Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6

Резюме

Введение. Значительный прогресс в клинических исследованиях привел к лучшему пониманию патогенеза COVID-19, способствуя его более эффективной терапии. Ключевая роль ИЛ-6 в развитии и усилении "цитокинового шторма", получившая надежное патофизиологическое и фармакологическое обоснование, поддерживает использование терапевтических стратегий, нацеленных на ИЛ-6 или его рецептор. Тем не менее изменения, которые происходят в иммунной системе после перенесенного заболевания, представляют интерес для лучшего понимания механизмов формирования постковидного синдрома у пациентов, получавших терапию с включением антагонистов рецептора ИЛ-6, его патогенеза и поиска мишеней для дальнейших терапевтических воздействий.

Цель - изучение клинико-иммунологических показателей пациентов, перенесших COVID-19 среднетяжелого течения и получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6, в процессе лечения и через 6 мес после выписки/выздоровления.

Материал и методы. Обследованы 30 пациентов, госпитализированных с диагнозом "COVID-19, среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония". Группу сравнения составили практически здоровые доноры (30 человек). Оценивали динамику лабораторных показателей (общеклинические, биохимические и иммунологические) на фоне проводимой терапии антагонистами рецептора ИЛ-6 при выписке, а также спустя 6 мес после выписки из стационара, кроме того, оценивали их качество жизни через полгода после перенесенного COVID-19.

Результаты. Постковидный синдром у пациентов, перенесших COVID-19 в среднетяжелой форме, проявляется рядом симптомов: снижение аппетита, слабость, нарушения сна, депрессия, головная боль, одышка, кашель, тахикардия, головокружение. Кроме того, имеет место обострение хронических заболеваний, требующее коррекции в плановой терапии. Спустя полгода после выписки из стационара отмечается рост уровней С-реактивного белка и фибриногена, что, вероятнее всего, отражает ухудшение течения сопутствующей патологии. Отмечается увеличение уровня Т-лимфоцитов, а также снижение уровня В-лимфоцитов.

Заключение. Пациенты, переболевшие COVID-19, требуют динамического диспансерного наблюдения. У пациентов со среднетяжелой формой COVID-19, получавших комплексное лечение с включением моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6, дексаметазона, противовирусной терапии, антикоагулянтов, оксигенотерапии, отмечаются дисрегуляторные процессы в иммунной системе, сохраняющиеся даже спустя 6 мес после выздоровления.

Ключевые слова:коронавирусная инфекция; COVID-19; таргетная терапия; ингибиторы ИЛ-6; "цитокиновый шторм"; постковидный синдром

Для цитирования: Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (5): 606-614. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-606-614

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сизякина Л.П.; сбор и обработка материала - Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В.; написание текста, редактирование - Скрипкина Н.А.; окончательный вариант и целостность текста - Сизякина Л.П.

Введение

Установлено, что COVID-19 характеризуется системным гипервоспалением, острым респираторным дистресс-синдромом и полиорганной недостаточностью [1]. "Цитокиновый шторм" относится к набору клинических состояний, вызванных чрезмерными иммунными реакциями, он был признан основной причиной тяжелого течения COVID-19 [2].

Патогенез пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, лучше всего объясняется двумя стадиями: ранней и поздней. Ранняя фаза характеризуется репликацией вируса, приводящей к прямому опосредованному вирусом повреждению тканей, за ней следует поздняя фаза, когда инфицированные клетки хозяина запускают иммунный ответ с рекрутированием Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов, что приводит к высвобождению цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-12 и интерферон (ИФН)-γ [3].

При более тяжелом течении COVID-19 чрезмерная активация иммунной системы приводит к "цитокиновому шторму", характеризующемуся высвобождением высоких уровней цитокинов, особенно ИЛ-6, в кровоток, что вызывает местную и системную воспалительную реакцию [4]. Основным подходом в терапии "цитокинового шторма" при COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, в частности - введение ингибиторов ИЛ-6 [5].

Нет сомнений в том, что ИЛ-6 играет ключевую роль в развитии и усилении агрессивного "цитокинового шторма", лежащего в основе патофизиологии легочных и системных поражений, вызванных SARS-CoV-2. Следовательно, надежное патофизиологическое и фармакологическое обоснование поддерживает использование терапевтических стратегий, нацеленных на ИЛ-6 или на его рецептор [6].

