Экспрессия генов TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1 и EGF при различных фенотипах полипозного риносинусита

Резюме

Введение. Полипозный риносинусит (ПРС) представляет собой хронический гиперпластический воспалительный процесс, в основе которого лежит ремоделирование слизистой оболочки околоносовых пазух (ОНП), ведущее к образованию полипов. Согласно современным представлениям, в ремоделировании респираторного тракта могут принимать участие различные факторы роста.

Цель исследования - изучить экспрессию генов факторов роста в ткани носовых полипов при разных фенотипах ПРС.

Материал и методы. 72 пациента с двусторонним ПРС были распределены на группы в соответствии с фенотипом заболевания по 24 пациента в каждой: I группа - ПРС без сопутствующей бронхиальной астмы (БА) и сенсибилизации к атопическим аллергенам; II группа - ПРС в сочетании с аллергической БА (аБА); III группа - ПРС в сочетании с неаллергической БА. Группа сравнения - пациенты с гипертрофическим ринитом без БА и атопии. С помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в ткани полипов исследовали уровни экспрессии генов, кодирующих белки EGF, VEGF, FGF, BAFF и APRIL.

Результаты. Экспрессия генов TNFSF13B и FGF1 [кодируют факторы BAFF и фактор роста фибробластов (ФРФ)] при всех фенотипах ПРС была статистически значимо выше, чем в группе сравнения. Среди фенотипов ПРС эти показатели были достоверно ниже при сочетании ПРС с аБА. Экспрессия VEGF и APRIL в носовых полипах во всех группах была ниже, чем в группе сравнения. При этом различий в уровнях экспрессии этих генов между исследуемыми группами не обнаружено. Экспрессия гена, кодирующего эпидермальный фактор роста (ЭФР), выявлена только в группе сравнения, тогда как в ткани полипа экспрессия этого гена не детектировалась.

Заключение. Продемонстрировано увеличение экспрессии генов, кодирующих BAFF и ФРФ в ткани полипа, при всех фенотипах ПРС, в то время как в группе сравнения экспрессия генов EGF, VEGF и APRIL была значительно ниже или не обнаруживалась. Эти данные свидетельствуют об участии факторов BAFF и ФРФ в образовании и росте полипов. BAFF в ткани полипа способствует созреванию В-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов, тогда как ФРФ индуцирует фиброз ткани. Эти факторы могут быть перспективными мишенями для терапии ПРС. Повышенные уровни экспрессии генов TNFSF13B и FGF1 позволяют предполагать, что их белковые продукты - факторы роста BAFF и ФРФ - можно рассматривать как предиктивные биомаркеры формирования и рецидивирования полипов слизистой носа и ОНП, особенно при отсутствии атопии. Стоит отметить, что у пациентов с ПРС в ткани полипа наиболее низкой из исследованных была экспрессия гена, кодирующего ЭФР. Поэтому участие ЭФР в полипообразовании представляется маловероятным, возможно, в связи с отсутствием повреждения эпителия при изучаемых нами процессах. VEGF и APRIL ответственны за гипертрофию слизистой оболочки носа и ОНП, но они не вызывают полипообразования независимо от наличия атопии. Следовательно, молекулярные механизмы патогенеза ПРС в сочетании с аБА имеют свои особенности, которые требуют дополнительного исследования.

Ключевые слова:полипозный риносинусит; фенотипы; ремоделирование слизистой оболочки; фактор активации В-лимфоцитов; лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL); фактор роста эндотелия сосудов (VEGF); фактор роста фибробластов (FGF); эпидермальный фактор роста (EGF); гены

Для цитирования: Курбачева О.М., Савлевич E.Л., Егоров В.И., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Ковчина В.И., Никольский А.А., Барвинская Е.Д., Каганова М.М., Митрофанова Е.С., Савушкина Е.Ю., Гаганов Л.E., Хаитов М.Р. Экспрессия генов TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1и EGF при различных фенотипах полипозного риносинусита. Иммунология. 2022; 43 (5): 571-582. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-571-582

Финансировании. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 19-15-00272, URL: https://rscf.ru/project/19-15-00272/.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в написание статьи.

