеток (Ме 14,5 %) регистрировалось в культурах М1(ИФН-γ). В оппозитной популяции М2а(ИЛ-4) содержание Arg1+-клеток было в 4 раза выше и значимо превышало показатели М1(ИФН-γ) (p = 0,0004). В культурах М2(LS) относительное количество Arg1+-клеток достоверно не отличалось от такового в М2а(ИЛ-4) (р = 0,066) и значимо превышало уровень экспрессии Arg1 в популяциях М1(ИФН-γ) (р = 0,0002).

Популяции М1- и М2-макрофагов существенно различались и по уровню экспрессии MerTK (табл. 2). Наиболее высокое содержание MerTK+-клеток выявлялось в культурах макрофагов с М2-фенотипом - М2а(ИЛ-4) и М2(LS), где уровень экспрессии был сопоставимым и примерно в 5 раз превышал соответствующий показатель в популяции М1(ИФН-γ) (p < 0,01). В то же время исследуемые макрофаги не различались по средней интенсивности флуоресценции указанных ферментов. Анализ корреляционных взаимосвязей выявил прямую корреляционную связь между экспрессией MerTK и Arg1 в макрофагах с М2-фенотипом (суммированные данные для М2а- и М2(LS)-макрофагов) (rS = 0,62; p = 0,0026; n = 21).

Взаимосвязь экспрессии Arg1 и MerTK и аллостимуляторной активности макрофагов

Учитывая высокий уровень экспрессии Arg1 и MerTK ГМ-КСФ-дифференцированными М2а-макрофагами, мы предположили, что эти молекулы могут опосредовать низкую аллостимуляторную способность макрофагов с М2-фенотипом. Для проверки этого предположения использовали два подхода: 1) проанализировали связь аллостимуляторной активности с экспрессией Arg1 и MerTK и 2) исследовали влияние ингибиторов Arg1 и MerTK на уровень ответа в СКЛ.

Анализ корреляционных связей аллостимуляторной активности с экспрессией Arg1 и MerTK был проведен в объединенной выборке, суммирующей данные для М2а- и М2(LS)-клеток. Полученные результаты продемонстрировали обратную корреляционную зависимость индекса стимуляции в СКЛ с количеством Arg1+-макрофагов (rS = -0,47; p = 0,035; n = 20) и MerTK+-макрофагов (rS = -0,68; p = 0,0018; n =18) (рис. 2). Эти данные свидетельствуют об участии Arg1 и MerTK в опосредовании сниженной аллостимуляторной способности макрофагов с М2-фенотипом.

Влияние ингибиторов Arg1 и MerTK на аллостимуляторную активность М2-макрофагов

Поскольку экспрессия Arg1 и MerTK находилась в обратной зависимости с индексом стимуляции в СКЛ, было логично предположить, что блокирование ферментов будет приводить к повышению исходно сниженной аллостимуляторной активности макрофагов с М2-фенотипом. Для проверки этого предположения мы оценили влияние ингибиторов MerTK (анти-hMer-антител) и Arg1 (Nω-гидрокси-L-нораргинина, nor-NOHA) на уровень ответа Т-лимфоцитов в алло-СКЛ (табл. 3). Видно, что добавление анти-MerTK-антител оказывало стимулирующее влияние на способность М2-макрофагов индуцировать ответ в СКЛ, в то время как в присутствии nor-NOHA наблюдалось снижение аллостимуляторной активности М2-макрофагов, которое, однако, не было статистически достоверным.

Nor-NOHA - один из ингибиторов аргиназы, который широко используется в культуральных моделях и клинических исследованиях у человека для изучения биологической роли аргиназы. Однако при взаимодействии nor-NOHA с содержащимся в культуральной среде рибофлавином происходит спонтанное освобождение биологически активных NO-подобных молекул [15], способных оказывать ингибирующее действие на пролиферацию культивируемых клеток. Для исключения этого эффекта в следующей серии экспериментов макрофаги преинкубировали в течение 1 ч с nor-NOHA и после отмывки использовали в качестве стимуляторов в алло-СКЛ. Из данных табл. 4 видно, что предобработка М2а(ИЛ-4) и М2(LS) ингибитором аргиназы оказывала стимулирующее влияние на аллостимуляторную активность М2-макрофагов.

Таким образом, более высокая экспрессия Arg1 и MerTK макрофагами человека с М2-фенотипом, наличие обратной корреляционной связи между экспрессией этих молекул и аллостимуляторной активностью макрофагов, а также усиление аллостимуляторной активности макрофагов при блокировании Arg1 и MerTK в совокупности свидетельствуют об участии указанных молекул в детерминировании низкой аллостимуляторной активности М2-макрофагов.