Несмотря на то что значительный прогресс в клинических исследованиях привел к лучшему пониманию инфекции SARS-CoV-2 и лечению COVID-19, процессы иммунорегуляции, а также межклеточной кооперации, корреляция их сдвигов с клиническими проявлениями и биохимическими показателями как во время заболевания, так и спустя некоторое время после выздоровления, в так называемый постковидный период - это широкий пласт для изучения [7]. Выявление патогенетических механизмов этой взаимосвязи может привести к выявлению новых мишеней для лекарственной терапии.

Постковидный синдром получил широкое признание сначала в группах социальной поддержки, а затем в научных и в медицинских кругах. Этот синдром плохо изучен, несмотря на то что он достаточно часто поражает выживших после COVID-19 при всех уровнях тяжести заболевания.

Хотя точного определения длительного COVID-19 может не быть, наиболее распространенными симптомами, о которых сообщалось во многих исследованиях, являются усталость и одышка, которые длятся в течение нескольких месяцев после острого COVID-19. Другие стойкие симптомы могут включать когнитивные и психические нарушения, боли в груди и суставах, учащенное сердцебиение, нарушение обоняния и вкуса, кашель, головную боль, декомпенсацию хронических заболеваний [8].

Очевидно, пандемия принесла нам волну нового хронического, инвалидизирующего состояния, называемого длительным COVID, которое заслуживает серьезного внимания научного и медицинского сообщества для решения. Предполагая, что по крайней мере у 10 % выживших после COVID-19 развивается постковидный синдром. 5 млн человек во всем мире сталкиваются с затяжным COVID [9].

Предыдущие эпидемии SARS и MERS оставили у людей, выздоровевших от этих вирусных заболеваний, стойкие симптомы сильной усталости, снижение качества жизни (КЖ), постоянную одышку. Точно так же совокупность различных клинических симптомов, называемых постковидным синдромом, была описана у значительной части пациентов, которые выздоровели после COVID-19, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, несмотря на то что репликация SARS-CoV-2 прекращается [10].

Цель исследования - изучение клинико-иммунологических показателей пациентов, перенесших среднетяжелый вариант течения COVID-19 и получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6, в процессе лечения и через 6 мес после выписки/выздоровления.

Материал и методы

Участники исследования. В исследование были включены 30 человек, госпитализированных в стационар с диагнозом при поступлении: COVID-19, среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония. Средняя длительность госпитализации пациентов составляла 14,7 ± 3 дня. Средний возраст госпитализированных составил 53 ± 14 года, в группу входило 14 мужчин и 16 женщин. Критерий включения в группу исследования: использование в период стационарного лечения антагониста рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба) с упреждающей целью (купирование "цитокинового шторма"). Группу сравнения составили практически здоровые доноры (30 человек), сопоставимые по возрасту. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266.

Терапия. Антагонист рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб) вводили пациентам на 2-4-е сутки от момента госпитализации. Дозировка и способ введения были аргументированы действующими на момент исследования "Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" и составляли 4 мг на 1 кг массы тела (400 мг разводят до 100 мл 0,9% раствора NaCl и вводят внутривенно капельно). Результаты лабораторных исследований оценивали при выписке пациента из стационара, а также 6 мес спустя. Показатели оценивали по нескольким позициям: клиническая картина, декомпенсация хронических заболеваний после выздоровления от коронавирусной инфекции, а также динамика лабораторных показателей.

Лабораторные исследования. Забор крови для сравнительного анализа проводился дважды за время госпитализации (1-2-е сутки с момента госпитализации и перед выпиской пациента из стационара), а также спустя полгода после выписки пациента из ковидного госпиталя. Общеклинические показатели крови (содержание эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, лейкоцитарная формула) определяли с помощью лазерного светорассеивания на гематологическом анализаторе (Hemalight 1270, США).

Биохимические показатели крови: С-реактивный белок (СРБ), ферритин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), лактат, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, общий белок, амилаза, билирубин.

Показатели коагулограммы: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), тромбиновое время, фибриноген, D-димер - оценивали с помощью коагулогического анализатора CS-2100i (Sysmex Corporation, Япония).