Введение

Полипозный риносинусит (ПРС) - хронический многофакторный воспалительный процесс слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), который характеризуется агрессивной клеточной инфильтрацией и ремоделированием слизистой оболочки. Одну из важных ролей, способствующих данным процессам, играет нарушение функции макрофагов, активно стимулирующих процессы регенерации и ремоделирования тканей, а также ангиогенез [1, 2].

На сегодняшний день процесс ремоделирования при бронхиальной астме (БА) относительно хорошо изучен: полагают, что его причиной служат факторы роста, выделяемые макрофагами. В связи с этим мы предполагаем, что в процесс роста полипов также вовлечены макрофаги и продуцируемые ими факторы роста, особенно в сочетании с БА.

Идентификация воспалительных механизмов с иммунологическим эндотипированием ПРС на молекулярном и клеточном уровне наряду с выявлением дефектов функционирования отдельных звеньев системы врожденного иммунитета важна для установления прогноза тяжести заболевания, рецидива после операции и разработки критериев выбора биологических препаратов [2]. Тем не менее, основные молекулярные механизмы ремоделирования тканей при ПРС в значительной степени остаются неизученными.

Полипептидные факторы роста способствуют клеточной пролиферации в слизистой оболочке ОНП и рекрутированию воспалительных клеток в полипы. В полипозной ткани существуют эктопические лимфоидные фолликулы, синтезирующие локальный иммуноглобулин (Ig)E и аутоантитела класса IgG к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA), элементам базальной мембраны, белку BP180 и ядру клетки, при этом системный аутоиммунный процесс у пациентов с ПРС отсутствует. Это коррелирует с недостаточным контролем заболевания [3]. Фактор активации В-лимфоцитов (B cell activating factor, BAFF) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (proliferation-inducing ligand, APRIL), являются членами семейства фактора некроза опухоли (ФНО) и играют важную роль в выживаемости, пролиферации, созревании В-лимфоцитов и Т-клеточно-зависимой продукции иммуноглобулинов.

В ткани носовых полипов данные факторы роста синтезируются моноцитами, активированными Т-клетками, нейтрофилами, макрофагами, дендритными и эпителиальными клетками в отличие от других органов, где их основными источниками являются В-лимфоциты [4]. Отмечен высокий уровень BAFF в ткани полипов, особенно у пациентов с рецидивирующим ПРС [5]. BAFF защищает назальные В-клетки от апоптоза, способствует их агрегации, местной продукции IgА, IgE, образованию эктопических лимфоидных тканей при отсутствии атопии, усиливая дегрануляцию эозинофилов, тучных клеток и усугубляя эозинофильное воспаление слизистой оболочки [4, 6]. Напротив, уровень APRIL, по ряду данных, не был повышен при ПРС [6], его содержание не отличалось при разных гистологических типах ПРС [5], а это свидетельствует о ведущей роли BAFF в индукции локальной продукции иммуноглобулинов в дыхательных путях.

Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) индуцирует пролиферацию, миграцию, дифференцировку эндотелиальных клеток, поддерживает их выживание и увеличивает проницаемость сосудов. Он в основном синтезируется эпителиоцитами, эндотелиоцитами и фибробластами под воздействием ТФРβ1 [7, 8]. Кроме того, VEGF индуцирует продукцию коллагена и матриксных металлопротеиназ (ММР), запуская процесс ремоделирования.

Экспрессия VEGF была повышена в ткани носовых полипов [7] одновременно с экспрессией мРНК мембранного рецептора VEGF на эпителиальных и эндотелиальных клетках и коррелировала с уровнем маркеров отека ткани - альбумином и интерлейкином(ИЛ)-5 [9]. Также отмечен более высокий уровень VEGF при неэозинофильном ПРС под воздействием фактора, индуцированного гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF)-1α с последующим рекрутированием фибробластов, метаплазией эпителия и продукцией коллагена [10]. Сообщается, что VEGF играет более активную роль в начале развития ПРС, когда идет ангиогенез и наблюдается повышение проницаемости микрососудов [7].

