Новые подходы к аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ): разработка рекомбинантной вакцины от аллергии на пыльцу березы

Резюме

Аллергия на пыльцу березы широко распространена в мире и представляет собой важнейшую проблему современного здравоохранения. Аллергия на пыльцу березы имеет различные клинические проявления: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, а также тяжелые жизнеугрожающие реакции по типу анафилаксии. Единственным патогенетическим методом лечения, изменяющим иммунный ответ на причинно-значимый аллерген, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), однако применяющиеся сегодня методы АСИТ имеют ряд недостатков: трудности стандартизации аллергенов, риск развития нежелательных явлений и неудобные схемы терапии. В последние десятилетия были разработаны молекулярные стратегии АСИТ, которые могут позволить разработать вакцину с минимумом перечисленных недостатков. В обзоре представлены современные молекулярные стратегии АСИТ и сведения о разработке инновационной рекомбинантной вакцины для лечения аллергии на пыльцу березы и перекрестной пищевой аллергии, вызываемой аллергенами яблок.

Ключевые слова:аллергия на пыльцу березы; аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ); рекомбинантная вакцина

Для цитирования: Елисютина О.Г., Шершакова Н.Н., Смирнов В.В., Шиловский И.П., Корнеев А.В., Порошина А.С., Смольников Е.В., Литовкина А.О., Феденко Е.С., Кудлай Д.А., Валента Р., Хаитов М.Р. Новые подходы к аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ): разработка рекомбинантной вакцины от аллергии на пыльцу березы. Иммунология. 2022; 43 (6): 621-631. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-42-6-621-631

Финансирование. Работа поддержана мегагрантом Правительства РФ 075-15-2021-632 (14.W03.31.0024).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция, анализ литературы, написание статьи - Хаитов М.Р., Валента Р., Елисютина О.Г.; анализ литературы, написание и редактирование статьи - Шершакова Н.Н., Смирнов В.В., Шиловский И.П., Корнеев А.В., Порошина А.С., Смольников Е.В., Литовкина А.О., Феденко Е.С., Кудлай Д.А.

Введение

IgE-ассоциированные аллергические заболевания широко распространены во всем мире и, по разным данным, поражают до 30 % населения земного шара [1-3]. Одним их важнейших иммунопатологических механизмов аллергии является IgE-специфическая сенсибилизация к различным аллергенам, при этом в зависимости от органа-мишени воспаления могут развиваться такие аллергические заболевания, как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, а также тяжелые жизнеугрожающие реакции по типу анафилаксии.

Развитие иммунного ответа на аллергены (сенсибилизация) и возникновение симптомов аллергических заболеваний у сенсибилизированных пациентов зависят от контакта с причинно-значимым аллергеном. Полное исключение контакта с аллергеном - эффективный способ предотвращения развития симптомов аллергии, но в большинстве случаев это невозможно.

В настоящее время более 90 % пациентов, страдающих аллергией, получают терапию противоаллергичес­кими препаратами, которые могут эффективно контролировать симптомы аллергических заболеваний, но не влияют на причину заболевания. Единственным патогенетическим методом лечения, изменяющим иммунный ответ на причинно-значимый аллерген, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), которая воздействует на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса.

АСИТ представляет собой введение в организм человека причинно-значимых аллергенов в возрастающих дозах, что приводит к изменению характера иммунного ответа и его переключению c IgE- на IgG-ответ, ассоциированный с аллерген-специфическим иммунорегуляторным эффектом. Известно, что в результате АСИТ формируется низкая тканевая чувствительность к аллергену, снижается неспецифическая тканевая гиперреактивность и уменьшается интенсивность аллергического воспаления, что свидетельствует о перестройке клеточного иммунного ответа с Th2- на Th1-ответ с соответствующим изменением цитокинового профиля [4, 5]. АСИТ влияет на причину болезни и может предотвратить развитие тяжелых форм заболевания, оказывая длительный эффект после завершения, поэтому данный метод лечения можно рассматривать как вакцинацию от аллергии [6-8].

По разным причинам, лишь 5-10% пациентов c аллергическими заболеваниями получают АСИТ [9, 10]. В настоящее время АСИТ основана на применении натуральных экстрактов аллергенов, которые получают из источников аллергенов c использованием относительно несложной и недорогой технологии производства [11, 12]. Такие лечебные экстракты содержат смесь истинных аллергенных молекул с большим количеством неаллергенных компонентов и не могут быть адаптированы к индивидуальным особенностям сенсибилизации пациентов [7]. В ряде исследований было показано, что натуральные экстракты аллергенов разных производителей могут содержать различное количество аллергенов, при этом главные аллергенные молекулы могут отсутствовать [13-15].

