Влияние специфического Т-клеточного и гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 на выживаемость пациентов, впервые болеющих COVID-19

Резюме

Введение. Эпидемия COVID-19 - крупнейшая пандемия в современной истории. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день официально зарегистрировано более 670 млн случаев заражения COVID-19, но, по мнению специалистов, реальное количество случаев COVID-19 значительно больше. Всеохватность пандемии вызвала необходимость самой массовой вакцинации в истории, но даже после начала кампании по вакцинации распространение заболевания радикально не уменьшилось. Всеобщая иммунизация популяции была выбрана в качестве одной из стратегий борьбы с пандемией. Одновременно с этим в научной литературе появляются противоречивые данные о влиянии специфического иммунитета на течение и исход заболевания.

Цель настоящего исследования - выяснить взаимосвязь между наличием специфического Т-клеточного и/или гуморального иммунного ответа на SARS-CoV-2 у COVID-наивных пациентов и исходом заболевания.

Материал и методы. Используя метод ELISpot, изучали наличие клеточного иммунитета к наиболее важным мишеням (S-, N-, M-белки) SARS-CoV-2 (дельта-вариант) у ранее наивных к вирусу пациентов (n = 97). С помощью мультиплексного анализа было проведено качественное определение IgG к различным эпитопам SARS-CoV-2. Выделена подгруппа с более строгими критериями включения, чтобы минимизировать влияние коморбидности и возраста пациента на исход заболевания (n = 40).

Результаты. На 8-й день заболевания у 100 % пациентов отсутствовал Т-клеточный иммунитет. Его формирование завершалось к 17-му дню заболевания. Выживаемость пациентов не зависела от наличия специфического гуморального и клеточного иммунитета против SARS-CoV-2. Отсутствие коморбидности (ожирение, диабет, нейродегенеративные заболевания, онкология) и молодой возраст пациента значимо не сказывались на результате.

Заключение. На основании результатов проведенного исследования нами не обнаружено достоверной зависимости между наличием гуморального или клеточного иммунитета и исходом заболевания у не иммунизированных ранее пациентов, как в общей группе пациентов, так и в группе пациентов с дополнительными критериями включения.

Ключевые слова:COVID-19; S-белок; T-клеточный иммунитет; гуморальный иммунитет; антитела к SARS-CoV-2; ELISpot

Для цитирования: Попов О.С., Сушенцева Н.Н., Полковникова И.А., Апалько С.В., Рудник А.Ю., Анисенкова А.Ю., Колесник С.В., Кудлай Д.А., Мосенко С.В., Щербак С.Г. Влияние специфического Т-клеточного и гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 на выживаемость пациентов, впервые болеющих COVID-19. Иммунология. 2023; 44 (1): 53-62. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-53-62

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Щербак С.Г., Апалько С.В., Колесник С.В, Кудлай Д.А.; сбор и обработка материала - Анисенкова А.Ю., Мосенко С.В., Рудник А.Ю., Полковникова И.А., Колес-

ник С.В.; статистическая обработка - Попов О.С., Сушенцева Н.Н.; написание текста - Попов О.С.; редактирование - Кудлай Д.А., Апалько С.В., Сушенцева Н.Н.

ник С.В.; статистическая обработка - Попов О.С., Сушенцева Н.Н.; написание текста - Попов О.С.; редактирование - Кудлай Д.А., Апалько С.В., Сушенцева Н.Н.

ник С.В.; статистическая обработка - Попов О.С., Сушенцева Н.Н.; написание текста - Попов О.С.; редактирование - Кудлай Д.А., Апалько С.В., Сушенцева Н.Н.

Введение

COVID-19 - инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом, ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2). Эпидемия COVID-19 - крупнейшая пандемия в современной истории [1, 2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день официально зарегистрировано более 670 млн случаев заражения COVID-19, но, по мнению специалистов, реальное количество случаев COVID-19 значительно больше [3].

Для успешной борьбы с новым инфекционным агентом организму требуется слаженная работа врожденного и адаптивного иммунитета. В качестве меры противодействия эпидемии COVID-19 была развернута широкомасштабная кампания по вакцинации для развития коллективного иммунитета, а в качестве экспериментального лечения использовалась плазма крови реконвалесцентных пациентов, хотя, как показал метаанализ 2022 г., результаты этого метода оказались спорными [4-6]. Существуют свидетельства того, что своевременный ответ адаптивного иммунитета уменьшает шанс более тяжелого течения заболевания и летального исхода [7, 8]. Еще в 2020 г. сообщалось, что мишенями наиболее активного CD4+- и CD8+-Т-клеточного иммунного ответа против SARS-CoV-2 являются S-, N-, M-, ORF3a-белки [9].

Всеохватность пандемии привела к необходимости самой массовой вакцинации в истории, но даже после начала кампаний по вакцинации распространение заболевания радикально не уменьшилось. Со временем размер невакцинированной и наивной к COVID-19 популяции уменьшается.