Фактор роста фибробластов (ФРФ) является многофункциональным белком, членом семейства гепарин-связывающих полипептидных факторов роста, вызывает миграцию и пролиферацию эндотелиальных, эпителиальных клеток, миофибробластов и фибробластов, участвуя в развитии фиброза стромы ткани полипов и ремоделировании слизистой оболочки [11]. Уровень ФРФ может модулироваться индукцией трансформирующего фактора роста (ТФР)-β, который синергетически взаимодействует с ФРФ, вызывая ангиогенез в ткани полипов [7]. В проведенных ранее исследованиях был зафиксирован высокий уровень ФРФ в ткани полипов, поэтому взаимодействие ФРФ с фибробластами может быть ключевым компонентом в развитии ПРС [12, 13]. При этом при неэозинофильном ПРС обнаружена более высокая концентрация ФРФ по сравнению с эозинофильным ПРС [10].

Эпидермальный фактор роста (ЭФР), связываясь со своим рецептором (EGFR), регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток для восстановления поврежденного эпителиального слоя [14]. Выявлено, что ЭФР слабо экспрессирован в эпителиоцитах нормальной слизистой оболочки ОНП и повышен в ткани носовых полипов одновременно с усилением экспрессии EGFR в ее базальных клетках [15, 16]. ЭФР значительно увеличивает экспрессию трансмембранного белка TMEM16A, который участвует в метаплазии бокаловидных клеток и гиперсекреции ими слизи и муцина MUC5AC [17, 18]. При активации EGFR несколькими факторами роста, включая ЭФР, ТФРα и амфирегулин, эпителиоциты слизистой оболочки продуцируют различные цитокины и хемокины, связанные с ремоделированием тканей, в том числе ММР [18].

Безусловно, гетерогенность ПРС проявляется в разных механизмах локального воспаления в зависимости от фенотипа заболевания, который характеризуется наличием или отсутствием коморбидной патологии в виде аллергического ринита (АР), бронхиальной астмы (БА) аллергического (аБА) и неаллергического (нБА) генеза. Исследование клинического течения ПРС [19], локального цитокинового статуса с определением ТФРβ в ткани носовых полипов [20-26] позволило объяснить разницу в развитии патологического процесса при различных фенотипах ПРС. Одновременное влияние факторов роста на процесс ремоделирования слизистой оболочки при ПРС изучено мало, несмотря на открывающиеся возможности для дальнейшего осмысления иммунопатогенеза этого заболевания.

Материал и методы

Участники исследования. Участие в исследовании было добровольным: в основном набор пациентов проводился на амбулаторном приеме, а также в условиях стационара в соответствии с Хельсинской декларацией [27]. При этом до включения в исследование добровольцы давали свое письменное согласие (форма информации для пациента и информированного согласия). Протокол настоящего исследования был одобрен Комитетом по этике ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России (протокол № 13 от 16.10.2017).

За 2019-2021 гг. в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) и ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России обследовано 72 пациента с двусторонним ПРС, 23 мужчин и 49 женщин. Диагноз был подтвержден эндоскопическим исследованием полости носа, компьютерной томографией ОНП и гистологическим исследованием ткани полипов.

Формирование групп осуществлялось на основании разработанных критериев включения: наличие ПРС в сочетании с атопической и неаллергической БА (любой степени тяжести вне обострения), а для группы "ПРС без БА" - отсутствие БА. Критерии невключения в исследование: односторонний процесс, наличие онкологической, аутоиммунной патологии, генетических синдромов (муковисцидоз, аллергический гранулематозный или эозинофильный ангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом - ЭГПА).

Всем пациентам проведены аллергологическое обследование и диагностика БА в ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, на основании которых они были распределены на 3 группы в соответствии с фенотипом заболевания по 24 пациента в каждой: I группа - ПРС без сопутствующей БА и сенсибилизации к атопическим аллергенам, 13 мужчин и 11 женщин, средний возраст - 50,25 ± 2,22 лет; II группа - ПРС в сочетании с аБА, 6 мужчин и 18 женщин, средний возраст - 50,63 ± 2,90 лет; III группа - ПРС в сочетании с нБА, 6 мужчин и 18 женщин, средний возраст - 52,83 ± 2,94 лет. Группа сравнения - пациенты с гипертрофическим ринитом на фоне длительного приема деконгестантов при отсутствии респираторной аллергии, БА, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и другой хронической патологии верхних дыхательных путей в анамнезе − 24 человек, 13 женщин и 11 мужчин, средний возраст - 32,50 ± 2,79 лет.