Несмотря на применение современных технологий масс-спектрометрии при производстве экстрактов аллергенов, количество и иммуногенность аллергенных молекул сложно стандартизировать и контролировать. Кроме того, натуральные экстракты аллергенов могут быть загрязнены аллергенами из других природных источников [16], содержать высокие уровни эндотоксинов и вызывать IgE-специфическую сенсибилизацию к новым компонентам [17, 18]. Другая важная проблема применения АСИТ натуральными экстрактами аллергенов - риск развития нежелательных явлений различной степени тяжести: от местных реакций до тяжелых угрожающих жизни состояний по типу анафилаксии [19]. Тяжелые нежелательные явления, как правило, развиваются в течение 30 мин после введения экстракта и обусловлены перекрестным связыванием IgE-специфических антител при введении высоких доз аллергенов с тучными клетками и базофилами, что приводит к их системной активации [9, 20, 21]. Кроме того, АСИТ экстрактами аллергенов основана на пролонгированных, как правило, многолетних схемах терапии, что неизбежно приводит к нарушению назначенного режима, в том числе к прекращению лечебных мероприятий вообще. Так, в исследовании M.A. Kiel и соавт. было показано, что лишь 20 % пациентов продолжают лечение более 3 лет [22].

Стратегии совершенствования АСИТ

Вышеперечисленные проблемы, связанные с применением натуральных экстрактов аллергенов можно преодолеть путем использования очищенных рекомбинантных молекул, производство которых стандартизовано в соответствии с международными стандартами надлежащей фармацевтической практики. К значимым достижениям последних лет можно отнести разработку методов молекулярного клонирования и выделение кодирующей кДНК, что позволило охарактеризовать большую часть молекул аллергенов. На основе последовательности ДНК были получены рекомбинантные аллергены, имитирующие натуральные, что послужило предпосылкой для дальнейшего исследования иммунологических механизмов развития аллергии и разработки новых диагностических и терапевтических технологий в аллергологии [23].

Технология слияния нескольких аллергенов или гипоаллергенных фрагментов позволяет не только создавать гибридные соединения, но и повышать иммуногенность компонентов [24]. В настоящее время обосновано несколько концепций АСИТ с использованием как определенных производных аллергенов, так и аллерген-специфических антител [25], проведены клинические испытания таких препаратов [26-28].

Результаты исследования рекомбинантного аллергена из пыльцы луговых трав подтверждают, что технология пептидов-носителей может быть использована при создании инновационных, безопасных и эффективных рекомбинантных аллерговакцин с удобной схемой введения максимальной дозы аллергена всего в нескольких инъекциях. Также было показано, что аллерговакцина из пыльцы луговых трав, созданная с использованием рекомбинантной технологии, не вызывает аллергической сенсибилизации. Таким образом, на современном этапе эта технология является единственным подходом, позволяющим производить безопасные вакцины нового поколения, которые могут быть использованы для АСИТ с раннего детского возраста без риска развития аллергической сенсибилизации и нежелательных явлений [26, 28].

Современные подходы к АСИТ при аллергии на пыльцу березы

Аллергия на пыльцу березы поражает более 100 млн человек во всем мире и является одной из самых важных проблем в странах Северного полушария, Центральной Европы, Северной Америки, центральных частей Азии и Австралии.

Береза произрастает на всей территории Российской Федерации. Она представляет собой один из наиболее распространенных источников высокоаллергенной пыльцы, являющейся причиной развития аллергии [29, 30].

Согласно данным исследования, проведенного в России, более 60 % подростков Москвы и Московской области c аллергическими заболеваниями сенсибилизированы к главному аллергену пыльцы березы Bet v 1, а частота латентной сенсибилизации к этому аллергену среди подростков без клинических проявлений аллергических заболеваний составляла более 25 % [31].

Главный аллерген пыльцы березы Bet v 1 содержит IgE-эпитопы, присутствующие в пыльце многих деревьев, принадлежащих к порядку Fagales (береза, ольха, лещина, дуб, граб) и в продуктах питания растительного происхождения (например, яблоко, морковь, орехи).

Молекулярная структура природного аллергена Bet v 1 была охарактеризована в 1996 г. M. Gajhede и соавт. [32]. В дальнейшем на основе этих данных с помощью рекомбинантной технологии были получены молекулы Bet v 1, которые соответствуют природному Bet v 1, для создания вакцины для АСИТ [33]. Далее были проведены первые исследования, посвященные безопасности и эффективности АСИТ рекомбинантным генетически-модифицированным главным аллергеном пыльцы березы Bet v 1. Были созданы рекомбинантные производные аллергена Bet v 1, которые способны связывать аллерген-специфические IgE-антитела и подавлять аллергенную активность (т. е. способность индуцировать IgE-опосредованную дегрануляцию тучных клеток или базофилов).

