Влияние дыхательных гипоксических газовых смесей (кислородно-азотной и кислородно-азотно-аргоновой) в условиях барокамеры на показатели клеточного иммунитета человека

Резюме

Введение. Pазработка различных вариантов пожаробезопасных гипоксических аргон-содержащих дыхательных смесей и оценка их безопасности для здоровья человека является перспективным направлением современной космонавтики.

Цель работы - исследование состояния клеточного звена врожденного и адаптивного иммунитета человека во время и после пребывания в барокамере при повышенном давлении и дыхании кислородно-азотно-аргоновой газовой смесью.

Материал и методы. 6 практически здоровых мужчин в возрасте от 25 до 42 лет участвовали в трех сериях экспериментов. Во время первой серии испытуемые дышали гипоксической смесью с добавлением аргона при избыточном давлении 0,02 МПа. Во время второй серии испытуемые дышали экстремально гипоксической смесью (4,7-5,3 % кислорода) с добавлением аргона и избыточным давлением 0,2 МПа. Во время третьей серии испытуемые дышали гипоксической смесью без добавления аргона при избыточном давлении 0,02 МПа. Для оценки состояния иммунитета до, во время и после пребывания в барокамере определяли абсолютное и относительное содержание лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов, B- и T-лимфоцитов, НК-клеток, а также их различных субпопуляций.

Результаты. Во время первой и второй экспериментальных серий через сутки после выхода из барокамеры наблюдалось увеличение гематокрита и содержания эритроцитов в крови. Во второй экспериментальной серии через сутки после выхода из гермообъекта выявлено увеличение относительного содержания моноцитов, экспрессирующих на своей поверхности TLR2 и TLR4, увеличение абсолютного и относительного содержания гранулоцитов, экспрессирующих TLR2 и TLR4, относительного содержания гранулоцитов, экспрессирующих TLR6. Также через сутки после выхода из гермообъекта во второй серии экспериментов достоверно снижалось относительное содержание Т-лимфоцитов с фенотипами CD3+CD4+ и CD3+CD8+.

Заключение. Наблюдаемые изменения были непродолжительными, тем не менее можно предположить, что продолжительное пребывание в гермообъекте с содержанием кислорода 4,7-5,3 % и избыточным давлением 0,2 МПа может вызвать выраженный дисбаланс иммунной системы и снизить защитные резервы организма.

Ключевые слова:аргон; гипербария; Toll-подобные рецепторы; Т-лимфоциты

Для цитирования: Лысенко Е.А., Шмаров В.А., Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Кутько О.В., Шульгина С.М., Орлова К.Д., Жирова Э.А., Садова А.А., Власова Д.Д., Пономарев С.А. Влияние дыхательных гипоксических газовых смесей (кислородно-азотной и кислородно-азотно-аргоновой) в условиях барокамеры на показатели клеточного иммунитета человека. Иммунология. 2022; 43 (6): 643-653. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-42-6-643-653

Финансирование. Работа выполнена в рамках темы № 65.1 Программы фундаментальных научных исследований РАН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Пономарев С.А.; сбор и обработка материала - Шмаров В.А., Кутько О.В., Шульгина С.М., Орлова К.Д., Жирова Э.А., Садова А.А., Власова Д.Д.; написание текста - Лысенко Е.А.; редактирование - Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Пономарев С.А.; утверждение окончательного варианта - Пономарев С.А.

Введение

Пилотируемое освоение дальнего космоса ставит перед человечеством новые задачи. В частности, для длительного пребывания в замкнутом пространстве разрабатываются пожаробезопасные дыхательные смеси. Сухой воздух атмосферы содержит 20,95 % кислорода, 78,08 % азота, 0,93 % аргона, 0,04 % углекислого газа и другие минорные газы. При снижении содержания кислорода в атмосфере ниже порога в 15 % возгорания не возникают [1]. В то же время длительное пребывание в гипоксических условиях может пагубно сказаться на здоровье человека. Частичное замещение азота на инертный газ аргон потенциально может нивелировать эффекты пребывания в гипоксических условиях, так как аргон обладает антиишемическим и органопротекторным свойствами [2].

