Однонаправленные и разнонаправленные изменения в экспрессии мембраносвязанных рецепторов к ФНО на иммунокомпетентных клетках при ревматоидном артрите и бронхиальной астме

Резюме

Введение. ФНО обеспечивает контроль воспалительных процессов в норме и при развитии ревматоидного артрита (РА) и бронхиальной астмы (БА). Важными механизмами регуляции действия цитокина являются изменение коэкспрессии и плотности экспрессии рецепторов (TNFR1 и TNFR2), отражающие чувствительность клеток к действию медиатора и тип ответа клетки. Вопрос выявления уровней экспрессии рецепторов, критически важных для формирования необратимых изменений иммунной системы при развитии и хронизации заболеваний, остается открытым.

Цель исследования - сопоставление параметров экспрессии и коэкспрессии TNFR1 и TNFR2 на иммунокомпетентных клетках при РА и БА по сравнению с показателями здоровых доноров и выявление характерных комбинаций изменения параметров при хронических воспалительных иммуноопосредованных заболеваниях.

Материал и методы. Определение экспрессии и коэкспрессии рецепторов 1-го и 2-го типа к ФНО на мононуклеарных клетках здоровых доноров и пациентов с РА и БА производилось методом многоцветной проточной цитометрии. Для выявления характерных изменений в показателях при патологии использовался логистический регрессионный анализ.

Результаты. Было выявлено 3 паттерна изменения экспрессии и коэкспрессии рецепторов при заболеваниях. Для 23 показателей были продемонстрированы значимые изменения в сторону повышения уровней экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО как при РА, так и при БА, и для 16 показателей - в сторону снижения, соответственно. 6 параметров, включающих процентное содержание TNFR1+TNFR2-клеток в популяциях СD4+, CD4+CD45RA+, CD8+; процентное содержание TNFR1+TNFR2+-клеток в популяциях CD19+, CD8+CD45R0+ и число рецепторов TNFR1 на клетках CD4+/CD45R0+ показали наиболее выраженные изменения, связанные с патологическими состояниями.

Заключение. Проведенное исследование позволило установить общие тренды и характерные комбинации отличий в изменении экспрессии рецепторов к ФНО при иммуноопосредованных заболеваниях различной этиологии, а также установить определенные уровни экспрессии, ассоциированные со значимым повышением риска наличия БА и РА.

Ключевые слова:ФНО; TNFR1; TNFR2; плотность экспрессии рецепторов; уровень экспрессии рецепторов; ревматоидный артрит; бронхиальная астма

Для цитирования: Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Лопатникова Ю.А., Сенникова Ю.А., Шкаруба Н.С., Чумасова О.А., Сизиков А.Э., Непомнящих В.М., Демина Д.В., Сенников С.В. Однонаправленные и разнонаправленные изменения в экспрессии мембраносвязанных рецепторов к ФНО на иммунокомпетентных клетках при ревматоидном артрите и бронхиальной астме. Иммунология. 2022; 43 (6): 632-642. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-632-642

Финансирование. Исследование выполнено в рамках темы госзадания "Изучение показателей экспрессии рецепторов цитокинов и их лигандов в формировании функциональных свойств и типа реагирования клеточных популяций различного генеза в норме и при патологии", номер Госрегистрации в ЕГИСУ НИОКТР 122011800353-4.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Альшевская А.А., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В.; сбор и обработка материала - Сенникова Ю.А., Шкаруба Н.С., Чумасова О.А., Сизиков А.Э., Непомнящих В.М., Демина Д.В.; статистическая обработка данных - Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Лопатникова Ю.А.; написание текста - Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Лопатникова Ю.А.; редактирование - Сенников С.В., утверждение окончательного варианта статьи - Сенников С.В.; ответственность за целостность всех частей статьи - Жукова Ю.В.

Введение

Воспаление является важнейшей составляющей частью иммунитета и регулируется многими факторами. Одним из таких регулирующих звеньев является цитокиновая сеть, где фактор некроза опухоли α (ФНО) играет ключевую роль в обеспечении корректной работы и реагирования на разные типы стимулов. ФНО обеспечивает контроль воспалительных процессов при различных заболеваниях [1].