Цель получения производных аллергена состояла в том, чтобы уменьшить IgE-опосредованные побочные эффекты при проведении АСИТ. Для разработки вакцинных конструкций в соответствии с последовательностью и 3D-структурой Bet v 1 были определены пептиды, содержащие растворимые аминокислоты, способные индуцировать выработку блокирующих антител. Важным критерием отбора пептидов было отсутствие складчатости, т. е. пептиды должны были иметь линейную структуру для предотвращения аллергичес­ких реакций, но в то же время иметь определенную длину (25-32 аминокислоты), достаточную для выработки антител.

Несмотря на то, что большинство применяемых рекомбинантых белков производных аллергенов утрачивают свою нативную конформацию, иммунизация такими структурами приводила к выработке аллерген-специфических IgG-антител [34-36]. В модели аллергии на пыльцу березы на мышах было показано, что вакцинация данными пептидами предотвращала развитие Bet v 1-индуцированных аллергических реакций в тестах активации базофилов (т. е. дегрануляция базофилов), при этом было отмечено, что такие пептиды способны индуцировать выработку значительного количества Bet v 1-специфических IgG-антител, а не Bet v 1-специфических IgE-антител [36].

В первых исследованиях использовали ряд рекомбинантных аллергенов и пептидов: PA, PB, P1, P2, P3, P4, P5 и P6 [36], затем были синтезированы 4 слитых белка, состоящих из носителя (PreS-белок вируса гепатита В) и различных комбинаций гипоаллергенных пептидов, полученных из основного IgE-реактивного участка Bet v 1 (PA-PreS, 2PB-PreS, 4PA-PreS, 2PAPB-PreS) [37, 38]. Эти конструкции не обладали аллергенной активностью и не вызывали дегрануляцию базофилов [39]. Вакцинация данными конструкциями предусматривала многократные инъекции возрастающих доз аллергенов. Такая схема введения обусловлена остаточной аллергенной активностью рекомбинантных аллергенов: рекомбинантные гипоаллергенные производные Bet v 1, несмотря на существенно сниженную IgE-реактивность, могут вызывать реакции поздней фазы аллергического ответа из-за присутствия аллерген-специфических Т-клеточных эпитопов [39, 40]. Изучение возможного механизма, лежащего в основе побочных реакций на введение пептидных фрагментов Bet v 1, с помощью аппликационных тестов показало, что данные нежелательные явления не зависят от выработки специфических IgE-антител, а опосредуются Т-клетками [39].

С целью снижения вероятности побочных эффектов вакцинных композиций для их создания было разработано несколько подходов, в том числе с использованием фрагментов пептидов, олигомеров, мозаичных или гибридных молекул, мутантных аллергенов, денатурированных пептидов [33, 40-42].

Так, проведение АСИТ химически денатурированным rBet v 1 показало высокую эффективность, но химическая денатурация рекомбинантного аллергена представляет собой сложный технологический процесс, при котором образуются высокомолекулярные агрегаты, точное воспроизведение которых не всегда возможно, поэтому их IgE-реактивность может варьировать. Такую технологию сложно внедрить в широкое фармацевтическое производство [42].

Следующее поколение рекомбинантных вакцин разработано на основе аллергенов, в которых неаллергенные пептиды основных IgE-связывающих участков аллергенов объединены с белком-носителем в форме слитых белков [37]. Такой подход позволил существенно уменьшить негативное влияние аллерген-специфичес­ких Т-клеточных эпитопов. Имеющиеся в настоящее время данные клинических исследований эффективности и безопасности рекомбинантных или синтетических гипоаллергенных производных аллергенов, содержащих аллерген-специфические эпитопы Т-клеток, свидетельствуют о том, что эти производные вызывают выработку блокирующих IgG-антител и позволяют вводить более высокие дозы аллергена по сравнению с аллергенами дикого типа [33].

В исследовании K. Marth и соавт. было показано, что вакцинная конструкция на основе неаллергенных пептидов Bet v 1 и белка-носителя PreS вируса гепатита B индуцирует в культивируемых мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с аллергией на пыльцу березы Т-клеточный ответ по Th1-типу, что приводит к развитию толерантности к аллергенам [43]. Вакцинные конструкции, в состав которых входили 4 пептида из Bet v 1 в комплексе с носителем (2PAPB-PreS, 4PA-PreS), вызывали выработку стабильно более высоких уровней специфических IgG к Bet v 1 по сравнению с вакцинами, содержащими только 2 пептида из Bet v 1.

На рис. 1 представлены основные этапы разработки рекомбинантных вакцин от аллергии [33].

