Участие тучных клеток в физиологической и осложненной преэклампсией беременности

Резюме

Тучные клетки (ТК) - мультифункциональные тканерезидентные клетки, которые генерируются из гемопоэтических предшественников в костном мозге, мигрируют через кровеносную систему на периферию и завершают дифференцировку и созревание в слизистой оболочке и соединительной ткани многих органов.

Фенотипические характеристики ТК и их функциональную активность определяет локальное микроокружение. ТК являются ключевыми индукторами и модуляторами аллергических, анафилактических и других воспалительных реакций. В ответ на многочисленные стимулы они секретируют широкий спектр преформированных или вновь синтезированных биологически активных продуктов с про- и противоспалительными свойствами. После активации ТК секретируют гистамин, лейкотриены, простаноиды, а также протеазы и множество цитокинов и хемокинов.

Широкое тканевое распределение и способность отвечать на множество различных стимулов предполагает участие ТК во многих физиологических и патологических процессах в организме. Данные экспериментальных работ на грызунах свидетельствуют об участии маточных ТК в процессах имплантации бластоцисты и формирования плаценты. Показана важная роль ТК в ремоделировании спиральных артерий матки и создании толерантного для плода материнского микроокружения. Однако к настоящему времени вклад ТК в патогенез акушерских патологий исследован недостаточно. Настоящий обзор посвящен анализу роли ТК в различных физиологических и патологических условиях, в том числе в ключевых патогенетических механизмах преэклампсии.

Ключевые слова:обзор; тучные клетки; воспаление; беременность; преэклампсия

Для цитирования: Богданова И.М., Артемьева К.А., Болтовская М.Н., Кондашевская М.В., Низяева Н.В. Участие тучных клеток в физиологической и осложненной преэклампсией беременности. Иммунология. 2022; 43 (6): 736-745. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-736-745

Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского" Минобрнауки России (ГЗ № 122030200534-4).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн обзора - Богданова И.М., Низяева Н.В., Кондашевская М.В.; сбор и анализ литературы - Богданова И.М., Артемьева К.А., Низяева Н.В.; написание текста - Богданова И.М.; анализ литературы и редактирование текста - Болтовская М.Н.

Введение

Тучные клетки (ТК) - мультифункциональные тканерезидентные клетки костномозгового происхождения, способные продуцировать и секретировать многочисленные медиаторы. ТК мигрируют в ткани, где они завершают дифференцировку до терминальной биологической стадии созревания в присутствии локальных ростовых факторов, включая интерлейкин(ИЛ)-9, -10, -3, -4, -33, CXCL12, фактор роста нервов, трансформирующий фактор роста (ТФР)β. Рост и экспансия ТК человека зависят от фактора стволовых клеток (ФСК) [1].

Широкое представительство в органах и тканях, а также способность отвечать на множество различных стимулов позволяет ТК участвовать во многих физиологических и патологических процессах в организме. ТК экспрессируют большую панель медиаторов, как преформированных (гистамин, триптаза и химаза), сохраняемых в гранулах и освобождаемых при дегрануляции, так и вновь синтезируемых при активации ТК (простагландин PGD2, лейкотриены LTB4 и LTD4), а также цитокины и ростовые факторы, включая фактор некроза опухоли (ФНО)α, ТФРβ, фактор роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ИЛ-1, -3, -5, -8, 10 [2].

Наряду с классической ролью ТК в IgE-зависимых аллергических реакциях они также играют важную роль в патогенезе IgE-независимых воспалительных заболеваний: атеросклероза, ревматоидного артрита, фиброза легких, злокачественных новообразований [3]. Активированные ТК могут осуществлять важные эффекторные и иммуномодулирующие функции по многим IgE-независимым механизмам [4]. Обсуждается роль ТК в процессах репродукции [5].

Присутствие ТК и их распределение в репродуктивном тракте женщин подтверждено в ряде работ. Данные экспериментальных работ на грызунах дают основания предполагать, что маточные ТК вовлечены в процессы имплантации бластоцисты и формирования плаценты. Избирательное удаление ТК у мышей приводит к аномальному ремоделированию спиральных артерий матки и задержке роста плода [6]. Показано, что химаза, секретируемая маточными ТК, играет важную роль в сосудистых изменениях, необходимых для успешной беременности. ТК также участвуют в создании иммунотолерантного к полуаллогенному плоду материнского окружения [7, 8]. Однако исследования, посвященные роли ТК в акушерской патологии, в частности - преэклампсии (ПЭ), немногочисленны.

Настоящий обзор посвящен анализу роли ТК в различных физиологических и патологических процессах. Приведены данные о потенциальной роли ТК в ключевых патогенетических механизмах ПЭ, таких как регуляция ангиогенеза, ишемия/реперфузия, участие в воспалительном ответе и иммунном гомеостазе. Обсуждается роль ТК в сложных взаимодействиях с иммунными клетками врожденного и адаптивного иммунитета.