Действие цитокина основано на внутриклеточной передаче сигналов, опосредованных специфическими рецепторами 2 типов - TNFR1 и TNFR2. В зависимости от преобладающих физиологических обстоятельств сигнальные пути TNFR1/2 могут приводить к индукции выживания клеток, а также способны вызывать гибель клеток. Показано, что 2 рецептора не только могут независимо функционировать, но и влиять друг на друга посредством перекрестных реакций между различными сигнальными путями. Сложность этого перекрестного взаимодействия зависит от различной кинетики передачи сигналов между TNFR1 и TNFR2, с помощью которой может поддерживаться тонкий баланс между выживанием клеток и апоптозом [2].

Важными механизмами регуляции действия цитокина служат изменения коэкспрессии и плотности экспрессии рецепторов. Этот механизм участвует в контроле иммунного ответа, может оказывать влияние на течение заболеваний (онкологических, аутоиммунных, воспалительных) и на эффективность проводимой терапии [3]. Уровни экспрессии рецепторов относятся к определяющим факторам чувствительности клеток к действию медиатора и типам ответа клетки, что показано для рецепторов ингибиторных молекул, к которым относятся в том числе рецепторы ФНО [4]. Однако именно для ФНО уровни экспрессии рецепторов, определяющие изменения типа взаимодействия или активируемых сигнальных путей, в настоящее время не установлены. Дифференциальное взаимодействие ФНО с его двумя рецепторами, TNFR1 и TNFR2, на иммунокомпетентных клетках лежит в основе различных функций цитокина в гомеостатических и патологичес­ких процессах [4, 5], создавая предпосылки для более глубокого изучения механизмов этого взаимодействия.

В предыдущих исследованиях было показано, что при различных иммуноопосредованных заболеваниях определяется уникальный для данного заболевания профиль экспрессии рецепторов [6, 7], а также с помощью одно- и многофакторного регрессионного анализа и математического моделирования были разработаны формулы для диагностики ревматоидного артрита (РА) и бронхиальной астмы (БА), что подтверждает практическую значимость изучаемых показателей и их связь с заболеваниями.

Установление уровней экспрессии, определяющих переключение между проапоптотическими и пролиферативными сигнальными путями, необходимо для прогнозирования функционального ответа клеток на действие цитокина, требует сравнения и сопоставления показателей, значимо изменяющихся при иммунопатологических состояниях разной этиологии. В связи с этим цель данного исследования - сопоставление парамет­ров экспрессии и коэкспрессии рецепторов 1-го и 2-го типа к ФНО на иммунокомпетентных клетках при РА и БА по сравнению с соответствующими показателями здоровых доноров, а также выявление комбинации параметров, для которых характерны однонаправленные и разнонаправленные изменения при хроническом иммунном воспалении различной этиологии (аутоиммунной и аллергической).

Материал и методы

Объект исследования. Для оценки уровня коэкспрессии рецепторов 1-го и 2-го типа к ФНО использовались образцы цельной крови пациентов с БА и пациентов с РА, проходящих лечение в отделении аллергологии и отделении ревматологии Клиники иммунопатологии НИИФКИ (г. Новосибирск), а также условно здоровых доноров. Доноры и пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании и использование персональных данных. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации в ред. 2013 г. (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects). Протокол исследования был утвержден локальным этическим комитетом НИИФКИ (протокол № 131 от 12 мая 2021 г.).

В исследование были включены 46 условно здоровых доноров в возрасте 18-77 лет, 22 пациента с БА в возрасте 22-70 лет и 61 пациент с РА в возрасте 22-83 года. Исходная демографическая и клиническая характеристика участников исследования и распределение по терапии представлены в табл. 1.

Венозную кровь забирали натощак из локтевой вены в стерильных условиях по 6 мл в вакуумные пробирки c антикоагулянтом К3-EDTA (Vacuette, Greiner Bio-One GmbH, Austria). Пробоподготовку проводили с помощью лизирующего буфера BD FACS Lysing Solution (кат. номер 349202; BD, США) согласно инструкции производителя.