Разработка вакцины на основе рекомбинантных пептидов для лечения аллергии на пыльцу березы и перекрестной пищевой аллергии

В ФГБУ ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России проводятся научные исследования, посвященные разработке специфических диагностических, терапевтических и профилактических стратегий при аллергии, вызванной пыльцой березы. В результате этих исследований была получена очищенная рекомбинантная гипоаллергенная вакцина для лечения аллергии на пыльцу березы и перекрестной пищевой аллергии, вызываемой яблоками (AB-PreS), состоящая из гипоаллергенных пептидов Bet v 1 и Mal d 1, а также PreS-белка вируса гепатита В в качестве иммуногенного носителя (рис. 2).

Исследования показали, что вакцина гипоаллергенна, превосходит ранее созданную нами вакцину, содержащую только пептиды, полученные из Bet v 1, по уровню выработки кроличьих IgG-антител, ингибирующих связывание IgE-антител с Bet v 1 и Mal d 1 [27]. Разработанная вакцинная конструкция была запатентована [44].

На рис. 2 представлено схематическое изображение компонентов вакцины AB-PreS.

Конструкция A-PreS состоит из двух копий каждого из двух пептидов, производных от Mal d 1 (А-Р1 и А-Р2), объединенных с PreS-белком. Конструкции B-PreS состоит из двух копий каждого из двух пептидов, производных от Bet v 1 (В-Р1 и В-Р2), объединенных с PreS-белком. Конструкция AB-PreS сходна по общей конструкции B-PreS с каждым из двух пептидов от производных Mal d 1, помещенных между последовательностями PreS-белка и пептидов из аллергена березы.

Исследование иммуногенности и безопасности вакцины проводилось на 30 кроликах с исходно низким уровнем IgG-антител к Bet v 1 и Mal d 1 (методом конкурентного ИФА). Кролики были иммунизированы тремя рекомбинантными вакцинными конструкциями (Apple-Pres, Birch-Pres, Birch/Apple-Pres). Рекомбинантные вакцины, были адсорбированы на гидроксиде алюминия и вводились в трех дозах: 20, 40, 80 мкг каждого из рекомбинантных слитых белков (Apple-Pres: A-Pres; Birch-Pres: B-Pres; Birch/Apple-Pres: AB-Pres). Каждый кролик получал по 5 подкожных инъекций в объеме 0,5 мл с 4-недельными интервалами. Образцы сыворотки крови отбирали у кроликов в день первой иммунизации (пре-сыворотка) и с интервалом в 4 нед.

Было показано, что при иммунизации кроликов различными дозами вакцинных конструкций ингибирование связывания IgE-антител с помощью A-Pres-индуцированных кроличьих IgG-антител составляло менее 50 %. При этом ингибирование связывания IgE-антител B-Pres- и AB-Pres-индуцированными кроличьими IgG-антителами составляло ~ 75 %, что для каждой из трех доз было значительно выше уровня ингибирования, полученного при использовании A-Pres-индуцированных кроличьих IgG-антител. B-Presи AB-Pres-индуцированные кроличьи IgG антитела блокируют связывание IgE-антител с Bet v 1 в равной степени (достоверных различий между уровнями ингибирования не выявлено).

Также проведен ряд экспериментов, в которых было показано, что комбинация фрагментов Bet v 1 (P1-P6) содержит большинство специфичных для Bet v 1 CD4+-Т-клеточных эпитопов. Мы разработали модель сенсибилизации к Bet v 1 на мышах на основе подкожной инъекции рекомбинантного Bet v 1, адсорбированного на гидроксиде алюминия. Мы охарактеризовали специфические IgE-, IgG- и CD4+-T-клеточный ответы у сенсибилизированных мышей с использованием семи синтетических пептидов длиной 31-42 аминокислоты, содержащих последовательности Bet v 1 и эпитопы, распознаваемые CD4+-Т-клетками человека. Далее мы продемонстрировали, что профилактическое системное введение смеси синтетических неаллергенных пептидов Bet v 1 3-4-недельным мышам значительно снижало аллергические иммунные реакции, включая IgE-опосредованную активацию базофилов и ответы CD4+-Т-клеток на цельный аллерген Bet v 1. При этом не отмечено индукции Bet v 1-специфической аллергической сенсибилизации. Таким образом, раннее профилактическое введение неаллергенных синтетических Т-клеточных эпитопов, содержащих аллергенные пептиды, может предотвращать аллерген-специфическую IgE-опосредованную сенсибилизацию [45].