Ю. Шулагиным и соавт. была предложена гипотеза о каталитическом действии аргона на кинетику потреб­ления кислорода [3]. Эта гипотеза объясняет повышение потребления кислорода при дыхании человека умеренно гипоксическими аргон-содержащими смесями и увеличение выживаемости крыс при острой гипоксии. Таким образом, разработка различных вариантов гипоксических аргон-содержащих дыхательных смесей и оценка их безопасности для здоровья человека являются перспективными направлениями современной космонавтики.

Цель работы - исследование состояния клеточного звена врожденного и адаптивного иммунитета человека во время и после пребывания в барокамере при повышенном давлении и дыхании кислородно-азотно-аргоновой газовой смесью.

Для оценки роли гипоксии, дыхания аргоном и гипербарии было проведено 3 серии экспериментов: дыхание гипоксической смесью без добавления аргона, дыхание гипоксической смесью с добавлением аргона, дыхание экстремально гипоксической смесью с добавлением аргона и избыточным давлением 0,2 МПа.

Для оценки состояния иммунитета до, во время и после пребывания в барокамере определяли абсолютное и относительное содержание лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов, B- и T-лимфоцитов, а также их различных субпопуляций, и НК-клеток.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 6 практически здоровых мужчин от 25 до 42 лет. Перед началом исследования все они прошли медицинское обследование и получили допуск к воздействию повышенного барометрического давления на базе Центральной водолазно-медицинской комиссии при ФГБУ ФКЦ ВМТ ФМБА России. Испытуемым заблаговременно была предоставлена информация о перечне воздействий, предусмотренных в рамках исследования, и потенциальных рисках этих воздействий для их здоровья. Перед началом исследования испытуемые подписали информированное согласие. Исследование было одобрено Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ ИМБП РАН (Протокол № 2 о т 07 мая 2013 г.) и соответствовало положениям Хельсинкской декларации.

Исследование проводилось в глубоководном водолазном комплексе ГВК-250. Каждый испытуемый участвовал в трех сериях экспериментов. Во время первой серии испытуемые находились в ГВК-250 в течение 10 дней при небольшом избыточном давлении (0,02 МПа, соответствует 2 м вод.ст.) и содержании кислорода в атмосфере 11,7-13,3 %, азота 41,2-52,8 %, аргона 35-45 %, углекислого газа < 0,5 %. Во время второй серии испытуемые находились в ГВК-250 в течение 5,5 дней: первые 4 дня при избыточном давлении 0,2 МПа (соответствует 20 м вод.ст.) содержании кислорода в атмосфере 4,7-5,3 %, азота 49,5-60,1 %, аргона 35-45 %, углекислого газа < 0,16 %; в оставшееся время производилась декомпрессия в условиях нормоксии.

Во время третьей серии испытуемые находились в ГВК-250 в течение 10 дней при небольшом избыточном давлении (0,02 МПа, соответствует 2 м вод.ст.) и содержании кислорода в атмосфере 11,7-13,3 %, азота 86,2-87,8 %, углекислого газа < 0,5 %. Во время всех трех серий экспериментов парциальное давление кислорода было сопоставимым и колебалось в пределах от 103 до 118 мм рт. ст. Во время трех серий экспериментов испытуемые получали стандартизированное питание, режим сна и бодрствования не контролировался. Серии экспериментов были разделены 3-4 неделями отдыха.

Взятие крови из v. intermedia cubiti осуществляли утром натощак. В первой серии экспериментов кровь брали за 7 дней до помещения в ГВК-250, на 4-й и 10-й дни нахождения в ГВК-250, через 1 и 8 дней после выхода из ГВК-250. Во второй серии экспериментов - за 7 дней до помещения в ГВК-250, на 4-й день нахождения в ГВК-250, через 1 и 8 дней после выхода из ГВК-250. В третьей серии экспериментов - за 7 дней до помещения в ГВК-250, на 4-й и 10-й дни нахождения в ГВК-250, через 2 и 7 дней после выхода из ГВК-250 (из-за технических сложностей точки отличаются от 1-й и 2-й серий).