Биология тучных клеток

ТК человека, впервые описанные Паулем Эрлихом, - многофункциональные клетки миелоидной линии дифференцировки, которые генерируются из мультипотентных гемопоэтических CD13+/CD34+/CD117+-клеток-предшественников. ТК мигрируют в барьерные ткани и органы, где претерпевают терминальную дифференцировку и созревание под влиянием ростовых факторов, включая ФСК. ТК имеют широкое тканевое распределение, в том числе они встречаются во всех васкуляризированных тканях. Функционально и фенотипически они представляют гетерогенную популяцию с множеством подтипов в зависимости от микроокружения, в котором созревают [9]. Цитокины, эпигенетические и другие факторы микроокружения могут существенно изменять фенотип этих клеток и оказывать влияние на их функции [10]. Локальные факторы тканевого происхождения индуцируют дифференцировку ТК в триптаза-экспрессирующие ТКт, локализованные преимущественно в слизистых оболочках, и соединительнотканные ТК, экспрессирующие триптазу, химазу и карбоксипептидазу А3, ТКтх [11].

К локальным факторам, индуцирующим созревание ТК в тканях, относятся ИЛ-3, -9, -33, CXCL2, ФСК и ТФРβ1 [4, 5]. Активация ТК осуществляется при связывании стимулирующих агентов с многочисленными поверхностными клеточными рецепторами, к которым относятся рецепторы для IgE, IgG, комплемента, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов, ФСК, нейропептидов, а также Toll-подобные рецепторы.

ТК экспрессируют также рецепторы для гистамина (Н1/Н2/Н3), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM, VLA4, CD226) [12] и костимуляторные молекулы (CD40L, OX40L, CD86 и CD80) [13]. Следствием такой лиганд-рецепторной активации ТК является освобождение широкой панели медиаторов, которые традиционно классифицируют как преформированные и синтезированные de novo.

Сохраняемыми в гранулах биологически активными медиаторами являются серотонин, гистамин, гепарин, ФНОα и ферменты триптаза и химаза. Синтезированные de novo после активации ТК медиаторы включают лейкотриены LTB4 и LTC4, простагландин PGD2 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ), а также цитокины, хемокины и ростовые факторы, такие как ИЛ-1, -3, -4, -5,- 8, ГМ-КСФ, ТФРβ, VEGF, ФНОα, CCL2, CCL3, основной фактор роста фибробластов (оФРФ) и тромбоцитарные ростовые факторы [10, 14].

Функции ТК связаны с биологической активностью секретируемых ими продуктов, которые, в свою очередь, изменяют функции клеток in vivo. Многие из преформированных и вновь синтезированных биологически активных медиаторов могут опосредовать про- и противовоспалительную, а также иммуносупрессорную функции [2, 15]. Кроме того, активация ТК может сопровождаться освобождением внеклеточных везикул, содержащих специфические протеазы, и формированием внеклеточных ловушек [16]. Таким образом, ТК вовлечены в процессы иммунорегуляции, тканевое ремоделирование и защиту хозяина от инфекционных агентов [11].

Роль тучных клеток в воспалении

В настоящее время подтверждено участие ТК в патофизиологии воспалительных заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. С развитием патологий, в данном случае с развитием бронхиальной астмы, ассоциированы сложный воспалительный каскад и инфильтрация тканей воспалительными клетками, включая ТК, макрофаги, Т-клетки, а также продукция липидных медиаторов и различных цитокинов/хемокинов, провоцирующих воспалительный процесс.

Полагают, что ТК являются ключевыми эффекторными клетками воспалительного каскада, а также они осуществляют иммунорегуляторную функцию при различных иммунных патологиях. Медиаторы, освобождаемые ТК, такие как гистамин, лейкотриены, цитокины/хемокины и нейтральные протеазы (химаза и триптаза) [17, 18] могут независимо или в синергии с макрофагальными или Т-клеточными цитокинами индуцировать патологические изменения, связанные с воспалительным ответом.

Многофункциональные медиаторы ТК: гистамин, LTB4, LTC4, ФАТ и PGD2 - привлекают иммунные клетки в зону воспаления, вызывают гиперплазию гладкой мускулатуры и сосудистую дилатацию. Триптаза, химаза и ФНОα активируют фибробласты, приводя к накоплению коллагена и фиброзу. ФНОα регулирует NF-κB-зависимую индукцию экспрессии молекул адгезии на клетках эндотелия in vivo. Триптаза может потенцировать эндотоксин-индуцируемую продукцию ИЛ-6 клетками сосудистого эндотелия. Цитокины и хемокины, продуцируемые ТК, участвуют в регуляции синтеза IgE и клеточной миграции, секреции гистамина базофилами, пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, хемотаксисе, а также могут индуцировать мастоцитоз - синдром клональной активации ТК, характеризующийся патологическим повышением количества ТК в тканях [19].

Хемокины, в частности MIP-1α, могут потенцировать переключение Т-клеток к фенотипу Т-хелперов Тh1, в то время как другой хемокин - MCP-1 - может функционально переключать эти клетки на Тh2-фенотип. Показано тесное взаимодействие между ТК и Т-клетками. Некоторые Т-клеточные цитокины, такие как ИЛ-3, -4, ГМ-КСФ и ФСК, необходимы для пролиферации ТК. Таким образом, Т-клетки и ТК функционально могут дополнять друг друга и вносить вклад в цитокиновый пул, который впоследствии может приводить к хроническому воспалению. Кроме того, медиаторы и цитокины могут индуцировать патологические изменения как часть воспалительного ответа.