Среди иммунологических показателей методом проточной лазерной цитофлуориметрии на аппарате Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США) с помощью моноклональньных антител (Beckman Coulter, США) оценивали экспрессию маркеров Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), В-клеток (CD19) и НК-клеток (CD16).

Содержание сывороточных IgА, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (набор "Моно-РИД-G, A, M", АО "НПО "Микроген", Россия). Содержание цитокинов (ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-10) в плазме пациентов определяли с помощью тест-систем для иммуноферментного анализа (АО "Вектор-Бест", Россия).

Для оценки эмоционального состояния и самочувствия пациента использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии HADS.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), представлена в тексте как Ме [LQ; UQ]. Медианы в группах сравнивали с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок, для несвязанных измерений использовали U-критерий Манна-Уитни. Различия признавали статистически значимыми при уровне р < 0,05. Значимость расхождения частоты встречаемости различных симптомов и состояний у пациентов оценивали при помощи теста χ2 с оценкой критерия согласия Пирсона. Различия признавались достоверными для уровня значимости р < 0,05.

Результаты

Пациенты, госпитализированные в моноинфекционный госпиталь с диагнозом "новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность (ДН) 0-I степени", находились в стационаре в среднем 14,7 ± 3 дней.

В соответствии с классификацией клинических форм COVID-19, среднетяжелая форма характеризуется наличием ≥ 2 критериев: температура тела > 38 °С, частота дыхательных движений (ЧДД) > 22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения на компьютерной томограмме (КТ), типичные для вирусного поражения, SPO2 < 95 %, уровень СРБ в сыворотке крови > 10 мг/мл, а также отсутствие критериев тяжелого течения заболевания (ЧДД > 30 в минуту, одышка при физических нагрузках, SPO2 (93 %, респираторный индекс ≤ 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика, SOFA > 2 баллов) [5]. Никто из исследуемой группы пациентов не был переведен на лечение в реанимационное отделение, при КТ обнаруживалось до 50 % поражения легких.

Наиболее часто встречаемыми сопутствующими патологиями оказались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) - 18 обследованных пациентов (60 %), а также алиментарно-конституциональное ожирение - 16 пациентов (53,3 %). Кроме того, встречались пациенты с сахарным диабетом 2-го типа - 5 пациентов (16,6 %), хронической болезнью почек - 2 пациента (6,6 %), хронической венозной недостаточностью - 2 пациента (6,6 %), патологией опорно-двигательного аппарата - 4 пациента (13,3 %).

С целью упреждения возможного развития "цитокинового шторма" к основной схеме лечения на 2-4-е сутки от начала госпитализации был добавлен антагонист рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб). Все пациенты выписаны из стационара на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии: никто из них не нуждался в кислородной поддержке, температура тела нормализовалась, нарушений высшей нервной деятельности не наблюдалось.

При оценке состояния здоровья спустя 6 мес после перенесенного COVID-19 были отмечены симптомы, приобретенные во время заболевания, а также сохранившиеся после выписки из стационара. 24 пациентов (80 %) жаловались на выраженную астенизацию, включающую слабость, сниженный аппетит, пониженную работоспособность. Нарушения сна (бессонница, кошмары) встречались у 9 пациентов (30 %). Помимо этого, такие симптомы, как головная боль - 7 пациентов (23,3 %), кашель - 8 пациентов (26,6 %), сохранялись после выписки и практически нивелировались через 4-5 мес после выздоровления. Половина обследованных жаловалась на возникшую после коронавирусной инфекции тахикардию, не имеющую место ранее, а также на повышение показателей артериального давления. У 5 пациентов (16,6 %) отмечались периодические эпизоды головокружения, а также онемение конечностей на протяжении первых нескольких месяцев после стационара.

Также использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS. Она относится к субъективным шкалам и предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии у обследуемых. 12 опрошенных пациентов (40 %) набрали 8-10 баллов, что трактуется как субклинически выраженная тревога/депрессия; 18 пациентов (60 %) - 0-7 баллов (норма).

При диспансерном наблюдении в поликлинике по месту жительства, помимо вновь приобретенных симптомов, у ряда пациентов отмечалось ухудшение течения (декомпенсация) имеющихся хронических заболеваний, таких как сахарный диабет (повышение уровня глюкозы крови, несмотря на плановую сахароснижающую терапию), гипертоническая болезнь (периодически возникающие гипертонические кризы), ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца (тахикардия в покое), заболевания органов желудочно-кишечного тракта (эпизоды болей в животе, расстройства стула), хроническая венозная недостаточность (усиление болей в нижних конечностях, отеки ног) (рис. 1).