Обсуждение

Полученные нами результаты позволили сделать несколько заключений: а) макрофаги человека, генерированные из циркулирующих моноцитов в присутствии ГМ-КСФ, экспрессируют Arg1 и MerTK; б) содержание Arg1+- и MerTK+-клеток значимо выше в культурах макрофагов с М2-фенотипом, причем поляризованных не только ИЛ-4 (М2а), но и в результате эффероцитоза [М2(LS)]; в) данные молекулы обладают иммуносупрессорной функцией, поскольку детерминируют низкую аллостимуляторную активность макрофагов.

Большинство исследований по изучению экспрессии макрофагами Arg1 проведено на мышах. Поскольку индукция Arg1 ассоциирована с активацией макрофагов ИЛ-4 и/или ИЛ-13 [16], этот фермент часто описывается как маркер альтернативной активации [17]. Усиление экспрессии Arg1 под действием ИЛ-10 и апоптотических клеток [18, 19] позволяет рассматривать указанную молекулу более широко - в качестве маркера макрофагов с М2-фенотипом. С другой стороны, имеются данные об усилении экспрессии данного фермента в макрофагах под действием ЛПС. Причем ИФН-γ подавляет экспрессию Arg1 в макрофагах, активированных как ЛПС, так и ИЛ-4 [20]. Кроме того, недавно появились данные о том, что усиление экспрессии Arg1 в миелоидных клетках индуцируется ГМ-КСФ [21]. В этом аспекте повышение уровня ГМ-КСФ и ЛПС в условиях воспаления объясняет данные об экспрессии Arg1 в макрофагах у пациентов с инфекционными заболеваниями [11, 22]. В нашем исследовании для моделирования воспаления in vitro макрофаги генерировали в присутствии ГМ-КСФ. Экспрессия Arg1 в полученных таким образом макрофагах выявлялась как при активации по классическому пути (причем в культурах ИФН-γ-поляризованных макрофагов), так и по альтернативному (ИЛ-4-поляризованные макрофаги) пути, однако содержание Arg1+-клеток в последнем случае было достоверно выше.

Высокое содержание Arg1+-клеток выявлялось также в культурах M2(LS), поляризация которых индуцировалась взаимодействием с апоптотическими клетками. Роль апоптотических клеток в индукции Arg1 ранее была продемонстрирована для макрофагов мыши [18]. Впоследствии мы показали, что поглощение апоптотических нейтрофилов ГМ-КСФ-дифференцированными неполяризованными макрофагами человека также приводило к существенному возрастанию доли Arg1+-клеток [23]. Полученные в настоящей работе данные являются еще одним подтверждением роли апоптотических клеток (образующихся в условиях депривации) в индукции экспрессии Arg1. Согласно данным литературы, синтез Arg1 стимулируется L-аргинином, высвобождаемым из поглощенного апоптотического материала, и этот фермент участвует в регуляции различных стадий эффероцитоза, влияя на образование фаголизосом, регулируя переваривание поглощенного апоптотического материала и обеспечивая непрерывность эффероцитоза [19].

MerTK - один из основных рецепторов, взаимодействующих с апоптотическими клетками. Однако данные об экспрессии MerTK клетками макрофагального ряда человека представлены единичными работами. Так, G. Zizzo и соавт. обнаружили, что макрофаги человека, генерированные в присутствии М-КСФ и ИЛ-10 (M2c) и способные поглощать апоптотические тельца, экспрессируют высокий уровень этого фермента [3]. F.N. Mohd Idrus и соавт. при исследовании макрофагов у пациентов с ишемической болезнью сердца показали, что макрофаги с М2-фенотипом (М-КСФ-дифференцированные макрофаги, активированные ИЛ-4 и ИЛ-13), характеризовались более высокой экспрессией MerTK, чем макрофаги с М1-фенотипом (ГМ-КСФ-дифференцированные макрофаги, активированные ЛПС и ИФН-γ) [24]. Нами впервые продемонстрирована экспрессия MerTK на М2-макрофагах человека, генерированных из моноцитов крови в присутствии ГМ-КСФ, причем поляризованных как ИЛ-4, так и взаимодействием с апоптотическими клетками, и показано, что содержание MerTK+-клеток в культурах этих макрофагов достоверно выше, чем в культурах макрофагов с М1-фенотипом (поляризованных ИФН-γ). Учитывая, что ТАМ-рецепторы тирозинкиназ ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов, индуцированную сигналами через Толл-подобные рецепторы [9], экспрессия MerTK на ГМ-КСФ-дифференцированных М2-макрофагах человека, в том числе на М2(LS), может представлять еще один механизм формирования противовоспалительной активности макрофагов с М2-фенотипом.