Преэклампсия

Преэклампсия (ПЭ) - тяжелое, иммуноопосредованное, специфическое для беременности воспалительное заболевание с характерными проявлениями, такими как развитие de nоvo гипертензии и протеинурии, часто сопровождающееся признаками системного заболевания (тромбоцитопения, повышенный уровень печеночных трансаминаз, полиорганная/полисистемная дисфункция/недостаточность) [20].

ПЭ - полиоэтиологичное мультисистемное заболевание, патогенез которого, как полагают, связан с генерализованными процессами, включая нарушение иммунорегуляции в материнском и фетальном компартментах, наблюдаемое и при других осложнениях беременности [21, 22]. Ключевые факторы патогенеза ПЭ включают эндотелиальную дисфункцию, нарушение ангиогенеза, трофобластической инвазии и ремоделирования спиральных артерий матки [22]. Неполное ремоделирование материнских спиральных артерий приводит к развитию плацентарной ишемии [23].

Роль тучных клеток в ключевых механизмах патогенеза преэклампсии

Тучные клетки и регуляция ангиогенеза

Фетоплацентарный ангиогенез - условие, необходимое для успешного протекания беременности. Плацентарные нарушения, регистрируемые при ПЭ, включая аномальное ремоделированиие спиральных артерий матери вневорсиночным цитотрофобластом, дисбаланс ангиогенных факторов и воспалительных цитокинов вносят вклад в развитие синдрома ПЭ.

ТК присутствуют в плаценте в течение всей беременности. Их потенциальная роль может быть связана с проангиогенной активностью. Медиаторы ТК с известным проангиогенным потенциалом включают VEGF, ТФРβ, гистамин, ФНОα, ИЛ-8 и оФРФ [24].

Ангиогенные факторы и их рецепторы являются важными регуляторами фетоплацентарного васкулогенеза. VEGF и плацентарный ростовой фактор, PLGF, играют важную роль в ангиогенезе и поддерживают функцию эндотелиальных клеток. Антагонисты VEGF и PLGF - антиангиогенные факторы растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (soluble fms-like tirosine kinase-1, sFlt-1) и растворимый эндоглин (soluble endoglin, sEng) проявляют антиангиогенное действие через связывание с проангогенными белками VEGF и PLGF и нейтрализацию их биологической активности.

Нарушения системы регуляции ангиогенеза играют ключевую роль в патофизиологии ПЭ. Повышение концентрации антиангиогенных факторов в материнском кровотоке и снижение уровня проангиогенных медиаторов регистрируют в плаценте женщин с клиническим диагнозом ПЭ [23, 26].

Растворимая сплайсированная изоформа Flt1 - sFlt1 является растворимым рецептором для VEGF и PLGF. Избыточная продукция sFlt1 и низкий уровень PLGF при ПЭ приводят к снижению уровня свободного VEGF, подавляя плацентарный ангиогенез [27]. sEng - другой антиангиогенный фактор плацентарного происхождения - корецептор ТФРβ1, высокоэкспрессирован на клетках сосудистого эндотелия и на синцитиотрофобласте. sEng связывает и нейтрализует ТФРβ, нарушая ТФРβ-сигнальный путь в сосудистом эндотелии и подавляя активацию эндотелиальной NO синтазы. sEng усиливает деструктивные изменения в сосудах, опосредуемые sFlt1, индуцируя тяжелый ПЭ-подобный синдром [28]. Очевидно, что циркулирующие sEng и sFlt1 вносят свой вклад в развитие эндотелиальной дисфункции, участвуют в патофизиологии ПЭ.

Активация и дегрануляция ТК в сайтах неоангиогенеза стимулируют направленный рост сосудов. Данные литературы позволяют предположить, что ТК могут быть вовлечены в патогенез ПЭ [29, 30]. ТК являются источником мощных ангиогенных факторов, включая VEGF, оФРФ, ТФРβ, ФНОα и ИЛ-8. При активации ТК быстро секретируют VEGF из преформированного пула, а также они могут поддерживать освобождение вновь синтезированного белка [31]. Кроме того, экспрессия VEGF не-ТК значительно усиливается под действием многих цитокинов и ростовых факторов, таких как ФНОα, ТФРβ, оФРФ и ИЛ-6, секретируемыми ТК и другими клетками [32]. Биологические последствия активации ТК включают индукцию сосудистой гиперпроницаемости под действием гистамина, PGD2, LTB4, LTC4, VEGF и ФАТ и проангиогенный эффект [33].

Роль тучных клеток в ишемии/реперфузии

Плацентарная недостаточность, которая является следствием неадекватного ремоделирования маточных артерий, перфузирующих межворсиночное пространство, играет важную роль в ПЭ. Она может приводить к развитию процессов ишемии-реперфузии (реоксигенации) (ИР) в плаценте.

Колебания между низким и высоким насыщением кислородом в тканях плаценты, т. е. гипоксия/реоксигенация связаны с дисбалансом в системе ангиогенеза, разрушением эндотелия сосудов, сердечно-сосудистыми осложнениями, усилением воспалительного ответа.

Гипоксия/реперфузия - синдром, индуцируемый ишемией органа с последующим восстановлением тока крови, что нарушает физиологию кровеносных сосудов. Патофизиология ИР включает прямое разрушающее действие, вызываемое ишемическим инсультом, и процесс восстановления клеточных повреждений, связанных с активацией воспалительных реакций. В повреждающее действие ИР вовлечены многочисленные медиаторы, циркулирующие клетки, иммунная система и эндотелий сосудов [34].