Клинико-лабораторные и инструментальные исследования. У пациентов с ПРС при эндовидеоскопической полипотомии носа был взят образец ткани носового полипа, а в группе сравнения проведена резекция задних концов нижних носовых раковин, после чего ткань очищали от крови, гомогенизировали с 4М растворе гуанидина изотиоцианата (Хеликон, Россия) с использованием SilentCrusher M (Heidolph, США), центрифугировали при 14 000 об/мин. Супернатант переносили в пластиковую микропробирку и замораживали при температуре -60 ºС.

Далее образец размораживали, выделяли РНК с использованием набора RNeasy Mini Kit (Qiagen, Германия) согласно протоколу производителя. После этого РНК подвергали обратной транскрипции дли получения кДНК с использованием случайных гексамерных праймеров набора ОТ-1 (Синтол, Россия). Для определения уровня экспрессии генов кДНК амплифицировали

с использованием набора реактивов (Синтол, Россия) и амплификатора iCycler IQ5 (Bio-Rad, США). В качестве нормализующего гена использовали ген ACTB, который кодирует β-актин. Результаты выражали в виде показателя RQ - экспрессия целевого гена относительно экспрессии нормализующего гена АСТВ. Последовательности праймеров указаны в табл. 1.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы STATISTICA 12.0 (StatSoft Inc., США). При сравнении двух групп между собой использовали критерий Манна-Уитни, при множественном сравнении - критерий Краскела-Уоллиса. При уровне значимости р < 0,05 различия рассматривали как статистически значимые.

Результаты

При изучении уровня экспрессии генов вышеуказанных факторов были получены статистически значимые различия между исследуемыми группами и группой сравнения (см. рисунок). Ген TNFSF13B, кодирующий фактор активации В-лимфоцитов BAFF, при всех фенотипах ПРС был статистически значимо выше, чем в группе сравнения. Максимальный уровень экспрессии данного гена отмечался в группах пациентов, страдающих ПРС в сочетании с нБА (группа "ПРС + нБА") или без сопутствующей БА и атопии (группа "ПРС без БА"). При этом уровень экспрессии TNFSF13B в ткани полипа, взятого у пациентов с аБА (группа "ПРС + аБА"), был статистически значимо ниже по сравнению с группами "ПРС + нБА" и "ПРС без БА" (см. рис.).

Экспрессия мРНК гена, кодирующего APRIL, была существенно ниже в ткани полипов в группах пациентов с различными фенотипами ПРС в сравнении с тканью задних концов нижних носовых раковин у пациентов группы сравнения. При этом статистически значимых различий между группами пациентов с ПРС по уровню экспрессии APRIL в ткани полипов не выявлено (см. рис.).

Как и в случае APRIL, экспрессия генов VEGF и EGF в группе сравнения была высокой. Среди пациентов с разными фенотипами ПРС различий в уровнях экспрессии этих генов не выявлено (см. рис.).

Уровень экспрессии мРНК FGF1 в группе сравнения был достоверно ниже по сравнению с группами пациентов, страдающих ПРС. При этом среди пациентов с различными фенотипами ПРС максимальный уровень экспрессии данного гена отмечался в группах пациентов, страдающих ПРС в сочетании с нБА (группа "ПРС + нБА") или без сопутствующей БА и атопии (группа "ПРС без БА"). В то же время экспрессия FGF1 в ткани полипа пациентов группы "ПРС + аБА" была статистически значимо ниже по сравнению с группами "ПРС + нБА" и "ПРС без БА" (см. рис.).

Обсуждение

Развитие ПРС характеризуется ремоделированием респираторного тракта, которое включает пролиферацию эпителиального слоя, железистую гиперплазию, утолщение базальной мембраны, отек, очаговый фиброз, а также инфильтрацию слоя стромы провоспалительными клетками [28-30]. Согласно современным представлениям в ремоделировании респираторного тракта могут принимать участие различные факторы роста [29, 31]. Например, в ранее проведенных исследованиях мы выявили высокий уровень трех изоформ ТФРβ у пациентов, страдающих ПРС, по сравнению с группой сравнения. Необходимо отметить, что более высокие уровни ТФРβ1, ТФРβ2 и ТФРβ3 были выявлены у больных ПРС в сочетании с нБА [21], а это свидетельствует о значимом потенциале слизистой оболочки ОНП к активному ремоделированию тканей.