При оценке изменений общеклинических показателей крови спустя 6 мес после перенесенного заболевания у всех пациентов отмечалось достоверное снижение уровней лейкоцитов, гемоглобина, эритроцитов, в лейкоцитарной формуле наблюдалось значимое повышение уровня моноцитов. Однако уже при выписке пациентов эти изменения были в пределах референсных значений (табл. 1).

На фоне проводимой терапии у всех обследованных пациентов перед выпиской из стационара отмечалось достоверное повышение уровня АЛТ, что, вероятнее всего, связано с гепатотоксическим действием вводимых препаратов, однако уровни ферментов печени полностью возвращаются к нормальным значениям спустя полгода после выписки.

Интересны изменения уровней лактата и ферритина, значения которых при выписке из стационара оставались выше допустимых значений, однако отмечено их достоверное снижение до референсных значений в динамике.

Уровень СРБ, наоборот, приходит в норму уже в период нахождения в стационаре, на фоне комбинированной терапии (ГКС-терапия, введение моноклональных антител), что может говорить об эффективности назначенной упреждающей терапии. Однако в постковидном периоде отмечается его значимый рост. Видна отчетливая тенденция к снижению уровня лактатдегидрогеназы после выписки пациента из госпиталя (табл. 2).

В динамике показателей свертывающей системы имеет место достоверное снижение тромбинового времени, что может говорить об эффективности применения антикоагулянтной терапии в период нахождения в стационаре, благодаря которой мы добиваемся гипокоагуляции. Спустя полгода имеет место повышение уровня фибриногена. Он, как и уровень СРБ, приходит к нормализации уже ко времени выписки пациента из стационара, а далее планомерно растет (табл. 3).

Изменения, касающиеся иммунологических показателей, представлены в табл. 4. В постковидный период отмечено снижение уровня Т-клеток, CD3+СD4+-Т-клеток, а также CD3+CD8+-Т-клеток. Отмечается также увеличение уровня НК-клеток (CD16+). Обращает внимание статистически достоверное снижение уровня В-лимфоцитов (CD19+), увеличение уровней IgA и IgG. Микробицидная активность нейтрофилов и содержание циркулирующих иммунных комплексов без существенной динамики. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов после использования тоцилизумаба, остающийся повышенным при выписке, через 6 мес достигает референсных значений.

При сравнительной оценке показателей врожденного и адаптивного иммунитета пациентов исследуемой группы через 6 мес после выписки из стационара с группой сравнения отмечалось статистически значимое увеличение уровня Т-лимфоцитов. Значимые изменения касаются уровня НК-клеток (CD19+), количество которых остается сниженным даже спустя полгода после перенесенного заболевания как в относительных, так и в абсолютных значениях. Все остальные показатели сывороточных иммуноглобулинов и цитокинового статуса достоверно приблизились к референсным значениям (табл. 5).

Обсуждение

Врожденный иммунный ответ является первой линией защиты от инфекции SARS-CoV-2. Однако гиперактивность его компонентов, связанная с формированием дисциркуляторных процессов, нарушением регуляции иммунитета, может вызывать развитие "цитокинового шторма" [11]. Активация продукции ИЛ-6 и других противовоспалительных цитокинов и хемокинов в ответ на проникновение SARS-CoV-2 в эпителиальные альвеолярные клетки приводит к увеличению количества Т-лимфоцитов [12]. Своевременное выявление и комплексный анализ лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 обусловливает необходимость назначения антицитокиновых препаратов (в частности антагониста рецептора ИЛ-6) [13, 14]. Своевременное назначение упреждающей терапии приводит к стабилизации состояния пациента, нормализации лабораторных показателей, в частности показателей системного воспалительного ответа (уровней СРБ, ЛДГ, фибриногена), что позволяет выписать пациента из стационара быстрее.