Гипоксия/реоксигенация в течение ПЭ повышает вероятность развития окислительного стресса, определяемого как дисбаланс между генерированием активных форм кислорода и уровнем антиоксидантной защиты. Окислительный стресс в плаценте является ключевым промежуточным этапом в патогенезе ПЭ. Таким образом, возможный механизм нарушения плацентарной перфузии, вторичной по отношению к неполному ремоделированию маточных артерий - изменение баланса в системе ИР.

Повышение уровня факторов транскрипции генов, индуцированных гипоксией в плаценте, свидетельствует о важном вкладе гипоксии в патогенез ПЭ [35]. ТК являются важными участниками многих патологических процессов в организме, в том числе в ИР-опосредуемых нарушениях [36].

Так, A. Andoh и соавт. представили прямые доказательства роли ТК в патогенезе ИР-индуцированного повреждения кишечника у генетически ТК-дефицитных крыс Ws/Ws, менее выраженные, чем у животных контрольной группы. Активация ТК приводит к их дегрануляции и освобождению больших количеств различных медиаторов, включая гистамин, лейкотриены и ФАТ, которые играют важную роль в остром и хроническом тканевом повреждении. В описанной модели ИР показана важная роль ТК в микрососудистой и эпителиальной дисфункции [37].

Тучные клетки и система ренин/ангиотензин

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) - сигнальный каскад, который играет важную роль в регуляции кровяного давления и поддержании электролитного баланса. Наряду с классической системной РАС компоненты этой системы синтезируются во многих органах, включая матку и плаценту, представляя локальную РАС, которая играет важную роль в развитии плаценты (пролиферация, миграция и инвазия трофобласта, ремоделирование сосудов) и ее функции (регуляция маточно-плацентарного кровотока, секреция гормонов, транспорт питательных веществ и иммунных медиаторов).

В настоящее время установлено, что изменения в системной регуляции РАС необходимы для гемодинамической адаптации матери к беременности, но также могут быть вовлечены в патофизиологию гестационных осложнений, включая ПЭ.

Ренин - фермент, расщепляющий ангиотензиноген до биологически инертного ангиотензина-1 (Ang-1), который под действием антиотензин-превращающего фермента образует ключевую физиологически активную эффекторную молекулу ANGII. Действие ANGII опосредуется через активацию рецепторов ANGII типа 1 (AT1R) и типа 2 (АТ2R), экспрессируемых на гладкомышечных клетках сосудов.

ANGII предпочтительно связывается с АТ1R, которые были обнаружены в плаценте [38]. ANGII регулирует экспрессию ангиогенных факторов VEGF и PLGF через активацию AT1R в сосудистом эндотелии и в гладкомышечных клетках сосудов. Активация AT1R в клетках трофобласта способствует экспрессии растворимых антиангиогенных факторов sFlt и sEng.

На ранних сроках беременности плацентарная экспрессия AT1R и AT2R усиливается под действием гипоксии, которая играет решающую роль в плацентарной перфузии, главным образом через регуляцию трофобластической инвазии и ремоделирование маточных спиральных артерий. Однако при длительной гипоксии по завершении I триместра экспрессия AT1R и AT2R в маточно-плацентарной зоне остается высокой и их чрезмерная активация вызывает значительное снижение маточно-плацентарного кровотока, приводящие к развитию ПЭ. ТК способны синтезировать и секретировать ренин, который после высвобождения активирует локальную РАС. В то же время активация ряда рецепторов, экспрессируемых на ТК, может стимулировать синтез классических проангиогенных факторов [39, 40].

Взаимодействие тучных клеток с клетками иммунной системы и неиммунными клетками

Иммунная система играет ключевую роль на всех стадиях гестационного процесса, обеспечивая благоприятное для развивающегося плода толерантное микроокружение в зоне контакта "мать-плод".

Децидуальная оболочка, формирующая материнскую часть плаценты, содержит большое количество иммунных клеток, необходимых для нормальной инвазии трофобласта в процессе плацентации [41]. В создании толерогенного микроокружения в маточно-плацентарной области принимают участие многие типы клеток врожденного и адаптивного иммунитета, включая НК-клетки [42], макрофаги, дендритные [43] и регуляторные Т-клетки (Трег) [44], а также децидуальные стромальные клетки, ТК и иммуномодулирующие мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки [45].

Иммунные клетки, представленные в децидуальной оболочке матки в течение беременности, продуцируют цитокины и ангиогенные факторы, необходимые для прогрессирования беременности. Регуляторный дисбаланс в локальном микроокружении может быть потенциально опасен и приводить к нарушению формирования плаценты.

Данные многочисленных работ подтверждают вовлечение клеток иммунной системы в патогенез ПЭ. Беременность, осложненная ПЭ, ассоциирована с нарушением иммунорегуляторного баланса с повышением уровней провоспалительных Т-лимфоцитов и цитокинов и снижением уровней Трег [46] и супрессорных цитокинов, что связано развитием хронического неконтролируемого воспаления [47].

Иммунные аномалии в плаценте и материнской циркуляции, такие как избыточная системная и плацентарная активация в системе комплемента и повышение системной и локальной продукции воспалительных Тh1- и Тh17-цитокинов (ФНОα и ИЛ-17) и снижение супрессорных Трег и Тh2-цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-4) предшествуют клиническим проявлениям ПЭ [48-51].