В дальнейшем полученные данные позволят оптимизировать схему АСИТ и курс лечения разработанной рекомбинантной вакциной для иммунотерапии будет состоять из предсезонных курсов (от 3 до 5 инъекций) в течение 1 года терапии и 1-2 инъекций перед следующими сезонами палинации березы. В ходе исследований на экспериментальных животных было показано, что для повышения уровня защитных аллерген-специфичес­ких IgG-антител после основного курса иммунизации требуется только одна или две бустерные инъекции. Одной инъекции было достаточно для восстановления уровней аллерген-специфических IgG антител до значений, полученных через месяц после основного курса иммунизации. Таким образом, курс АСИТ разработанными нами рекомбинантными вакцинами будет более удобным для применения в практике за счет сокращения количества инъекций и визитов пациентов в клинику по сравнению с существующими в настоящее время схемами АСИТ [46, 47].

Заключение

История применения АСИТ насчитывает более 110 лет. АСИТ - единственный метод терапии, который модифицирует течение аллергического заболевания и имеет ряд преимуществ по сравнению с фармакологическими методами лечения и биологической терапией: высокая клиническая эффективность, длительный эффект и экономическая эффективность. Однако у АСИТ есть и недостатки: трудности стандартизации аллергенов, риск развития нежелательных явлений и неудобные схемы терапии для большинства современных препаратов. В последние десятилетия были разработаны молекулярные стратегии АСИТ, которые могут позволить создать вакцину с минимумом перечисленных недостатков.

В ФГБУ ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России проводится разработка инновационной рекомбинантной вакцины для лечения аллергии на пыльцу березы и перекрестной пищевой аллергии, вызываемой аллергенами яблок. Вакцина состоит из гипоаллергенных пептидов пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1, а также PreS-белка вируса гепатита В в качестве иммуногенного носителя. Ранее было установлено, что сходная по конструкции вакцина против аллергии на пыльцу злаковых трав BM 32, которая также содержит PreS-белок вируса гепатита B, не только эффективна для АСИТ при аллергии на пыльцу злаковых трав, но и способна предотвратить инфицирование клеток печени вирусом гепатита В in vitro [48, 49]. В ряде экспериментов in vitro и in vivo мы показали, что вакцина гипоаллергенна и способна индуцировать выработку специфических IgG-антител, блокирующих связывание IgE-антител с аллергенными белками пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1.

Молекулярная конструкция вакцины позволяет использовать не только рекомбинантные фрагменты главного аллергена пыльцы березы, но и другие белковые молекулы, обладающие перекрестной реактивностью

с аллергеном пыльцы березы, в частности аллергены лесных и грецких орехов, и других аллергенов растительного происхождения. В настоящее время проводятся исследования безопасности и эффективности вакцины.

Литература

1. Flöistrup H., Swartz J., Bergström A., Alm J.S., Scheynius A., van Hage M., Waser M., Braun-Fahrländer C., Schram-Bijkerk D., Huber M. et al.; Parsifal Study Group. Allergic disease and sensitization in Steiner school children. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 59-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.09.039

2. Bantz S.K., Zhu Z., Zheng T. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. J. Clin. Cell. Immunol. 2014; 5: 202. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000202

3. Meza-López C., Bedolla-Barajas M., Morales-Romero J., Jiménez-Carrillo C.E., Bedolla-Pulido T.R., Santos-Valencia E.A. Prevalence of allergic diseases and their symptoms in schoolchildren according to the birth mode. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. 2021; 78 (2): 130-5. DOI: https://doi.org/10.24875/BMHIM.20000114

4. Dhami S., Kakourou A., Asamoah F., Agache I., Lau S., Jutel M., Muraro A., Roberts G., Akdis C.A., Bonini M., Cavkaytar O., Flood B., Gajdanowicz P., Izuhara K., Kalayci Ö., Mosges R., Palomares O., Pfaar O., Smolinska S., Sokolowska M., Asaria M., Netuveli G., Zaman H., Akhlaq A., Sheikh A. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017; 72 (12): 1825-48. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13208

5. Larché M., Akdis C.A., Valenta R. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6 (10): 761-71. DOI: https://doi.org/10.1038/nri1934

6. Jacobsen L., Niggemann B., Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S., Host A., Koivikko A., Norberg L.A., Valovirta E., Wahn U., Möller C.; The PAT Investigator Group. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007; 62 (8): 943-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2007.01451.x

7. Durham S.R., Walker S.M., Varga E.M., Jacobson M.R., O’Brien F., Noble W., Till S.J., Hamid Q.A., Nouri-Aria K.T. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 1999; 341 (7): 468-75. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199908123410702

8. Bousquet J., Lockey R., Malling H.J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 102: 558-62. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(98)70271-4