Определение содержания лейкоцитов, а также абсолютного и относительного количества лимфоцитов в периферической крови, стабилизированной ЭДТА, выполняли на автоматическом гематологическом анализаторе Celltac-α МЕК 6318K (Nihon Kohden, Япония). Исследование поверхностных рецепторных структур моноцитов, гранулоцитов и лимфоцитов осуществляли с помощью мультипараметрического иммунофлуоресцентного анализа с использованием моноклональных антител (IQ Products, Нидерланды). В периферической крови оценивали абсолютное и относительное содержание моноцитов и гранулоцитов, экспрессирующих рецепторы TLR2, TLR4, TLR6, а также лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD16, CD56, CD3, CD4, CD8, CD19. Учет результатов исследований с применением проточной лазерной цитометрии проводили на цитофлуориметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) в программах Simulset и CellQuest.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, США). Для сравнения фоновых значений (за 7 дней до ГВК-250) и значений во время пребывания и после выхода из ГВК-250 использовали парный критерий Вилкоксона. Для определения корреляционных связей между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными считали различия при уровне значимости p < 0,05. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала.

Результаты

Пребывание в гипоксических условиях (11,7-13,3 % кислорода при парциальном давлении 103-118 мм рт.ст.) с частичной заменой азота на аргон (35-45 % аргона) в атмосфере ГВК-250 и небольшим избыточным давлением (0,02 МПа) во время первой серии экспериментов привело к увеличению гематокрита с 43,9 [43,35-44,43] до 46,3 [44,58-47,03] % (p = 0,03) через сутки после выхода из гермообъекта, к 8-м суткам показатель не отличался от фоновых значений.

Во время второй серии экспериментов (частичная замена азота на аргон - 35-45 %, избыточное давление 0,2 МПа и содержание кислорода 4,7-5,3 % при парциальном давлении 103-118 мм рт.ст.) гематокрит также увеличился через сутки после выхода из гермообъема с 45,05 [44,20-45,95] до 74,65 [63,53-76,65] % (p = 0,03) и не отличался от фоновых значений через 8 сут.

Во время третьей серии экспериментов не выявлено существенных изменений гематокрита. Содержание эритроцитов в крови также увеличивалось во время первой и второй экспериментальной серий через сутки после выхода их гермообъекта: с 5,42 [5,24-5,66] до 5,72 [5,39-6,02] млн/мкл в первой серии и с 4,99 [4,80-5,29] до 8,41 [7,10-8,75] млн/мкл во второй серии (p = 0,03), тогда как во время третьей серии экспериментов изменений не выявлено. Была выявлена сильная корреляционная связь (r = 0,70; p < 0,0001) между изменениями гематокрита и количества эритроцитов в крови. Ни в одной серии экспериментов не выявлено достоверных изменений содержания лейкоцитов в периферической крови, а также абсолютного и относительного содержания лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов (табл. 1).

Не выявлено изменений относительного и абсолютного содержания CD3-CD16+CD56+-НК-клеток, В-лимфоцитов (CD19+) и Т-лимфоцитов (CD3+). При этом через сутки после выхода из гермообъекта во второй серии экспериментов достоверно снижалось относительное содержание Т-лимфоцитов с фенотипами CD3+CD4+ и CD3+CD8+ (р = 0,03 для всех) (табл. 2).

Во второй серии экспериментов через сутки после выхода из гермообъекта было выявлено увеличение относительного содержания моноцитов, экспрессирующих на своей поверхности TLR2 и TLR4 (p = 0,03 для всех). Через сутки после выхода из гермообъекта во второй экспериментальной серии наблюдалось увеличение абсолютного и относительного содержания гранулоцитов, экспрессирующих TLR2 и TLR4, а также увеличение относительного содержания гранулоцитов, экспрессирующих TLR6 (p = 0,03 для всех) (табл. 3).

Обсуждение

В рамках исследования изучалось влияние пребывания в замкнутом пространстве с пожаробезопасной газовой средой на состояние иммунитета человека. Также предполагалось оценить влияние различных факторов пожаробезопасной газовой среды. Для этого было проведено три серии экспериментов. В первой и третьей серии испытуемые в течение 10 дней находились в гипоксических условиях, при этом первая серия отличалась от третьей частичной заменой азота на аргон.