ТК играют важную роль в иммунном ответе в норме и при патологических состояниях. Они участвуют в широком спектре физиологических процессов, связанных с нормальным тканевым гомеостазом (например, заживление ран, восстановление тканей и кожного барьера), а также в иммуноопосредованных патологических процессах, включая аллергические заболевания и онкогенез.

Экспрессия многочисленных поверхностных рецепторов и широкий спектр воспалительных и иммуномодулирующих медиаторов позволяет ТК реагировать на метаболические и иммунные изменения в их окружении, взаимодействуя в тканях со многими другими типами клеток посредством прямых межклеточных контактов через лиганд-рецепторное связывание. Их непрямое взаимодействие с другими клетками включает высвобождение специфических медиаторов. ТК контролируют локальные воспалительные реакции, в результате чего высвобождение гистамина, триптазы и лейкотриенов привлекает эффекторные клетки в сайты воспаления.

Взаимодействие со специфическими рецепторами может способствовать достижению гомеостаза иммунной системы. Однако ТК могут играть патологическую роль при ряде воспалительных заболеваний, поскольку они высвобождают хемокины, привлекающие субпопуляции лейкоцитов, опасные для хозяина.

При аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит) хемокины (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 и CXCL12,) участвуют в разрушении тканей [52]. При активации ТК секретируют биологически активные медиаторы, которые потенциально могут оказывать положительное или отрицательное действие на различные клетки-мишени. Благодаря локализации в тесной близости с кровеносными и лимфатическими сосудами и нервами, а также секреции большой панели провоспалительных и иммунорегуляторных медиаторов и способности взаимодействовать с иммунными и неиммунными клетками ТК вовлечены в ряд патофизиологических процессов. ТК взаимодействуют практически со всеми иммунными клетками и участвуют в гомеостатической регуляции иммунной системы.

Медиаторы ТК - гистамин, LTD4, ФАТ и VEGF-A - модулируют функцию моноцитов/макрофагов. Макрофаги индуцируют высвобождение из ТК гистамина, ИЛ-6, ИЛ-13, PGD2 и ФАТ. PGD2 PGE2, VEGF-c и гистамин оказывают влияние на активность дендритных клеток. PGD2, LTD4 и цитокины модулируют функции клеток врожденного иммунитета. Гистамин и гепарин действуют на НК-клетки. Активация Н2- и Н4-рецепторов для гистамина на FoxP3+-Трег индуцирует их миграцию в зону воспаления [53].

Ключевая роль ТК в различных патофизиологических процессах определяется также влиянием медиаторов ТК на неиммунные клетки. Так, триптаза активирует PAR-2-рецептор на фибробластах, кератиноцитах и кардиомиоцитах. VEGF-A повышает проницаемость эндотелия кровеносных сосудов. Триптазы индуцируют ангиогенез, высвобождая связанные с внеклеточным матриксом (ВКМ) ангиогенные факторы, включая цитокины и MMPs. Триптазы и химазы, высвобождаемые ТК, усиливают проапоптотическое действие гистамина. Действительно, дегрануляция ТК индуцирует апоптоз в гладкомышечных клетках сосудов, эндотелиальных клетках и макрофагах [54].

Адгезия ТК к эндотелиальным клеткам и ВКМ усиливается при взаимодействии с Т-клетками и сопровождается активацией митоген-активируемой протеинкиназы и FcєR1-опосредуемой дегрануляцией ТК.

Выявление возможных механизмов, лежащих в основе прямых и непрямых взаимодействий ТК с различными иммунными и неиммунными клетками в норме и при патологии, остается нерешенной задачей. Бесспорно, ТК накапливаются в поврежденных и воспаленных тканях, где они могут усиливать, подавлять или модулировать динамическое развитие воспаления. ТК способны контролировать интенсивность и продолжительность иммунного ответа, регулируя рекрутирование, дифференцировку, фенотип и, в конечном счете, функции иммунных клеток, участвующих в иммунном ответе, с помощью многочисленных продуцируемых ими цитокинов [2].

Тучные клетки и преэклампсия

Важная роль, которую играют ТК во многих физиологических и патологических процессах, а также данные немногочисленных исследований, посвященных анализу роли ТК в системных поражениях организма при ПЭ, могут свидетельствовать о потенциальном вовлечении этих клеток в патофизиологию этого заболевания.

Так, ранее идентифицировали повышение количества ТК и более высокую концентрацию гистамина в плаценте женщин с ПЭ по сравнению с таковыми у женщин с нормально протекающей беременностью [25, 30]. Наоборот, число клеток, экспрессирующих химазу человека и эндотелин-1, снижалось в плаценте и повышалось в миометрии пациенток с тяжело протекающей ПЭ, в отличие от женщин с физиологической беременностью [55].

M. Broekhuizen и соавт. проанализировали плаценты пациенток с ранним началом ПЭ и обнаружили уменьшенное количество ТК по сравнению с тем же показателем в плацентах здоровых женщин [56]. Снижение количества ТК в ворсинах плаценты на ранней стадии ПЭ согласуется с предыдущими исследованиями, а истощение пула ТК приводит к аберрантному ремоделированию спиральных артерий и, как следствие, к ограничению роста плода, поскольку ТК являются источником ангиогенных факторов.