9. Calderon M.A., Demoly P., Gerth van Wijk R., Bousquet J., Sheikh A., Frew A., Scadding G., Bachert C., Malling H.J., Valenta R., Bilo B., Nieto A., Akdis C., Just J., Vidal C., Varga E.M., AlvarezCuesta E., Bohle B., Bufe A., Canonica W.G., Cardona V., Dahl R., Didier A., Durham S.R., Eng P., Fernandez-Rivas M., Jacobsen L., Jutel M., Kleine-Tebbe J., Klimek L., Lötvall J., Moreno C., Mosges R., Muraro A., Niggemann B., Pajno G., Passalacqua G., Pfaar O., Rak S., Senna G., Senti G., Valovirta E., van Hage M., Virchow J.C., Wahn U., Papadopoulos N. EAACI: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy. Clin. Transl. Allergy. 2012; 2 (1): 20. DOI: https://doi.org/10.1186/2045-7022-2-20

10. Akinfenwa O., Rodríguez-Domínguez A., Vrtala S., Valenta R., Campana R. Novel vaccines for allergen-specific immunotherapy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2021; 21 (1): 86-99. DOI: https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000706

11. Cox L., Calderón M., Pfaar O. Subcutaneous allergen immunotherapy for allergic disease: examining efficacy, safety and cost-effectiveness of current and novel formulations. Immunotherapy. 2012; 4: 601-16. DOI: https://doi.org/10.2217/imt.12.36

12. Тимошенко Д.О., Павлова К.С., Курбачева О.М. Аллергенспецифическая иммунотерапия и доказательства реальной клинической практики (real-world evidence). Российский аллергологический журнал. 2022; 19 (2): 190-200. DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1535

13. Focke M., Marth K., Flicker S., Valenta R. Heterogeneity of commercial timothy grass pollen extracts. Clin. Exp. Allergy. 2008; 8: 1400-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2008.03031.x

14. Casset A., Valenta R., Vrtala S. Allergen content and allergenic activity of house dust mite extracts. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 161: 287-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000347047

15. Focke M., Swoboda I., Marth K., Valenta R. Developments in allergen-specific immunotherapy: from allergen extracts to allergy vaccines bypassing allergen-specific immunoglobulin E and T cell reactivity. Clin. Exp. Allergy. 2010; 40: 385-97. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03443.x

16. Van der Veen M.J., Mulder M., Witteman A.M. et al. False-positive skin test responses to commercially available dog dander extracts caused by contamination with house dust mite. J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 98: 1028-34. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(96)80187-4

17. Trivedi B., Valerio C., Slater J.E. Endotoxin content of standardized allergen vaccines. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 777-83. DOI: https://doi.org/10.1067/mai.2003.1338

18. Moverare R., Elfman L., Vesterinen E., Metso T., Haahtela T. Development of new IgE specificities to allergenic components in birch pollen extracts during specific immunotherapy studied with immunoblotting and the Pharmacia CAP system. Allergy. 2002; 57: 423-30. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2002.13248.x

19. Winther L., Arnved J., Malling H.J., Nolte H., Mosbech H. Side-effects of allergen-specific immunotherapy: a prospective multi-centre study. Clin. Exp. Allergy. 2006; 36: 254-60. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2006.02340.x

20. Curin M., Reininger R., Swoboda I., Focke M., Valenta R., Spitzauer S. Skin prick test extracts for dog allergy diagnosis show considerable variations regarding the content of major and minor dog allergens. Int. Arch. Allergy Immunol. 2011; 154: 258-63. DOI: https://doi.org/10.1159/000321113

21. Casset A., Mari A., Purohit A., Resch Y., Weghofer M., Ferrara R., Thomas W.R., Alessandri C., Chen K.W., de Blay F. et al. Varying allergen composition and content affects the in vivo allergenic activity of commercial Dermatophagoides pteronyssinus extracts. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012; 159: 253-62. DOI: https://doi.org/10.1159/000337654

22. Kiel M.A., Röder E., Gerth van Wijk R., Al M.J., Hop W.C., Rutten-van Mölken M.P. Real-life compliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (2): 353-60.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.03.013 Epub 2013 May 4. PMID: 23651609.