Проточная цитометрия. Оценка фенотипических характеристик проводилась с помощью проточной цитометрии на цитофлуориметре FACSVerse (BD, США) с использованием моноклональных антител (BioLegend, USA): CD3-V421, CD19-FITC, CD8-APC/Cy7, CD5-APC-Cy7, CD14-Pe/Cy7, CD25-FITC, CD127-APC/Cy7, CD45R0-FITC, CD45RA-PacificBlue, CD4 Pe/Cy7. Параметры экспрессии и коэкспрессии TNFR1 и TNFR2 оценивали с использованием антител TNFRI-PЕ, TNFRII-PЕ, TNFRI-APC, TNFRII-APC (R&D Systems, USA). Обработка данных и расчет показателей интенсивности флуоресценции производились с использованием программного обеспечения FacsDiva (BD, США).

Для расчета числовых показателей количества рецепторов на клетках использовался модифицированный протокол, разработанный в лаборатории молекулярной иммунологии [6] на основе коммерческого набора BD QuantiBRITE PE (BD Biosciences, США). Для одновременного определения количества рецепторов ФНОα 1-го и 2-го типов на различных типах клеток (TNFR1+TNFR2-, TNFR1+TNFR2+-, TNFR1TNFR2+- и TNFR1TNFR2-фракциях в каждой субпопуляции) проводили двойное мечение парных образцов парами антител (TNFR1-PE + TNFR2-APC и TNFR2-PE + TNFR1-APC). После цитометрического анализа количество рецепторов 1-го типа (для фракций TNFR1+TNFR2- и TNFR1+TNFR2+) подсчитывали в пробирках с TNFR1-PE и TNFR2-APC. Количество рецепторов 2-го типа (для фракций TNFR1TNFR2+ и TNFR1+TNFR2+) рассчитывали в пробирках с TNFR2-PE и TNFR1-APC. Процентное содержание каждой фракции определяли как среднее значение между двумя образцами.

Статистическая обработка. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Данные для количественных показателей представлены в виде медианы и межквартильного интервала (ИКР), сравнение независимых выборок с определением статистической значимости отличий проводилось с использованием непараметрического дисперсионного рангового критерия Краскела-Уоллиса с множественным сравнением медиан. Однофакторный логистический регрессионный анализ риска наличия РА и БА проводился на основе сравнения показателей экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО при данных патологиях по сравнению с показателями условно здоровых доноров. Расчет отношения шансов (ОШ) и 95 % доверительного интервала (ДИ) для параметров экспрессии производился для процентных показателей в перерасчете на изменение, равное 1 %, и для показателей среднего количества рецепторов в перерасчете на изменение, равное 1000 рецепторов. Дополнительно для сравнительной оценки значимости изменений в уровне экспрессии выделенных параметров рассчитывались скорректированные показатели ОШ для изменения процента клеток, равного 5 %.

Результаты

Отбор параметров для проведения однофакторного логистического регрессионного анализа

В анализ были включены параметры экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО на 12 субпопуляциях иммунокомпетентных клеток: общий пул CD19+-В-лимфоцитов, общий пул CD14+-моноцитов, общий пул CD3+-Т-лимфоцитов, хелперные CD4+-Т-клетки, активированные хелперные CD4+CD25+-Т-клетки, наивные хелперные CD4+CD45RA+-Т- клетки, хелперные CD4+CD45R0+-Т-клетки памяти, цитотоксические CD8+-Т-клетки, активированные цитотоксические CD8+CD25+-Т-клетки, наивные цитотоксические CD8+CD45RA+-Т-клетки, цитотоксические CD8+CD45R0+-Т-клетки памяти, регуляторные CD4+CD25highCD127low-Т-клетки.

Для каждой из 12 исследуемых субпопуляций в однофакторный анализ включали 6 параметров процентного содержания клеток с различной коэкспрессией рецепторов на них и 6 параметров рассчитанного количества рецепторов на клетках. Было установлено, что для каждой патологии характерен набор параметров, статистически значимо ассоциированных с наличием данной нозологии. При этом было выделено 3 группы параметров по направлению их изменений в сравнении с показателями условно здоровых доноров: разнонаправленно изменяющиеся параметры (снижающиеся при БА и повышающиеся при РА), однонаправленно снижающиеся при РА и БА параметры и однонаправленно повышающиеся при РА и БА параметры. Данные комбинации параметров были выделены для установления общих трендов в изменениях рецепторов ФНО при иммуноопосредованных заболеваниях различных типов.