При анализе общеклинических и биохимических показателей видно, что 6 мес после выздоровления достаточно для нормализации большинства изменений, которые сохранялись даже при выписке пациентов из стационара после перенесенного COVID-19 в среднетяжелой форме. Однако рост уровней СРБ и фибриногена в постковидном периоде, вероятно, отражает ухудшение течения хронических сопутствующих заболеваний, что требует диспансерного наблюдения пациентов. Цитокиновый статус приходит в норму в течении 6 мес после выздоровления: уровень ИЛ-6, несмотря на значительное повышение соответствующих показателей после введения моноклональных антител, достигает референсных значений.

Через 6 мес после выписки из стационара исследуемые пациенты отмечали симптомы, которые были приобретены во время болезни и сохранялись на протяжении нескольких месяцев после выписки. Более того, отмечалась декомпенсация хронических заболеваний, что может быть связано как с патогенезом коронавирусной инфекции (тромботическая микроангиопатия), так и с использованием в лечении ряда препаратов, провоцирующих обострение имеющихся сопутствующих патологий.

Несколько иная картина наблюдается в отношении показателей клеточного и гуморального иммунитета. Даже спустя полгода после перенесенного заболевания уровень Т-лимфоцитов сохраняется повышенным, а уровень В-лимфоцитов, наоборот, достоверно снижается, что свидетельствует о том, что имеют место дисрегуляторные процессы, возникающие как под действием вируса, так и в результате таргетной терапии. Они требуют наблюдения во время реабилитации пациентов.

Заключение

Перенесенное заболевание COVID-19 в среднетяжелой форме с применением таргетной упреждающей терапии может приводить к декомпенсации хронических заболеваний в постковидном периоде. Рост уровней СРБ и фибриногена спустя 6 мес после выписки из стационара дополнительно указывает на необходимость обязательного диспансерного наблюдения и реабилитации пациентов после выписки. Особое внимание следует уделять иммунологическим изменениям, заключающимся в увеличении уровня Т-лимфоцитов и снижении уровня В-лимфоцитов, отражающих дисрегуляторные процессы в иммунной системе.

Литература

1. Jones S.A., Hunter C.A. Is IL-6 a key cytokine target for therapy in COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 2021; 21 (6): 337-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00553-8

2. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W. et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713

3.Костинов М.П., Маркелова Е.В., Свитич О.А., Полищук В.Б. Иммунные механизмы SARS-CoV-2 и потенциальные препараты для профилактики и лечения COVID-19. Пульмонология. 2020; 30 (5): 700-8. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-700-708

4. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol. 2020; 108 (1): 17-41. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R

5.Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)" Минздрава РФ. Версия 15 (22.02.2022).

6. Pelaia C., Calabrese C., Garofalo E., Bruni A., Vatrella A., Pelaia G. Therapeutic role of tocilizumab in SARS-CoV-2-induced cytokine storm: rationale and current evidence. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (6): 3059. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22063059

7. Mohammed R.N., Tamjidifar R., Rahman H.S. et al. A comprehensive review about immune responses and exhaustion during coronavirus disease (COVID-19) [published correction appears in Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 90]. Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 79. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-022-00856-w

8. Yong S.J. Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infect. Dis. (Lond.). 2021; 53 (10): 737-54. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1924397

9. Altmann D.M., Boyton R.J. Decoding the unknowns in long COVID. BMJ. 2021; 372: n132. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n132

10. Chippa V., Aleem A., Anjum F. Post acute coronavirus (COVID-19) syndrome. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, May 4, 2022.

11. Wang Y., Wu M., Li Y. et al. The effects of SARS-CoV-2 infection on modulating innate immunity and strategies of combating inflammatory response for COVID-19 therapy. J. Biomed. Sci. 2022; 29: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-022-00811-4

12. Хоробрых Т.В., Махнач Г.К., Волгин М.В., Хоробрых В.В., Мищенко Н.П., Иващенко А. А., Логинов В.Г., Якубова Е.В. Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт иммуномодулирующей терапии. Иммунология. 2021; 42 (4): 376-84. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-376-384

13.Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Закурская В.Я., Сизякин Д.В. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (2): 188-96. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-188-196

14. Fomina D., Lysenko M.A., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Y., Poteshkina N.G., Samsonova I.V., Kruglova T.S., Chernov A.A., Karaulov A.V. Temporal clinical and laboratory response to interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Pathog Immun. 2020; 5 (1): 327-41. DOI: https://doi.org/10.20411/pai.v5i1.392

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»