23. Thomas W.R. The advent of recombinant allergens and allergen cloning. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 855-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.12.1084

24. Linhart B., Hartl A., Jahn-Schmid B., Verdino P., Keller W., Krauth M.T. et al. A hybrid molecule resembling the epitope spectrum of grass pollen for allergy vaccination. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 1010-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.12.1142

25. Linhart B., Valenta R. Vaccines for allergy. Curr. Opin. Immunol. 2012; 24 (3): 354-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2012.03.006

26. Zieglmayer P., Focke-Tejkl M., Schmutz R., Lemell P., Zieglmayer R., Weber M., Kiss R., Blatt K., Valent P., Stolz F., Huber H., Neubauer A., Knoll A., Horak F., Henning R., Valenta R. Mechanisms, safety and efficacy of a B cell epitope-based vaccine for immunotherapy of grass pollen allergy. EBioMedicine. 2016; 11: 43-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.08.022

27. Marth K., Breyer I., Focke-Tejkl M., Blatt K., Shamji M.H., Layhadi J., Gieras A., Swoboda I., Zafred D., Keller W., Valent P., Durham S.R., Valenta R. A nonallergenic birch pollen allergy vaccine consisting of hepatitis PreS-fused Bet v 1 peptides focuses blocking IgG toward IgE epitopes and shifts immune responses to a tolerogenic and Th1 phenotype. J. Immunol. 2013; 190: 3068-78. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202441

28. Focke-Tejkl M., Weber M., Niespodziana K., Neubauer A., Huber H., Henning R., Stegfellner G., Maderegger B., Hauer M., Stolz F., Niederberger V., Marth K., Eckl-Dorna J., Weiss R., Thalhamer J., Blatt K., Valent P., Valenta R. Development and characterization of recombinant, hypoallergenic, peptide-based vaccine for grass pollen allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135: 1207-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.09.012

29. Movérare R., Petays T., Vartiainen E., Haahtela T. IgE reactivity pattern to timothy and birch pollen allergens in Finnish and Russian Karelia. Int. Arch. Allergy Immunol. 2005; 136: 33-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000082582

30. Николаева И.А., Кулага О.С., Авоян Г.Э., Смирнов В.В., Топтыгин А.Ю., Павленко М.К., Гороховец Н.В., Андреев И.В., Селезнев А.С., Мартынов А.И. Изучение аллергенов березы бородавчатой, выделенных из пыльцы, собранной в период с 2008 по 2015 г. Иммунология. 2019; 40 (6): 50-6. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16007

31. Elisyutina O., Fedenko E., Campana R., Litovkina A., Ilina N., Kudlay D., Egorenkov E., Smirnov V., Valenta R., Lupinek C., Khaitov M. Bet v 1-specific IgE levels and PR-10 reactivity discriminate silent sensitization from phenotypes of birch allergy. Allergy. 2019; 74 (12): 2525-8. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13931

32. Gajhede M., Osmark P., Poulsen F.M. Ipsen H., Larsen J.N., Joost van Neerven R.J., Schou C., Lowenstein H., Spangfort M.D. X-ray and NMR structure of Bet v 1, the origin of birch pollen allergy. Nat. Struct. Biol. 1996; 3: 1040-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nsb1296-1040

33. Valenta R., Campana R., Focke-Tejkl M., Niederberger V. Vaccine development for allergen-specific immunotherapy based on recombinant allergens and synthetic allergen peptides: lessons from the past and novel mechanisms of action for the future. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 37: 351-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1299

34. Vrtala S., Akdis C.A., Budak F., Akdis M., Blaser K., Kraft D., Valenta R. T cell epitope-containing hypoallergenic recombinant fragments of the major birch pollen allergen, Bet v 1, induce blocking antibodies. J. Immunol. 2000; 165: 6653-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.11.6653

35. Niederberger V., Horak F., Vrtala S., Spitzauer S., Krauth M.T., Valent P., Reisinger J., Pelzmann M., Hayek B., Kronqvist M., Gafvelin G., Grönlund H., Purohit A., Suck R., Fiebig H., Cromwell O., Pauli G., van Hage-Hamsten M., Valenta R. Vaccination with genetically engineered allergens prevents progression of allergic disease. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004; 101 (suppl 2): 14 677-82. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0404735101

36. Focke M., Linhart B., Hartl A., Wiedermann U., Sperr W.R., Valent P., Thalhamer J., Kraft D., Valenta R. Non-anaphylactic surface-exposed peptides of the major birch pollen allergen, Bet v 1, for preventive vaccination. Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (10): 1525-33. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2004.02081.x

37. Niespodziana K., Focke-Tejkl M., Linhart B., Civaj V., Blatt K., Valent P., van Hage M., Gronlund H., Valenta R. A hypoallergenic cat vaccine based on Fel d 1-derived peptides fused to hepatitis B PreS. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 1562-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.02.004

38. Gieras A., Cejka P., Blatt K., Focke-Tejkl M., Linhart B., Flicker S., Stoecklinger A., Marth K., Drescher A., Thalhamer J., Valent P., Majdic O., Valenta R. Mapping of conformational IgE epitopes with peptide-specific monoclonal antibodies reveals simultaneous binding of different IgE antibodies to a surface patch on the major birch pollen allergen, Bet v 1. J. Immunol. 2011; 189: 5333-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1000804