В исследованиях, регистрирующих увеличение количества ТК в плаценте при ПЭ, обнаружили, что они были активированы и дегранулировались с высвобождением гистамина, триптазы, ФСК и MMP-2 в микроокружение. Секреция высоких уровней гистамина вызывала провоспалительную реакцию с секрецией ТК цитокинов и молекул, способствующих повышению артериального давления, что характерно для ПЭ [57].

Таким образом, до настоящего времени исследования образцов плацент пациенток с ПЭ малочисленны, а данные о количестве плацентарных ТК в сравнении с таковым у здоровых женщин во многом противоречивы, что не позволяет дать окончательный ответ на вопрос о роли ТК в данном заболевании [24]. В целом, ТК, по-видимому, участвуют в системных реакциях, наблюдаемых у женщин с ПЭ, посредством продукции гистамина, повышающего артериальное давление, хотя нельзя исключить их роль в локальном воспалении, которое развивается в плаценте.

Заключение

Изучение роли ТК в патологии неаллергических заболеваний затруднено вследствие многих причин, таких как различия в анатомическом распределении ТК и их подтипов, в ответе на стимуляцию и способности секретировать про- и противовоспалительные цитокины, ограниченное число ТК-дефицитных моделей и линий ТК человека и мыши. Определение причин иммунного дисбаланса, приводящих к усилению системного воспалительного ответа, и роль ТК представляется важной целью дальнейших исследований, которые могут способствовать выявлению новых мишеней для терапии ПЭ. Более глубокое понимание патофизиологии ПЭ поможет в разработке новых таргетных препаратов для лечения ПЭ.

Литература

1. Okayama Y., Kawakami T. Development, migration, and survival of mast cells. Immunol. Res. 2006; 34 (2): 97-115. DOI: https://doi.org/10.1385/IR:34:2:97

2. Kalesnikoff J., Galli S.J. New developments in mast cell biology. Nat. Immunol. 2008; 9 (11): 1215-23. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.f.216

3. Komi D.E.A., Mortaz E., Amani S., Tiotiu A., Folkerts G., Adcock I.M. The role of mast cells in IgE -independent lung diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020; 58 (3): 377-87. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-020-08779-5

4. Redegeld F.A., Yu V., Kumari S., Charles N., Blank U. Non-IgE mediated mast cell activation. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 87-113. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12629

5. Woidacki K., Jensen F., Zenclussen A.C. Mast cells as novel mediators of reproductive processes. Front. Immunol. 2013; 4: 29. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00029

6. Woidacki K., Meyer N., Schumacher A., Goldschmidt A., Maurer M., Zenclussen A.C. Transfer of regulatory T cells into abortion-prone mice promotes the expansion of uterine mast cells and normalizes early pregnancy angiogenesis. Sci. Rep. 2015; 5: 13938. DOI: https://doi.org/10.1038/srep13938

7. Meyer N., Woidacki K., Knöfler M., Meinhardt G., Nowak D., Velicky P., Pollheimer J., Zenclussen A.C. Chymase-producing cells of the innate immune system are required for decidual vascular remodeling and fetal growth. Sci. Rep. 2017; 7: 45106. DOI: https://doi.org/10.1038/srep45106

8. Matsuno T., Toyoshima S., Sakamoto-Sasaki T., Kashiwakura J.I., Matsuda A., Watanabe Y., Azuma H., Kawana K., Yamamoto T., Okayama Y. Characterization of human decidual mast cells and establishment of a culture system. Allergol. Int. 2018; 67S: S18-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.05.001

9. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (7): 478-94. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3690

10. Elieh Ali Komi D, Wöhrl S, Bielory L. Mast cell biology at molecular level: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020; 58 (3): 342-65. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08769-2

11. Krishnaswamy G., Ajitawi O., Chi D.S. The human mast cell: an overview. Methods Mol. Biol. 2006; 315: 13-34. DOI: https://doi.org/10.1385/1-59259-967-2:013

12. Pastwińska J., Żelechowska P., Walczak-Drzewiecka A., Brzezińska-Błaszczyk E., Dastych J. The art of mast cell adhesion. Cells. 2020; 9 (12): 2664. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9122664

13. Metcalfe D.D., Boyce J.A. Mast cell biology in evolution. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (6): 1227-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.03.031

14.Гусельникова В.В., Полевщиков А.В. Тучные клетки тимуса: на перекрестке трех дорог. Иммунология. 2021; 42 (4): 327-36. DOI: https://doi.org/10/33029/0206-4952-2021-42-4-327-336

15. Krystel-Whittemore M., Dileepan K.N., Wood J.G. Mast cell: a multi-functional master cell. Front. Immunol. 2016; 6: 620. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00620

16. Varricchi G., Rossi F.W., Galdiero M.R., Granata F., Criscuolo G., Spadaro G., de Paulis A., Marone G. Physiological roles of mast cells: collegium internationale allergologicum update 2019. Int. Arch. Allergy Immunol. 2019; 179 (4): 247-61. DOI: https://doi.org/10.1159/000500088

17. Amin K. The role of mast cells in allergic inflammation. Respir. Med. 2012; 106 (1): 9-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2011.09.007