Многочисленные исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов ремоделирования ткани при ПРС, позволили понять, что роль факторов роста в развитии воспалительного процесса при данной нозологии является малоизученным вопросом [31, 32]. При морфологическом исследовании в ткани полипов наблюдается пролиферация эпителиоцитов, эндотелиоцитов и фибробластов. Чрезмерное отложение фибрина способствует увеличению вязкости слизи, формированию временной матрицы для притока фибробластов, эндотелиоцитов, моноцитов и задержке белков из капилляров, усугубляя отек слизистой оболочки и приводя к образованию полипов [22]. ТФРβ1 способствует развитию таких структурных аномалий, как стромальный фиброз, усиление процессов ангиогенеза, эпителиальная и железистая гиперплазия, а также утолщение базальной мембраны, которые характеризуют ПРС.

В данном исследовании мы изучили уровень экспрессии мРНК генов, кодирующих факторы роста EGF, VEGF, FGF, BAFF и APRIL, чтобы понять их возможную роль процессах ремоделирования и образования полипов при различных фенотипах ПРС [33].

Согласно полученным нами результатам, уровни экспрессии генов, кодирующих факторы EGF, VEGF и APRIL, были значительно выше в условно нормальной ткани задних концов нижних носовых раковин, полученной от добровольцев группы сравнения, не страдающих ПРС или БА. При этом экспрессия генов VEGF и APRIL в тканях полипов пациентов из группы II и III была значительно ниже, чем в группе сравнения и в I группе; возможно, это объясняется особенностью патогенеза ПРС в сочетании с БА. Так как пациенты, страдающие ПРС в сочетании с аБА и нБА, характеризуются наиболее выраженным эозинофильным воспалением, способствующим подавлению экспрессии данных генов за счет стимулирования фиброзного процесса в полипозной ткани. Экспрессия гена EGF в ткани полипов в нашем исследовании не детектировалась, но была выявлена в группе сравнения. Другие авторы ранее сообщали о его повышенной экспрессии в ткани носовых полипов [15, 16], но есть мнение, что ЭФР, в отличие от его рецептора, не играет значительной роли в патогенезе ПРС [7]. Кроме того, необходимо отметить, что уровень экспрессии EGF повышен у пациентов, страдающих гипертрофическим ринитом по сравнению с исследуемыми группами. Возможно, это объясняется отсутствием повреждения эпителиоцитов при полипообразовании.

Уровень экспрессии только двух генов - FGF1 и TNFSF13B, кодирующих факторы роста ФРФ и BAFF - был выше в полипах, чем в условно нормальной ткани. При этом уровни мРНК обоих факторов роста были значимо ниже при фенотипе ПРС + аБА по сравнению с другими исследуемыми группами. Полученные нами данные в целом согласуются с ранее опубликованными результатами исследований, в которых продемонстрировано увеличение уровня ФРФ в полипозной ткани [7, 10, 12, 13]. Этот фактор роста способствует формированию фиброза тканей, а в кооперации с ТФРβ1 стимулирует пролиферацию клеток и ангиогенез [11, 13, 34] и, по всей видимости, участвует в образовании и росте полипов.

Как и проведенное нами исследование, предшествующие работы показали высокий уровень BAFF в ткани полипов [5]. По одним данным, его экспрессия была одинаково высокой как для эозинофильного, так и для неэозинофильного типа полипов [23], другие авторы подчеркивали его высокий уровень именно при эозинофильном и рецидивирующем ПРС [5] или только при неэозинофильном типе строения полипов [10].

BAFF продуцируется моноцитами, гранулоцитами, макрофагами, эпителиоцитами и НК-клетками. Он играет важную роль в созревании В-лимфоцитов, а также способствует продукции ими иммуноглобулинов, усиливая воспаление [4, 6]. Чрезмерный уровень BAFF вызывает аномально высокую выработку антител, что приводит к системной красной волчанке, ревматоидному артриту и ко многим другим аутоиммунным заболеваниям [35]. Полученные нами данные могут свидетельствовать об участии BAFF и антителопродуцирующих В-клеток в патогенезе ПРС. Ранее было показано, что анти-BAFF-терапия моноклональными антителами (препарат белимумаб) эффективна при лечении системной красной волчанки [36]. Вероятно, белимумаб может быть эффективен и в отношении ПРС.