Сравнение результатов этих серий экспериментов, на наш взгляд, может позволить оценить эффекты добавления аргона в дыхательную смесь на состояние иммунной системы испытуемых. Вторая экспериментальная серия отличалась от первой сниженным содержанием кислорода в атмосфере барокамеры и повышением давления, необходимым для поддержания парциального давления кислорода. Следует отметить различия в продолжительности второй и первой серий экспериментов. Несмотря на это, мы предполагаем, что сравнение первой и второй серий экспериментов может выявить влияние повышения давления и снижения процента кислорода в атмосфере на состояние иммунитета испытуемых.

Важным эффектом добавления аргона в дыхательную смесь является легочная вазодилатация [4]. К тому же аргон обладает органопротекторным, антиишемическим и антиапоптотическим эффектами [2].

Добавление аргона в дыхательную смесь в нашем исследовании применялось для снижения негативного эффекта длительного нахождения в гипоксичес­ких условиях. Уменьшение содержания кислорода в дыхательной смеси до 11,7-13,3 %, а тем более до 4,7-5,3 %, даже при условии добавления аргона, нельзя рассматривать в качестве нормоксии. Парциальное давление кислорода во всех трех сериях поддерживалось на уровне 103-118 мм рт.ст., тогда как парциальное давление кислорода атмосферного воздуха - 159 мм рт.ст. при атмосферном давлении 760 мм рт.ст. Мы не контролировали парциальное давление кислорода в крови, из-за чего сложно оценить, насколько было выраженно кислородное голодание в каждой экспериментальной серии. Кроме того, нельзя исключать известный наркотический эффект, возникающий при дыхании смесями, содержащими аргон, при повышенном давлении [5]. Этот эффект мог смягчить субъективное восприятие тяжести переносимых условий во время пребывания в барокамере.

Добавление аргона в атмосферу барокамеры во время первой серии экспериментов привело к увеличению гематокрита и содержания эритроцитов в крови. Снижение содержания кислорода и повышение давления во время второй серии экспериментов также привело к увеличению гематокрита и содержания эритроцитов.

Сильная корреляция между этими показателями свидетельствует о роли стимуляции эритропоэза в увеличении гематокрита. Предположительно, это могло быть связано с гипоксией [6]. В то же время подобные изменения могут быть связаны со снижением объема плазмы крови [7]. Однако в таком случае содержание других клеток периферического кровотока изменялось бы схожим образом, тогда как в нашем исследовании содержание лейкоцитов не менялось во всех трех сериях экспериментов.

Toll-подобные рецепторы (TLRs) относятся к классу образ-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors - PRRs). Они выполняют ключевую роль в активации врожденного иммунитета, участвуя в распознавании и фагоцитозе микроорганизмов, а также в инициации адаптивного иммунитета [8, 9]. Увеличение экспрессии TLRs является ранним маркером активации врожденного иммунитета [8, 9].

Мы определяли абсолютное и относительное содержание моноцитов и гранулоцитов, экспрессирующих TLR2, TLR4 и TLR6. Наблюдалось увеличение этих показателей через сутки после выхода из барокамеры во второй экспериментальной серии.

Так как вторая экспериментальная серия отличалась снижением содержания кислорода до 4,7-5,3 % при повышении избыточного давления, потенциальным триггером активации этого звена врожденного иммунитета была гипоксия. Ранее было показано, что пребывание в барокамере с кислородно-азотно-аргоновой средой в нормоксических и гипоксических условиях приводит к увеличению абсолютного и относительного содержания моноцитов и снижению содержания гранулоцитов [10]. Следует отметить, что подобные изменения происходят и во время космического полета на МКС [11]. Дизайн данного исследования отличался от нашего и не позволил провести оценку влияния отдельных факторов (аргон, гипоксия, гипербария). При этом известно, что гипоксия посредством активации фактора HIF1 может увеличивать экспрессию TLR2 и TLR6 [12]. Таким образом, мы предполагаем, что в нашем исследовании именно гипоксия привела к активации экспрессии TLR2, 4, 6 макрофагами и гранулоцитами во второй серии экспериментов.