Параметры экспрессии и коэкспрессии рецепторов 1-го и 2-го типа к ФНО, изменяющиеся разнонаправленно при разных типах хронического иммунного воспаления

Было установлено, что из 144 исследованных параметров только два изменяются разнонаправленно при разных типах иммунноопосредованных хронических воспалительных заболеваний: процентное содержание двойных позитивных TNFR1+TNFR2+-клеток среди CD19+-В-лимфоцитов и процентное содержание двойных позитивных TNFR1+TNFR2+-клеток среди цитотоксических CD8+CD45R0+-Т-клеток памяти (табл. 2, рис. 1).

Уменьшение процентного содержания двойных позитивных TNFR1+TNFR2+-клеток среди CD19+-В-лимфоцитов по сравнению с нормативными показателями здоровых доноров на каждые 5 % ассоциировано с повышением риска БА в 1,430 (95% ДИ 1,073-2,089, p = 0,031) раза, а повышение данного показателя на каждые 5 % ассоциировано с повышением риска РА в 1,252 (95% ДИ 1,067-1,504, p = 0,009) раза. Уменьшение процентного содержания двойных позитивных TNFR1+TNFR2+-клеток среди CD8+CD45R0+-цитотоксических Т-клеток памяти по сравнению с нормативными показателями здоровых доноров на каждые 5 % ассоциировано с повышением риска БА в 1,972 раз (95% ДИ 1,306-3,554, p = 0,007), а повышение данного показателя на каждые 5 % ассоциировано с повышением риска РА в 1,288 раз (95% ДИ 1,137-1,497, p < 0,001).

Для 23 параметров экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО было продемонстрировано, что наличие хронического воспалительного иммуноопосредованного заболевания вне зависимости от этиологии значимо ассоциировано с повышением процентного содержания клеток с рецепторами или плотности рецепторов на них (табл. 3). При этом для 3 субпопуляций клеток было установлено, что увеличение процентного содержания TNFR1+TNFR2--клеток на 5 % значимо ассоциировано с повышением риска воспалительного заболевания в 2 раза и более:

· повышение процентного содержания TNFR1+TNFR2--клеток среди общего пула хелперных Т-лимфоцитов на 5 % ассоциировано с увеличением риска РА в 3,423 раза (95% ДИ 1,754-7,645, p = 0,001) и с увеличением риска БА 6,741 раза (95% ДИ 2,520-43,433, p = 0,007);

· повышение процентного содержания TNFR1+TNFR2--клеток среди наивных хелперных Т-лимфоцитов на 5 % ассоциировано с увеличением риска РА в 5,067 раз (95% ДИ 2,827-10,552, p < 0,001) и с увеличением риска БА в 3,064 раза (95% ДИ 1,708-7,101, p = 0,002);

· повышение процентного содержания TNFR1+TNFR2--клеток среди общего пула цитотоксических Т-лимфоцитов на 5% ассоциировано с увеличением риска наличия РА в 3,713 (95% ДИ 2,109-7,443, p < 0,001) раза и с увеличением риска наличия БА в 2,404 раза (95% ДИ 1,497-4,756, p = 0,002).

Параметры экспрессии и коэкспрессии рецепторов 1-го и 2-го типа к ФНО, снижение которых ассоциировано с наличием РА и БА

Для 18 параметров экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО было продемонстрировано, что наличие хронического воспалительного иммуноопосредованного заболевания вне зависимости от этиологии значимо ассоциировано со снижением процента клеток с рецепторами или плотности рецепторов на них (табл. 4). При этом для среднего числа рецепторов 1-го типа на двойных позитивных клетках в популяции наивных Т-хелперных клеток было установлено, что уменьшение плотности экспрессии на 1000 рецепторов на клетку значимо ассоциировано с повышением риска наличия РА в 3,472 раза (95 % ДИ 1,585-9,615, p = 0,007) и с увеличением риска наличия БА в 2,012 раза (95% ДИ 1,439-3,322, p = 0,001).