18. Sobiepanek A., Kuryk Ł., Garofalo M., Kumar S., Baran J., Musolf P., Siebenhaar F., Fluhr J.W., Kobiela T., Plasenzotti R., Kuchler K., Staniszewska M. The multifaceted roles of mast cells in immune homeostasis, infections and cancers. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (4): 2249. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23042249

19. Krishnaswamy G., Kelley J., Johnson D., Youngberg G., Stone W., Huang S.K., Bieber J., Chi D.S. The human mast cell: functions in physiology and disease. Front. Biosci. 2001; 6: D1109-27. DOI: https://doi.org/10.2741/krishnas

20. Aneman I., Pienaar D., Suvakov S., Simic T. P., Garovic V. D., McClements L. Mechanisms of key innate immune cells in early- and late-onset preeclampsia. Front. Immunol. 2020; 11: 1864. DOI: https://doi.org/10. 3389/fimmu.2020.01864

21.Сотникова Н.Ю., Фарзалиева А.В., Борзова Н.Ю., Воронин Д.Н., Крошкина Н.Ф. Характеристика дифференцировки моноцитов и экспрессии CD163 у женщин с угрожающим ранним выкидышем. Иммунология. 2022; 43 (6): 714-721. DOI: https://doi.org/10/33029/0206-4952-2021-43-6-714-721

22.Артемьева К.А., Богданова И.М., Степанова И.И., Степанов А.А., Тихонова Н.Б., Болтовская М.Н., Калюжин О.В., Земляков А.Е. Продукция трансформирующего фактора роста β и интерлейкина-10 в селезенке мышей на раннем сроке беременности при спонтанных и мурамилпептид-зависимых абортах. Иммунология. 2021; 42 (2): 131-9. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-131-139

23. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp. Mol. Med. 2012; 44 (1): 1-9. DOI: https://doi.org/10.3858/emm.2012.44.1.025

24. Faas M.M., de Vos P. Innate immune cells in the placental bed in healthy pregnancy and preeclampsia. Placenta. 2018; 69: 125-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j/placenta.2018.04.012

25. Szewczyk G., Pyzlak M., Klimkiewicz J., Smiertka W., Miedzińska-Maciejewska M., Szukiewicz D. Mast cells and histamine: do they influence placental vascular network and development in preeclampsia? Mediators Inflamm. 2012; 2012: 307189. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/307189

26. Maynard S.E., Karumanchi S.A. Angiogenic factors and preeclampsia. Semin. Nephrol. 2011; 31 (1): 33-46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2010.10.004

27. Seki H. Balance of antiangiogenic and angiogenic factors in the context of the etiology of preeclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014; 93 (10): 959-64. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.12473

28. Venkatesha S., Toporsian M., Lam C., Hanai J., Mammoto T., Kim Y.M., Bdolah Y., Lim K.H., Yuan H.T., Libermann T.A., Stillman I.E., Roberts D., D’Amore P.A., Epstein F.H., Sellke F.W., Romero R, Sukhatme V.P., Letarte M., Karumanchi S.A. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12 (6): 642-9. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1429

29. Purcell W.M., Hanahoe T.H. A novel source of mast cells: the human placenta. Agents Actions. 1991; 33 (1-2): 8-12. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01993113

30. Szukiewicz D., Szukiewicz A., Maslinska D., Gujski M., Poppe P., Mazurek-Kantor J. Mast cell number, histamine concentration and placental vascular response to histamine in preeclampsia. Inflamm. Res. 1999; 48 (suppl 1): S39-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s000110050390

31. Norrby K. Mast cells and angiogenesis. APMIS. 2002; 110 (5): 355-71. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1600-0463.2002.100501.x

32. Moon T.C., Befus A.D., Kulka M. Mast cell mediators: their differential release and the secretory pathways involved. Front. Immunol. 2014; 5: 569. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00569

33. Dvorak H.F., Nagy J.A., Feng D., Brown L.F., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999; 237: 97-132. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-642-59953-8_6

34. Linfert D., Chowdhry T., Rabb H. Lymphocytes and ischemia-reperfusion injury. Transplant. Rev. (Orlando). 2009; 23 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trre.2008.08.003

35. Hung T.H., Burton G.J. Hypoxia and reoxigenation: a possible mechanisms for placental oxidative stress in preeclampsia. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2006; 45 (3): 189-200. DOI: https://doi.org/10.1016/S1028-4559(09)60224-2

36. Yang M.Q., Ma Y.Y., Ding J., Li J.Y. The role of mast cells in ischemia and reperfusion injury. Inflamm. Res. 2014; 63 (11): 899-905. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-014-0763-z

37. Andoh A., Kimura T., Fukuda M., Araki Y., Fujiyama Y., Bamba T. Rapid intestinal ischaemia-reperfusion injury is suppressed in genetically mast cell-deficient Ws/Ws rats. Clin. Exp. Immunol. 1999; 116 (1): 90-3. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.1999.00851.x

38. Irani R.A., Xia Y. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy and preeclampsia. Placenta. 2008; 29 (9): 763-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.06.011

39. Silver R.B., Reid A.C., Mackins C.J., Askwith T., Schaefer U., Herzlinger D., Levi R. Mast cells: a unique source of renin. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004; 101 (37): 13 607-12. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0403208101

40. Peters H., Unger T. Mast cells and the power of local RAS activation. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (1): 40-2. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfl544