Т-лимфоциты выполняют ключевую роль в формировании гуморального и клеточного иммунитета. Снижение содержания различных популяций Т-лимфоцитов может быть причиной тяжелого течения заболеваний, а также развития вторичных инфекций [13, 14]. В нашем исследовании наблюдалось снижение содержания CD3+CD4+- и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов через сутки после выхода из барокамеры во второй серии экспериментов.

Ранее был показан разнонаправленный эффект пребывания в барокамере с кислородно-азотно-аргоновой средой в нормоксических и гипоксических условиях на содержание различных популяций Т-лимфоцитов [10]. Однако это исследование отличается от нашего по продолжительности воздействия, содержанию аргона в дыхательной смеси и величине избыточного давления.

Влияние аргона на состояние адаптивного иммунитета остается малоизученным, в то время как гипоксия может оказывать разнонаправленные эффекты на соотношение популяций Т-лимфоцитов в зависимости от длительности экспозиции [15, 16]. В исследованиях, сопоставимых по длительности воздействия с нашим (от 8 ч до 30 дней), было показано снижение содержания CD4+-, CD3+- и CD8+-Т-лимфоцитов после нахождения животных в гипоксической среде (соответствует высоте над уровнем моря от 2200 до 8000 м) [17, 18]. Таким образом, мы предполагаем, что ключевую роль в снижении содержания CD3+CD4+- и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов сыграли гипоксические условия. Однако можно предположить, что существуют еще неизученные механизмы действия аргона, возникающие при повышении давления, включая эпигенетические изменения регуляции экспрессии генов [19], которые также могли бы привести к подобным изменениям.

Заключение

Таким образом, пребывание испытуемых в барокамере с дыхательной смесью, содержащей 35-45 % аргона и 4,7-5,3 % кислорода при избыточном давлении 0,2 МПа (вторая серии экспериментов), через сутки после выхода из гермообъекта привело к увеличению гематокрита и количества эритроцитов в крови, к активации макрофагов и гранулоцитов (наблюдаемой по увеличению содержания клеток, экспрессирующих TLR2, TLR4, TLR6), к снижению содержания CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов.

Значительные изменения гематокрита и количества эритроцитов крови, а также известная роль гипоксии и специфического транскрипционного фактора HIF-1 в регуляции состояния клеток иммунной системы [20] свидетельствуют о том, что гипоксия является наиболее вероятным действующим фактором. Следует отметить, что наблюдаемые изменения были непродолжительными (отсутствовали уже через 8 дней после выхода из гермообъекта). Тем не менее можно предположить, что более длительное пребывание в гермообъекте с содержанием кислорода в среднем 5 % и избыточным давлением 0,2 МПа может вызвать выраженный дисбаланс иммунной системы и снизить защитные резервы организма.

Литература

1. Тюрин В. Пожары в водолазных и лечебных барокамерах и их профилактика: Лекция для слушателей VI и I фак ВМА. Военно-медицинская академия. СПб.: 1998. 40 с.

2.Nespoli F., Redaelli S., Ruggeri L., Fumagalli F., Olivari D., Ristagno G. A complete review of preclinical and clinical uses of the noble gas argon: Evidence of safety and protection. Ann Card Anaesth. 2019; 22 (2): 122-35. DOI: https://www.doi.org/10.4103/aca.ACA_111_18.

3. Шулагин Ю., Дьяченко А., Павлов Б. Влияние аргона на потребление кислорода человеком при физической нагрузке в условиях гипоксии. Физиология человека. 2001; (1): 95-101. PMID: 11247518.

4.De Giorgio D., Magliocca A., Fumagalli F., Novelli D., Olivari D., Staszewsky L. et al. Ventilation with the noble gas argon in an in vivo model of idiopathic pulmonary arterial hypertension in rats. Med Gas Res. 2021; 11 (3): 124-5. DOI: https://www.doi.org/10.4103/2045-9912.314333.