Одним из наиболее важных результатов настоящего исследования являются данные, демонстрирующие причастность Arg1 и MerTK к детерминированию низкой аллостимуляторной активности макрофагов с М2-фенотипом. Ранее R. Cabezón и соавт. показали, что повышенная экспрессия MerTK на индуцированных дексаметазоном толерогенных дендритных клетках ассоциирована с подавлением Т-клеточного ответа, а нейтрализация MerTK приводит к усилению Т-клеточной пролиферации и продукции ИФН-γ [25]. V. Vonwirth и соавт. также показали, что ингибирование Arg1 повышает иммуностимуляторную активность нейтрофильных гранулоцитов в отношении Т-лимфоцитов [26]. В то же время роль этих молекул в регуляции аллостимуляторной активности макрофагов ранее не исследовалась.

Полученные нами результаты об обратной корреляции между пролиферацией Т-клеток в алло-СКЛ и экспрессией Arg1 и MerTK на макрофагах, а также усиление аллостимуляторной активности при блокировании указанных молекул свидетельствуют о важной роли Arg1 и MerTK в регуляции способности макрофагов стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Согласно данным литературы, одним из механизмов, посредством которых М2-макрофаги подавляют Т-клеточный ответ, является их способность активировать Th2-клетки. Низкая аллостимуляторная активность М2-макрофагов - еще один механизм модуляции адаптивного Т-клеточного ответа, и данная функция реализуется с участием Arg1 и MerTK.

Литература

1. Vega M.A., Corbi A.L. Human macrophage activation: Too many functions and phenotypes for single cell type. Immunologia. 2006; 25 (4): 248-72.

2. Fraternale A., Brundu S., Magnani M. Polarization and Repolarization of Macrophages. J. Clin. Cell. Immunol. 2015; 6 (2): 319. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000319

3. Zizzo G., Hilliard B.A., Monestier M., Cohen P.L. Efficient clearance of early apoptotic cells by human macrophages requires "M2c" polarization and MerTK induction. J. Immunol. 2012; 189 (7): 3508-20. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200662

4. Sakhno L.V., Shevela E.Ya., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Cherykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol. 2015; 83 (2): 151-9. DOI: https://doi.org/10.1111/sji.12401

5. Yankovskaya A.A., Shevela E.Y., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Dome A.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Аllostimulatory activity as a criterion of the functional phenotype of human macrophages. Hum. Immunol. 2019; 80 (10): 890-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2019.08.003

6. Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Br. J. Pharmacol. 2009; 158: 638-51. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00291.x

7. Cai B., Kasikara C., Doran A. C., Ramakrishnan R., Birge R.B., Tabas I. MerTK signaling in macrophages promotes the synthesis of inflammation resolution mediators by suppressing CaMKII activity. Sci. Signal. 2018; 11 (549): eaar3721. DOI: https://doi.org/10.1126/scisignal.aar3721

8. Crittenden M.R., Baird J., Friedman D., Savage T., Uhde L., Alice A., Cottam B., Young K., Newell P., Nguyen C., Bambina S., Kramer G., Akporiaye E. Mertk on tumor macrophages is a therapeutic target to prevent tumor recurrence following radiation therapy. Oncotarget. 2016; 7: 78 653-66. URL: https://www.oncotarget.com/article/11823/text/

9. Paolino M., Penniger J.M. The role of TAM family receptors in immune cell function: implications for cancer therapy. Cancers. 2016; 8: 97. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers8100097

10. Viola A., Munari F., Sánchez-Rodríguez R., Scolaro T., Castegna A. The metabolic signature of macrophage responses. Front. Immunol. 2019; 10: 1462. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01462

11. Mattila J.T., Ojo O.O., Kepka-Lenhart D., Marino S., Kim J.H., Eum S.Y., Via L.E., Barry C.E. 3rd, Klein E., Kirschner D.E., Morris S.M. Jr., Lin P.L., Flynn J.L. Microenvironments in tuberculosis granulomas are delineated by distinct populations of macrophage subsets and expression of nitric oxide synthase and arginase isoforms. J. Immunol. 2013; 191: 773-84. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300113

12. Thomas A.C., Sala-Newby G.B., Ismail Y., Johnson J.L., Pasterkamp G., Newby A.C. Genomics of foam cells and nonfoamy macrophages from rabbits identifies arginase-1 as a differential regulator of nitric oxide productionю Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27: 571-7. DOI: https://doi.org/10.461/01.ATV.0000256470.23842.94

13. Munder M., Mollinedo F., Calafat J., Canchado J., Gil-Lamaignere C., Fuentes J.M., Luckner C., Doschko G., Soler G., Eichmann K., Müller F.M., Ho A.D., Goerner M., Modolell M. Arginase I is constitutively expressed in human granulocytes and participates in fungicidal activity. Blood. 2005; 105; 2549-56. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2004-07-2521

14. Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние депривационного апоптоза на GM-CSF-индуцированную дифференцировку макрофагов. Иммунология. 2017; 38 (2): 87-90. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-2-87-90

15. Momma T.Y., Ottaviani J.I. Arginase inhibitor, Nω-hydroxy-L-norarginine, spontaneously releases biologically active NO-like molecule: limitations for research applications. Free Radic. Biol. Med. 2020; 152: 74-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.02.033

16. Daseke M.J., Tenkorang-Impraim M.A.A., Ma Y., Chalise U., Konfrst S.R., Garrett M.R., DeLeon-Pennell K.Y., Lindsey M.L. Exogenous IL-4 shuts off pro-inflammation in neutrophils while stimulating anti-inflammation in macrophages to induce neutrophil phagocytosis following myocardial infarction. J. Mol. Cell. Cardiol. 2020; 145: 112-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2020.06.006

17. Van Dyken S.J., Locksley R.M. Interleukin-4- and interleukin-13-mediated alternatively activated macrophages: roles in homeostasis and disease. Annu. Rev. Immunol. 2013; 31: 317-43. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095906

18. Makita N., Hizukuri Y., Yamashiro K., Murakawa M., Hayashi Y. IL-10 enhances the phenotype of M2 macrophages induced by IL-4 and confers the ability to increase eosinophil migration. Int. Immunol. 2015; 27 (3): 131-41. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxu090

19. Yurdagul A. Jr., Subramanian M., Wang X., Crown S.B., Ilkayeva O.R., Darville L., Kolluru G.K., Rymond C.C., Gerlach B.D., Zheng Z., Kuriakose G., Kevil C.G., Koomen J.M., Cleveland J.L., Muoio D.M., Tabas I. Macrophage metabolism of apoptotic cell-derived arginine promotes continual efferocytosis and resolution of injury. Cell Metab. 2020; 31: 518-33.e10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet. 2020.01.001

20. Menzies F.M., Henriquez F.L., Alexander J., Roberts C.W. Sequential expression of macrophage anti-microbial/inflammatory and wound healing markers following innate, alternative and classical activation. Clin. Exp. Immunol. 2010; 160 (3): 369-79. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2009.04086.x

21. Su X., Xu Y., Fox G.C., Xiang J., Kwakwa K.A., Davis J.L., Belle J.I., Lee W.C., Wong W.H., Fontana F., Hernandez-Aya L.F., Kobayashi T., Tomasson H.M., Su J., Bakewell S.J., Stewart S.A., Egbulefu C., Karmakar P., Meyer M.A., Veis D.J., DeNardo D.G., Lanza G.M., Achilefu S., Weilbaecher K.N. Breast cancer-derived GM-CSF regulates arginase 1 in myeloid cells to promote an immunosuppressive microenvironment. J. Clin. Invest. 2021; 131 (20): e145296. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI145296

22. Thomas A.C., Mattila J.T. "Of mice and men": arginine metabolism in macrophages. Front. Immunol. 2014; 5: 479. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00479

23. Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А., Максимова А.А., Тыринова Т.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Эффероцитоз усиливает экспрессию аргиназы-1 и тирозинкиназы Mer ГМ-КСФ-дифференцированными макрофагами человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020; 12: 768-79. DOI: https://doi.org/10.47056/0365-9615-2020-170-12-768-771

24. Mohd Idrus F.N., Ahmad N.S., Hoe C.H., Azian M., Norfuad F.A., Yusof Z., Wan I.W.Y.H., Mohamed A.A.A., Yvonne-Tee G.B. Differential polarization and the expression of efferocytosis receptor MerTK on M1 and M2 macrophages isolated from coronary artery disease patients. BMC Immunol. 2021; 22: 21-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12865-021-00410-2

25. Cabezón R., Carrera-Silva E.A., Flórez-Grau G., Errasti A.E., Calderón-Gómez E., Lozano J.J., España C., Ricart E., Panés J., Rothlin C.V., Benítez-Ribas D. MERTK as negative regulator of human T cell activation. J. Leukoc. Biol. 2015; 97: 751-60. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.3A0714-334R

26. Vonwirth V., Bülbül Y., Werner A., Echchannaoui H., Windschmitt J., Habermeier A., Ioannidis S., Shin N., Conradi R., Bros M., Tenzer S., Theobald M., Closs E.I., Munder M. Inhibition of arginase 1 liberates potent T cell immunostimulatory activity of human neutrophil granulocytes. Front. Immunol. 2021; 11: 617699. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.617699

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»