Обсуждение

Проведенное исследование позволило установить 3 комбинации параметров экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО, характерных для длительно протекающих воспалительных процессов: параметры однонаправленно усиливающейся экспрессии, параметры однонаправленно снижающейся экспрессии и параметры разнонаправленно изменяющейся экспрессии.

Наибольшей диагностической значимостью обладали 6 параметров, включающих однонаправленные изменение на 5 % для TNFR1+TNFR2-клеток в популяциях СD4+, CD4+/CD45RA+, CD8+ и изменение на 1000 молекул для TNFR1 на CD4+/CD45R0+-клетках. Для каждого параметра показана ассоциация с повышением риска патологии в 2 и более раза (p < 0,05), а также разнонаправленные изменение на 5 % для доли TNFR1+TNFR2+-клеток в популяциях CD19+- и CD8+CD45R0+-клеток (p < 0,05) (рис. 2).

Было показано, что только 2 параметра изменяются разнонаправленно при БА и РА - это процентное содержание двойных позитивных (TNFR1+TNFR2+) клеток в популяциях CD19+-В-лимфоцитов и цитотоксических CD8+CD45R0+-Т-клеток памяти.

В-клетки составляют, по разным данным, от 8,5 до 15 % лейкоцитов периферической крови и включают множество подтипов, выполняющих различные функции. Эти клетки играют в организме ключевые роли в процессах представления антигена, секреции провоспалительных цитокинов, антител и активации Т-клеток. При РА происходит активация В-клеток и потеря иммунной толерантности к собственным антигенам [8]. В нашем исследовании показано, что процентное содержание двойных позитивных TNFR1+TNFR2+CD19+-клеток при РА выше, чем у пациентов с БА.

Цитотоксические клетки памяти в среднем составляют 20 % от всех мононуклеарных клеток. При РА их количество в периферической крови увеличено вдвое, а в синовиальной жидкости более чем в 3 раза [9]. Мы показали, что при РА процентное содержание двойных позитивных клеток этой субпопуляции выше по сравнению с соответствующими показателями здоровых доноров. Роль и функциональные особенности клеток, коэкспрессирующих оба типа рецепторов к ФНО, в настоящее время не изучены, однако существуют работы, где авторы предполагают, что одновременная экспрессия двух типов рецепторов на клетках повышает их чувствительность к ФНО [10].

Таким образом, наше исследование позволило выделить субпопуляции иммунокомпетентных клеток, которые активно участвуют в патогенезе РА и при этом демонстрируют наибольшие изменения экспрессии рецепторов к ФНО. Важным отличительным аспектом является противоположная направленность данных изменений при БА.

Процентное содержание двойных позитивных TNFR1+TNFR2+-клеток среди CD19+- и CD8+CD45R0+-клеток у пациентов с БА было ниже по сравнению с пациентами с РА. Это может быть объяснено тем, что данные субпопуляции хотя и принимают участие в развитии БА, но ведущая роль принадлежит субпопуляциям T-хелперов [11, 12].

Для 23 показателей экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО были установлены значимые изменения в сторону повышения уровней как при РА, так и при БА. Среди однонаправленно повышенных показателей экспрессии TNFR1/2, 14 относились к рецептору 1-го типа.

В исследованиях показано, что через TNFR1 активируются провоспалительный путь и путь клеточной гибели, которые в свою очередь активируют воспаление и запускают апоптоз. Также известно, что рецептор ФНО 1-го типа может принимать участие в аутокринной регуляции продукции ФНО. Показано, что стимуляция нативными лигандами TNFR1 ФНО и лимфотоксином-α (LTα) приводит к рекрутированию связанного с TNFR1 домена смерти (TRADD) и чрезмерной активации NF-κB, которая связана с несколькими аутоиммунными заболеваниями, такими как РА, системная красная волчанка, системная склеродермия и т. п. [13]. Таким образом, изменение экспрессии TNFR1 является важным регуляторным механизмом и связано с патогенезом заболеваний.