APRIL также играет важную роль в активации В-клеток [37]. Однако в отличие от BAFF, экспрессия APRIL в ткани полипа существенно снижена по отношению к группе сравнения, что согласуется с ранее полученными данными других исследователей [6].

Таким образом, наши результаты демонстрируют большую значимость BAFF, но не APRIL, в иммунопатогенезе ПРС [37, 38]. Это предположение подтверждается тем фактом, что отсутствуют данные об эффективности анти-APRIL-терапии (препарат BION-1301); несмотря на сообщения об инициации клинических исследований данного препарата в 2017 г.

Заключение

Нами продемонстрировано увеличение экспрессии генов TNFSF13B и FGF1, кодирующих BAFF и ФРФ в ткани полипа при всех фенотипах ПРС, в то время как экспрессия генов EGF, VEGF и APRIL была значительно ниже у пациентов группы сравнения или не обнаруживалась совсем. Эти данные свидетельствуют об участии BAFF и FGF в образовании и росте полипов. BAFF в ткани полипа способствует созреванию В-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов, тогда как ФРФ индуцирует фиброз ткани. Эти факторы могут быть перспективными мишенями для терапии ПРС. Повышенные уровни экспрессии генов TNFSF13B и FGF1 позволяют предполагать, что их белковые продукты - факторы роста BAFF и ФРФ - можно рассматривать как предиктивные биомаркеры формирования и рецидивирования полипов слизистой носа и ОНП, особенно при отсутствии атопии.

Стоит отдельно отметить, что среди всех фенотипов заболевания у пациентов с ПРС в ткани полипа выявляется наиболее низкая экспрессия гена EGF, кодирующего ЭФР. Поэтому участие ЭФР в полипообразовании представляется маловероятным. Возможно, в связи с отсутствием повреждения эпителия при изучаемых нами процессах, за гипертрофию слизистой оболочки носа и ОНП ответственны VEGF и APRIL, но они не вызывают полипообразования независимо от наличия атопии. Это свидетельствует о том, что молекулярные механизмы патогенеза этого фенотипа заболевания имеют свои особенности, которые требуют дополнительного исследования.

Литература

1. Van Bruaene N., Bachert C. Tissue remodeling in chronic rhinosinusitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011; 11 (1): 8-11. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ACI.0b013e32834233ef

2. Егоров В.И., Савлевич Е.Л. Место врожденного иммунитета в развитии хронического риносинусита и перспективы тактики консервативного лечения. Альманах клинической медицины. 2016; 44 (7): 850-6. DOI: https://www.doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-7-850-856

3. Tan B.K., Peters A.T., Schleimer R.P., Hulse K.E. Pathogenic and protective roles of B cells and antibodies in patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141 (5): 1553-60. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2018.03.002

4. Alturaiki W., Mubarak A., Mir S.A., Afridi A. et al. Plasma levels of BAFF and APRIL are elevated in patients with asthma in Saudi Arabia. Saudi J Biol Sci. 2021; 28 (12): 7455-59. DOI: https://www.doi.org/1016/j.sjbs.2021.08.044

5. Yoon Y.H., Jin J., Kwon K.R., Kim S.H. et al. The role of B cell Activating Factor (BAFF) expression on pathogenesis of nasal polyp in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Rhinology. 2014; 52 (4): 390-6. DOI: https://www.doi.org/10.4193/Rhino13.154

6. Kato A., Peters A., Suh L., Carter R. et al. Evidence of a role for B cell-activating factor of the TNF family in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (6): 1385-92. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2008.03.002

7. Zaravinos A., Soufla G., Bizakis J., Spandidos D.A. Expression analysis of VEGFA, FGF2, TGFbeta1, EGF and IGF1 in human nasal polyposis. Oncol. Rep. 2008; 19 (2): 385-91. DOI: https://www.doi.org/10.3892/or.19.2.385