41. Williams P.J., Bulmer J.N., Searle R.F., Innes B.A., Robson S.C. Altered decidual leucocyte populations in the placental bed in pre-eclampsia and foetal growth restriction: a comparison with late normal pregnancy. Reproduction. 2009; 138 (1): 177-84. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-09-0007

42. Bilinski M.J., Thorne J.G., Oh M.J., Leonard S., Murrant C., Tayade C., Croy B.A. Uterine NK cells in murine pregnancy. Reprod. Biomed. Online. 2008; 16 (2): 218-26. DOI: https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60577-9

43. Plaks V., Birnberg T., Berkutzki T., Sela S., BenYashar A., Kalchenko V., Mor G., Keshet E., Dekel N., Neeman M., Jung S. Uterine DCs are crucial for decidua formation during embryo implantation in mice. J. Clin. Invest. 2008; 118 (12): 3954-65. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI36682

44. Schumacher A., Heinze K., Witte J., Poloski E., Linzke N., Woidacki K., Zenclussen A.C. Human chorionic gonadotropin as a central regulator of pregnancy immune tolerance. J. Immunol. 2013; 190 (6): 2650-8. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202698

45. Munoz-Suano A., Hamilton A.B., Betz A.G. Gimme shelter: the immune system during pregnancy. Immunol. Rev. 2011; 241 (1): 20-38. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01002.x

46. Miller D., Motomura K., Galaz J., Gershater M., Lee E.D., Romero R., Gomez-Lopez N. Cellular immune responses in the pathophysiology of preeclampsia. J. Leukoc. Biol. 2022; 111 (1): 237-60. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.5RU.1120-787RR

47. LaMarca B., Cornelius D., Wallace K. Elucidating immune mechanisms causing hypertension during pregnancy. Physiology (Bethesda). 2013; 28 (4): 225-33. DOI: https://doi.org/10.1152/physiol.00006.2013

48. Toldi G., Molvarec A., Stenczer B., Müller V., Eszes N., Bohács A., Bikov A., Rigó J. Jr., Vásárhelyi B., Losonczy G., Tamási L. Peripheral T(h)1/T(h)2/T(h)17/regulatory T-cell balance in asthmatic pregnancy. Int. Immunol. 2011; 23 (11): 669-77. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxr074

49. Darmochwal-Kolarz D., Kludka-Sternik M., Tabarkiewicz J., Kolarz B., Rolinski J., Leszczynska-Gorzelak B., Oleszczuk J. The predominance of Th17 lymphocytes and decreased number and function of Treg cells in preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2012; 93 (2): 75-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2012.01.006

50. Collier A.Y., Smith L.A., Karumanchi S.A. Review of the immune mechanisms of preeclampsia and the potential of immune modulating therapy. Hum. Immunol. 2021; 82 (5): 362-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2021.01.004

51. Воронова О.В., Милованов А.П., Михалева Л.М. Интеграционный подход в исследовании сосудов плаценты при преэклампсии. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022; 11 (3): 30-44. DOI: https://doi.org/10.31088/CEM2022.11.3.30-44

52. De Filippo K., Dudeck A., Hasenberg M., Nye E., van Rooijen N., Hartmann K., Gunzer M., Roers A., Hogg N. Mast cell and macrophage chemokines CXCL1/CXCL2 control the early stage of neutrophil recruitment during tissue inflammation. Blood. 2013; 121 (24): 4930-7. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2013-02-486217

53. Forward N.A., Furlong S.J., Yang Y., Lin T.J., Hoskin D.W. Mast cells down-regulate CD4+CD25+ T regulatory cell suppressor function via histamine H1 receptor interaction. J. Immunol. 2009; 183 (5): 3014-22. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0802509

54. Caughey G.H. Mast cell tryptases and chymases in inflammation and host defense. Immunol. Rev. 2007; 217: 141-54. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2007.00509.x

55. Mitani R., Maeda K., Fukui R., Endo S., Saijo Y., Shinokara K., Kamada M., Irahara M., Yamano S., Nakaya Y., Aono T. Production of human mast cell chymase in human myometrium and placenta in cases of normal pregnancy and preeclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2002; 101 (2): 155-60. DOI: https://doi.org/10.1016/s0301-2115(01)00546-2

56. Broekhuizen M., Hitzerd E., van den Bosch T.P.P., Dumas J., Verdijk R.M., van Rijn B.B., Danser A.H.J., van Eijck C.H.J., Reiss I.K.M., Mustafa D.A.M. The placental innate immune system is altered in early-onset preeclampsia, but not in late-onset preeclampsia. Front. Immunol. 2021; 12: 780043. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.780043

57. Lampiasi N. Interactions between macrophages and mast cells in the female reproductive system. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (10): 5414. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23105414

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Редакционная коллегия журнала «Иммунология» и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с прискорбием сообщают, что 11.03.2022 г. скончался Президент журнала «Иммунология», научный руководитель Института академик РАН Хаитов Рахим Мусаевич
Медицина сегодня
Конференция "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-"

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-", которая состоится с 3 по 4 февраля в Ижевске! Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков" · НМИЦ...

Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов"

HandsHeart-2023 Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов" 2-3 марта 2023 года, г. Казань Выбор метода лечения патологий аортального клапана, коронарных артерий и острого...

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии"

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии" 21-22 сентября 2023 года в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО) "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии". Свое...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»