5.Clark J.E. Moving in extreme environments: Inert gas narcosis and underwater activities. Extrem Physiol Med. 2015; 4 (1): 1-7. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s13728-014-0020-7

6.Rasmussen P., Siebenmann C., Díaz V., Lundby C. Red cell volume expansion at altitude: A meta-analysis and Monte Carlo simulation. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45 (9): 1767-72. DOI: https://www.doi.org/10.1249/MSS.0b013e31829047e5

7.Sawka M.N., Convertino V.A., Eichner E.R., Schnieder S.M., Young A.J. Blood volume: Importance and adaptations to exercise training, environmental stresses, and trauma/sickness. Med Sci Sports Exerc. 2000; 32 (2): 332-48. DOI: https://www.doi.org/10.1097/00005768-200002000-00012

8.Fitzgerald K.A., Kagan J.C. Toll-like receptors and the control of immunity. Cell. 2020; 180 (6): 1044-66. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Моруков Б.В., Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Пономарев С.А., Ларина И.М. Параметры врожденного и адаптивного иммунитета космонавтов после продолжительного космического полета на МКС. Физиология человека. 2010; 36 (3): 19-30. PMID: 20586299.

10. Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Берендеева Т.А., Попова Ю., Ларина И.М., Моруков Б.В. Показатели системы иммунитета здорового человека в эксперименте с изоляцией в гермообъекте в гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среде. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2009; 43 (3). PMID: 19711859.

11. Пономарев С.А., Берендеева T.A., Калинин С.А., Муранова А.В. Состояние системы сигнальных образ-распознающих рецепторов моноцитов и гранулоцитов периферической крови космонавтов до и после длительных полетов на международную космическую станцию. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2016; 50 (5): 18-23. DOI: https://www.doi.org/10.21687/0233-528x-2016-50-5-18-23

12.Kuhlicke J., Frick J.S., Morote-Garcia J.C., Rosenberger P., Eltzschig H.K. Hypoxia inducible factor (HIF)-1 coordinates induction of toll-like receptors TLR2 and TLR6 during hypoxia. PLoS One. 2007; 2 (12). DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0001364

13. Гринько Е.К., Вериго К.С., Мухина Е.А., Шарова Н.И., Комогорова В.В., Литвина М.М., Марзанова С.Н., Донецкова А.Д., Митин А.Н. Динамика восстановления субпопуляций Т-лимфоцитов после действия различных повреждающих агентов. Иммунология. 2021; 42 (4): 346-55. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-346-355

14.Reina-Campos M., Scharping N.E., Goldrath A.W. CD8+ T cell metabolism in infection and cancer. Nat Rev Immunol. 2021; 21 (11): 718-38. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41577-021-00537-8

15.Hsu T.S., Lai M.Z. Hypoxia-inducible factor 1α plays a predominantly negative role in regulatory T cell functions. J Leukoc Biol. 2018; 104 (5): 911-8. DOI: https://www.doi.org/10.1002/JLB.MR1217-481R

16.Tao J.H., Barbi J., Pan F. Hypoxia-inducible factors in T lymphocyte differentiation and function. A review in the theme: Cellular responses to hypoxia. Am J Physiol - Cell Physiol. 2015; 309 (9): 580-9. DOI: https://www.doi.org/10.1152/ajpcell.00204.2015

17.Tian Y.M., Nie H.J., Liu J.Y., Zhang Y.K., Zhang D.X., Wang H. Effect of hypoxia on activation of the peripheral blood T lymphocyte in rats. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2011; 27 (2): 145-8. PMID: 21845856. (in Chinese)

18.Zhang X., Li J., Hu F., Gao S., Pu X., Yong S. Decreased number and immune activity of splenic T lymphocytes in mice exposed to hypoxia at high altitude. Chinese J Cell Mol Immunol. 2017; 33 (2): 164-7. PMID: 29762003. (in Chinese)

19. Тимошенко Д.О., Кофиади И. А., Гудима Г. О., Курбачева О.М. Эпигенетика бронхиальной астмы. Иммунология. 2021; 42 (2): 9-101. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-93-101

20.Taylor C.T., Colgan S.P. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches. Nat Rev Immunol. 2017; 17 (12): 774-85. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri.2017.103

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»