Только 5 показателей однонаправленно повышенной экспрессии относились к рецептору ФНО 2-го типа, что согласуется с данными других исследований, показывающих, что при РА и БА имеет место более высокая экспрессия TNFR1 [14]. Также было показано, что взаимодействие ФНО-TNFR2 играет решающую роль в активации, размножении, функционировании и фенотипической стабильности клеток. Однако в некоторых исследованиях показано переключение сигнальных путей от TNFR2 на провоспалительные [15].

Самое большое число однонаправленных изменений в сторону повышенной экспрессии было характерно для цитотоксических Т-клеток памяти. Клетки памяти являются основными компонентами, обеспечивающими иммунную защиту при ответных иммунных реакциях. Они характеризуются более длительной выживаемостью, более сильными и быстрыми ответами на повторную провокацию [16]. Эти клетки играют важную роль в патогенезе как РА [9], так и БА [17]. Увеличение их количества ассоциировано с переходом воспаления в хроническую стадию, а также связано с тяжестью течения заболевания и резистентностью к кортикостероидам. Наше исследование позволило выявить данные клетки как субпопуляцию, демонстрирующую наибольшие изменения показателей экспрессии и коэкспрессии рецепторов к ФНО, активно связанную с патогенезом РА и БА.

Суммарно 16 показателей экспрессии и коэкспрессии были снижены как при РА, так и при БА. При этом 5 показателей относятся к TNFR1, 10 - к TNFR2, 1 - к наличию хотя бы одного типа рецепторов на клетках (продемонстрирован для CD19+-В-лимфоцитов) и ни одного - к одновременному наличию обоих типов рецепторов.

Снижение экспрессии рецепторов ФНО сможет быть связано с шеддингом молекул с мембраны клеток, а регистрация сниженной экспрессии может быть обусловлена образованием изоформ рецепторов с измененной структурой через механизм альтернативного сплайсинга [18]. Самое большое число однонаправленных изменений в сторону сниженной экспрессии обнаружено в популяции CD19+-В-клеток. Известно, что при РА B-лимфоциты ответственны за развитие воспалительного процесса, выделение ревматоидного фактора и прогрессирование заболевания [9]. Снижение экспрессии рецепторов к ФНО может происходить компенсаторно в ответ на повышение уровня ФНО в крови, поэтому можно предположить, что полученные нами данные связаны именно с шеддингом рецепторов с поверхности клеток для нейтрализации.

Заключение

Для заболеваний разной этиологии были установлены комбинации однонаправленно и разнонаправленно изменяющихся параметров экспрессии и коэкспрессии рецепторов разных типов к ФНО, продемонстрирована значимость изменений уровня экспрессии. Дальнейшее изучение регуляции в системе ФНО и его рецепторов необходимо для расширения фундаментальных представлений о патогенезе иммуноопосредованных заболеваний и разработке более эффективных подходов к их терапии.

Литература

1. Varfolomeev E., Vucic D. Intracellular regulation of TNF activity in health and disease. Cytokine. 2018; 101: 26-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.08.035

2. Fotin-Mleczek M., Henkler F., Samel D., Reichwein M., Hausser A., Parmryd I., Scheurich P., Schmid J.A., Wajant H. Apoptotic crosstalk of TNF receptors: TNF-R2-induces depletion of TRAF2 and IAP proteins and accelerates TNF-R1-dependent activation of caspase-8. J. Cell Sci. 2002; 115 (pt 13): 2757-70. DOI: https://doi.org/10.1242/jcs.115.13.2757

3. Qu Y., Zhao G., Li H. Forward and reverse signaling mediated by transmembrane tumor necrosis factor-alpha and TNF receptor 2: potential roles in an immunosuppressive tumor microenvironment. Front. Immunol. 2017; 8: 1675-82. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01675

4. Сенников С.В., Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Беломестнова И.А., Караулов А.В., Лопатникова Ю.А. Плотность экспрессии рецепторов к иммунорегуляторным медиаторам как модулирующий компонент биологических эффектов медиаторов на клетку (часть 2). Медицинская иммунология. 2019; 21 (3): 379-96. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-379-396