39. Campana R., Vrtala S., Maderegger B., Jertschin P., Stegfellner G., Swoboda I., Focke-Tejkl M., Blatt K., Gieras A., Zafred D., Neubauer A., Valent P., Keller W., Spitzauer S., Valenta R. Hypoallergenic derivatives of the major birch pollen allergen Bet v 1 obtained by rational sequence reassembly. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 1024-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.05.023

40. Purohit A., Niederberger V., Kronqvist M., Horak F., Grönneberg R., Suck R., Weber B., Fiebig H., van Hage M., Pauli G., Valenta R., Cromwell O. Clinical effects of immunotherapy with genetically modified recombinant birch pollen Bet v 1 derivatives. Clin. Exp. Allergy. 2008; 38: 1514-25. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2008.03042.x

41. Linhart B., Valenta R. Mechanisms underlying allergy vaccination with recombinant hypoallergenic allergen derivatives. Vaccine. 2012; 30: 4328-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.11.011

42. Klimek L., Bachert C., Lukat K.F., Pfaar O., Meyer H., Narkus A. Allergy immuno-therapy with a hypoallergenic recombinant birch pollen allergen rBet v. 1-FV in a randomized controlled trial. Clin. Transl. Allergy. 2015; 5: 28. DOI: https://doi.org/10.1186/s13601-015-0071-x

43. Marth K., Breyer I., Focke-Tejkl M., Blatt K., Shamji M.H., Layhadi J., Gieras A., Swoboda I., Zafred D., Keller W., Valent P., Durham S.R., Valenta R. A nonallergenic birch pollen allergy vaccine consisting of hepatitis PreS-fused Bet v 1 peptides focuses blocking IgG toward IgE epitopes and shifts immune responses to a tolerogenic and Th1 phenotype. J. Immunol. 2013; 190: 3068-78. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202441

44. Хаитов М.Р., Валента Р., Вебер М., Кампана Р., Шиловский И.П., Смирнов В.В., Жернов Ю.В., Андреев С.М., Шатилов А.А., Тимофеева А.В., Ильина Н.И., Феденко Е.С., Елисютина О.Г., Трухин В.П., Юдин С.М., Скворцова В.И. Рекомбинантный полипептид на основе аллергена пыльцы березы и аллергена яблока в качестве вакцины от аллергии. Патент на изобретение 2761431 C9, 18.04.2022. Заявка № 2020135032 от 26.10.2020.

45. Akinfenwa O., Huang H.J., Linhart B., Focke-Tejkl M., Vrtala S., Poroshina A., Nikonova A., Khai- tov M., Campion N.J., Eckl-Dorna J., Niederberger-Lep- pin V., Kratzer B., Tauber P.A., Pickl W.F., Kundi M., Campana R., Valenta R. Preventive administration of non-allergenic Bet v 1 peptides reduces allergic sensitization to major birch pollen allergen, Bet v 1. Front. Immunol. 2021; 12: 744544. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.744544

46. Dorofeeva Y., Shilovskiy I., Tulaeva I., Focke- Tejkl M., Flicker S., Kudlay D., Khaitov M., Karso- nova A., Riabova K., Karaulov A., Khanferyan R., Pickl W.F., Wekerle T., Valenta R. Past, present, and future of allergen immunotherapy vaccines. Allergy. 2021; 76 (1): 131-49. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14300

47. Tulaeva I., Kratzer B., Campana R., Curin M., van Hage M., Karsonova A., Riabova K., Karaulov A., Khaitov M., Pickl W.F., Valenta R. Preventive allergen-specific vaccination against allergy: mission possible? Front. Immunol. 2020; 11: 1368. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01368

48. Cornelius C., Schöneweis K., Georgi F., Weber M., Niederberger V., Zieglmayer P., Niespodziana K., Trau- ner M., Hofer H., Urban S., Valenta R. Immunotherapy with the PreS-based grass pollen allergy vaccine BM32 induces antibody responses protecting against hepatitis B infection. EBioMedicine. 2016; 11: 58-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.07.023

49. Tulaeva I., Cornelius C., Zieglmayer P., Zieglmayer R., Schmutz R., Lemell P., Weber M., Focke-Tejkl M., Karaulov A., Henning R., Valenta R. Quantification, epitope mapping and genotype cross-reactivity of hepatitis B preS-specific antibodies in subjects vaccinated with different dosage regimens of BM32. EBioMedicine. 2020; 59: 102953. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102953

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...

Конференция "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-"

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-", которая состоится с 3 по 4 февраля в Ижевске! Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков" · НМИЦ...

Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов"

HandsHeart-2023 Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов" 2-3 марта 2023 года, г. Казань Выбор метода лечения патологий аортального клапана, коронарных артерий и острого...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»