8. Безшапочный С.Б., Гасюк Ю.А., Балинский В.А. Морфогенез стромы назальных полипов. Вестник оториноларингологии. 2014; 3: 9-11. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/vestnik-otorinolaringologii/2014/3/030042-4668201432

9. Bobic S., Hox V., Callebaut I., Vinckier S. et al. Vascular endothelial growth factor receptor 1 expression in nasal polyp tissue. Allergy. 2014; 69 (2): 237-45. DOI: https://www.doi.org/10.1111/all.12277

10. Payne S.C., Early S.B., Huyett P., Han J.K. et al. Evidence for distinct histologic profile of nasal polyps with and without eosinophilia. Laryngoscope. 2011; 121 (10): 2262-7. DOI: https://www.doi.org/https:10.1002/lary.21969

11. Sansoni E.R., Sautter N.B., Mace J.C., Smith T.L. et al. Vitamin D3 as a novel regulator of basic fibroblast growth factor in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Int. Forum Allergy Rhinol. 2015; 5 (3): 191-6. DOI: https://www.doi.org/10.1002/alr.21474

12. Norlander T., Westermark A., van Setten G., Valtonen H. et al. Basic fibroblast growth factor in nasal polyps immunohistochemical and quantitative findings. Rhinology. 2001; 39 (2): 88-92. PMID: 11486445.

13. Kim H.J., Jung H.H., Lee S.H. Expression of acidic fibroblast growth factor and basic fibroblast growth factor in nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2006; 126 (6): 600-5. DOI: https://www.doi.org/10.1080/00016480500452533

14. Homma T., Kato A., Sakashita M., Takabayashi T. et al. Potential involvement of the epidermal growth factor receptor ligand epiregulin and matrix Metalloproteinase-1 in pathogenesis of chronic rhinosinusitis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 57 (3): 334-45. DOI: https://www.doi.org/10.1165/rcmb.2016-0325OC

15. Burgel P.R., Escudier E., Coste A., Dao-Pick T. et al. Relation of epidermal growth factor receptor expression to goblet cell hyperplasia in nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 106 (4): 705-12. DOI: https://www.doi.org/10.1067/mai.2000

16. Lee H.M., Choi J.H., Chae S.W., Hwang S.J., Lee S.H. Expression of epidermal growth factor receptor and its ligands in chronic sinusitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003; 112 (2): 132-8. DOI: https://www.doi.org/10.1177/000348940311200205

17. Jiao J., Zhang T., Zhang Y., Li J. et al. Epidermal growth factor upregulates expression of MUC5AC via TMEM16A, in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2020; 16: 40. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s13223-020-00440-2

18. Cheng C.Y., Kuo C.T., Lin C.C., Hsieh H.L., Yang C.M. IL-1beta induces expression of matrix metalloproteinase-9 and cell migration via a c-Src-dependent, growth factor receptor transactivation in A549 cells. Br. J. Pharmacol. 2010; 160: 1595-610. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.00858.x

19. Савлевич Е.Л., Дынева М.Е., Гаганов Л.Е., Егоров В.И., Герасимов А.Н., Курбачева О.М. Лечебно-диагностический алгоритм при разных фенотипах полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал. 2019; 16 (2): 50-60. DOI: https://www.doi.org/10.36691/RJA1198

20. Савлевич E.Л., Курбачева О.М., Егоров В.И., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Уровень экспрессии генов цитокинов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2019; 84 (6): 42-7. DOI: https://www.doi.org/10.17116/otorino20198406142

21. Савлевич Е.Л., Зурочка А.В., Курбачева О.М., Егоров В.И., Гаганов Л.В., Любимова Е.В. Трансформирующие факторы роста TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3 в ткани носовых полипов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Медицинская иммунология. 2022; 24 (1): 1417-26. DOI: https://www.doi.org/10.15789/1563-0625-TGF-2365

22. Takabayashi T., Imoto Y., Sakashita M., Kato Y. et al. Nattokinase, profibrinolytic enzyme, effectively shrinks the nasal polyp tissue and decreases viscosity of mucus. Allergol. Int. 2017; 66: 594-602. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.alit.2017.03.007

23. Wang Z.Z., Song J., Wang H., Li J.X. et al. Stromal cells and B cells orchestrate ectopic lymphoid tissue formation in nasal polyps. Allergy. 2021; 76 (5): 1416-31. DOI: https://www.doi.org/10.1111/all.14612