5. Liu X., Xie X., Ren Y., Shao Z., Zhang N., Li L., Ding X., Zhang L. The role of necroptosis in disease and treatment. MedComm 2021; 2 (4): 730-55. DOI: https://doi.org/10.1002/mco2.108

6. Alshevskaya A., Lopatnikova J., Zhukova J., Chumasova O., Shkaruba N., Sizikov A., Evsegneeva I., Gladkikh V., Karaulov A., Sennikov S.V. Co-Expression profile of TNF membrane-bound receptors type 1 and 2 in rheumatoid arthritis on immunocompetent cells subsets. Int. J. Mol. Sci. 2019; 21 (1): 288-301. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21010288

7. Alshevskaya A., Zhukova J., Kireev F., Lopatnikova J., Evsegneeva I., Demina D., Nepomniashchikch V., Gladkikh V., Karaulov A., Sennikov S. Redistribution of TNF receptor 1 and 2 expression on immune cells in patients with bronchial asthma. Cells. 2022; 11 (11): 1736-49. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11111736

8. Rawlings D.J., Metzler G., Wray-Dutra M., Jackson S.W. Altered B cell signalling in autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17 (7): 421-36. DOI: https://doi.org/10.1038/nri.2017.24

9. Lin Y.J., Anzaghe M., Schülke S. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis. Cells. 2020; 9 (4): 880-923. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9040880

10. Wajant H., Siegmund D. TNFR1 and TNFR2 in the control of the life and death balance of macrophages. Front. Cell Dev. Biol. 2019; 7: 91-105. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00091

11. Li H., Wang H., Sokulsky L., Liu S., Yang R., Liu X, Zhou L., Li J., Huang C., Li F., Lei X., Jia H., Cheng J., Li F., Yang M., Zhang G. Single-cell transcriptomic analysis reveals key immune cell phenotypes in the lungs of patients with asthma exacerbation. J. Allergy. Clin. Immunol. 2021; 147 (3): 941-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.09.032

12. Талаев В.Ю., Воронина Е.В., Светлова М.В., Заиченко И.Е., Бабайкина О.Н. Эффекты взаимодействия циркулирующих CD4+CСR6+-Т-клеток с В-лимфоцитами. Иммунология. 2022; 43 (3): 266-76. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-266-276

13. Blüml S., Scheinecker C., Smolen J.S., Redlich K. Targeting TNF receptors in rheumatoid arthritis. Int. Immunol. 2012; 24 (5): 275-81. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxs047

14. Brenner D., Blaser H., Mak T.W. Regulation of tumor necrosis factor signalling: live or let die. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 (6): 362-74. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3834

15. Lo C.H., Huber E.C., Sachs J.N. Conformational states of TNFR1 as a molecular switch for receptor function. Protein Sci. 2020; 29 (6): 1401-15. DOI: https://doi.org/10.1002/pro.3829

16. Yan F., Du R., Wei F., Zhao H., Yu J., Wang C., Zhan Z., Ding T., Ren X., Chen X., Li H. Expression of TNFR2 by regulatory T cells in peripheral blood is correlated with clinical pathology of lung cancer patients. Cancer Immunol. Immunother. 2015; 64 (11): 1475-85. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-015-1751-z

17. Wang L., Netto KG., Zhou L., Liu X., Wang M., Zhang G., Foster P.S., Li F., Yang M. Single-cell transcriptomic analysis reveals the immune landscape of lung in steroid-resistant asthma exacerbation. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2021; 118 (2): e2005590118. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2005590118

18. Ren P., Lu L., Cai S., Chen J., Lin W., Han F. Alternative splicing: a new cause and potential therapeutic target in autoimmune disease. Front. Immunol. 2021; 12: 713540. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.713540

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...

Конференция "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-"

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-", которая состоится с 3 по 4 февраля в Ижевске! Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков" · НМИЦ...

Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов"

HandsHeart-2023 Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов" 2-3 марта 2023 года, г. Казань Выбор метода лечения патологий аортального клапана, коронарных артерий и острого...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»