24. Савлевич E.Л., Гаганов Л.Е., Герасимов А.Н., Курбачева О.М., Егоров В.И., Зурочка А.В. Анализ клинического течения полипозного риносинусита и патоморфологического состава ткани носовых полипов у пациентов, проживающих в различных регионах Российской Федерации. Голова и шея. Российский журнал. 2021; 9 (3): 15-24. DOI: https://www.doi.org/10.25792/HN.2021.9.3.15-24

25. Савлевич Е.Л., Гаганов Л.Е., Егоров В.И., Курбачева О.М., Герасимов А.Н., Шачнев К.Н. Сравнительное пилотное исследование эндотипов хронического полипозного риносинусита у пациентов, проживающих в разных географических регионах Российской Федерации. Иммунология. 2018; 39 (4): 208-13. DOI: https://www.doi.org/0206-4952-2018-39-4-208-213

26. Шиловский И.П., Дынева М.Е., Курбачева О.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Роль интрлейкина-37 в патогенезе аллергических заболеваний. ActaNaturae. 2019; 11 (4): 54-64. DOI: https://www.doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-54-64

27. General Assembly of the World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. J. Am. Coll. Dent. Summer. 2014; 81 (3): 4-18. PMID: 25951678.

28. Shilovskiy I.P., Eroshkina D.V., Babakhin A.A., Khaitov M.R. Anticytokine therapy of allergic asthma. Molecular Biology. 2017; 51: 1-13. DOI: https://www.doi.org/10.7868/S0026898416060197

29.  Shilovskiy I.P., Nikolskii A.A., Kurbacheva O.M., Khaitov M.R. Modern View of neutrophilic asthma molecular mechanisms and therapy. Biochemistry. 2020; 85: 854-68. DOI: https://www.doi.org/10.1134/S0006297920080027

30. Гусниев С.А., Польнер С.А., Михалева Л.М., Ильина Н.И., Есакова А.П., Курбачева О.М., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Влияние экспрессии гена интерлейкина-33 на клинико-морфологические характеристики слизистой оболочки носа при аллергическом рините. Иммунология. 2021. 42 (1): 68-79. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-68-79

31. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Наумов Д.Е., Перельман Ю.М. Функциональная активность гранулоцитов бронхов в формировании цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой при реакции дыхательных путей на холодовой стимул. Иммунология. 2020; 41 (5): 432-40. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-432-440

32. Пинегин Б.В., Пащенков М.В., Пинегин В.Б., Хаитов Р.М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Иммунология. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500

33. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113

34. Безрукова Е.В., Воробейчиков Е.В., Конусова В.Г., Пащинин А.Н., Симбирцев А.С. Оценка-изменений концентраций цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-1Rа в назальных секретах больных острым гнойным риносинуситом на фоне иммунокорригирующей терапии β-D-глюканами. Иммунология. 2020; 41 (3): 227-34. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-227-234

35. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Шахназарова М.Д., Малахов А. Б., Тимофеев Ю.С., Самарцева В.Г., Глазачев О.С., Гребенева И.В., Романцева Е.В., Калиновская И.И., Одинаева Н.Д. COVID-19 у детей с бронхиальной астмой: клинические проявления, варианты течения, подходы к терапии. Иммунология. 2021; 42 (3): 254-60. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-254-260

36. Steri M., Orrù V., Idda M.A., Pitzalis M. et al. Overexpression of the cytokine BAFF and autoimmunity risk. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (17): 1615-26. DOI: https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1610528

37.  Levy R.A., Gonzalez-Rivera T., Khamashta M., Fox N.L. et al. Angela Jones-Leone. Years of belimumab experience: What have we learnt? Lupus. 2021; 30 (11): 1705-21. DOI: https://www.doi.org/10.1177/09612033211028653

38. Belnoue E., Pihlgren M., McGaha T.L., Tougne C. et al. APRIL is critical for plasmablast survival in the bone marrow and poorly expressed by early-life bone marrow stromal cells. Blood. 2008; 111 (5): 2755-64. DOI: https://www.doi.org/10.1182/blood-2007-09-110858

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»