В нашей прошлой статье мы показали, что представленность специфических к SARS-CoV-2 иммунных клеток различается у переболевших/вакцинированных/предположительно наивных пациентов [10]. В настоящем исследовании мы исследуем связь наличия клеточного и гуморального иммунного ответа с тяжестью и исходом заболевания.

Материал и методы

Пациенты. Набор образцов происходил на базе коллекции биобанка "Городской больницы № 40". Коллекция, состоящая из образцов более 5000 пациентов с диагнозом "COVID-19", позволила сформировать выборку, соответствующую использованным критериям включения. Все пациенты проходили лечение в СПб ГБУЗ "Городская больница № 40" с сентября 2021 г. по декабрь 2021 г.

Для отбора пациентов в исследование использовали следующие критерии включения:

1. Пациент любого пола от 18 до 65 лет.

2. Подписанное информированное согласие на взятие крови и биобанкирование материала.

3. Пациент госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии с основным диагнозом "COVID-19, вирус идентифицирован" (U07.1) или "COVID-19, вирус не идентифицирован" (U07.2).

4. Пациент не вакцинировался от COVID-19.

5. Пациент не болел COVID-19 ранее, данные получены на основе анамнеза и прошлых историй болезни пациента.

6. Отсутствие в анамнезе ВИЧ, гепатитов B и C, сифилиса.

7. Материал от пациента поступил не ранее 8-го дня заболевания.

8. Наличие результатов определения специфического Т-клеточного иммунного ответа в день взятия биоматериала.

В исследование был отобран материал от 97 пациентов: 46 пациентов женского пола (средний возраст - 55,7 ± 12,9 года) и 51 пациент мужского пола (средний возраст - 47,5 ± 12,7 года). К моменту выписки из стационара 69 пациентов выжили, 28 пациентов скончались. Далее группа из 97 пациентов обозначается как основная группа. Для исключения факторов, которые могут влиять на исходы заболевания, к группе были применены дополнительные критерии включения:

1. Возраст пациента не менее 40 лет.

2. Индекс массы тела (ИМТ) в пределах 18,5-35 кг/м2.

3. Отсутствие в анамнезе онкологических и нейродегенеративных заболеваний, диабета.

4. Степень поражения легких на момент взятия материала КТ-3 или КТ-4.

Здесь и далее группа, к которой были применены дополнительные критерии включения, обозначается как дополнительная группа. Из основной группы в дополнительную было набрано 40 пациентов: 22 пациента женского пола (средний возраст - 52,1 ± 8,3 года) и 18 пациентов мужского пола (средний возраст - 58,1 ± 8,1 года).

Тяжесть течения заболевания определялась в соответствии с Временными методическими рекомендациями, утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации [11]. Исследование специфического гуморального и клеточного иммунного ответа у всех пациентов проводили однократно после поступления, до начала лечения.

Определение IgG к различным эпитопам SARS-CoV-2. В работе использовались замороженные образцы сыворотки крови, хранившиеся в биобанке при температуре -80 °C. Качественное определение IgG к различным эпитопам SARS-CoV-2 выполняли на приборе MAGPIX (Luminex, США) с использованием наборов реагентов для одновременного определения IgG против антигенов SARS-CoV-2 HC19SERG1-85K (Millipore, США) и xMAP® SARS-CoV-2 Multi-Antigen IgG Assay (Luminex, США) согласно инструкциям производителей. Значение для положительного результата соответствует интерпретации исследования согласно инструкции производителя.

Выявление специфических Т-лимфоцитов. Образцы крови для оценки специфического Т-клеточного иммунного ответа брали одновременно с образцами для выделения сыворотки. Выявление Т-лимфоцитов, выделяющих ИФН-γ в ответ на стимуляцию пептидными пулами, перекрывающими основные последовательности белков S, N, M, ORF3a и ORF7a, проводили методом ELISpot.

Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли в градиенте фиколла-урографина из цельной крови с 3,2 % цитратом натрия в качестве антикоагулянта. Подсчет МКПК проводили на гематологическом анализаторе XN-1000 (Sysmex, Япония). Детектирование специфических клеток проводили сразу же после их выделения с помощью набора реагентов "ТиграТест® SARS-CoV-2" (ГЕНЕРИУМ, Россия).

4 аликвоты МКПК ~350 000 клеток в каждой помещали в лунки культурального планшета. Для индукции образования интерферонов в клетках, специфичных к SARS-CoV-2, использовали два индуцирующих пула пептидов. Пул 1 перекрывает последовательность белка шипа (S), пул 2 - последовательности иных структурных (N, M) и неструктурных (ORF3, ORF7) белков.

В качестве отрицательного контроля использовали МКПК пациента без добавления индукторов интерферонового ответа. В качестве положительного контроля использовали МКПК пациента с добавлением универсального моноклонального тела ОКТ-3 в качестве индуктора ИФН. Значение для положительного результата считалось при наличии ≥ 10 определяемых пятен (за вычетом количества пятен отрицательного контроля) как минимум в одной из лунок (пул 1 или пул 2).

Статистическая обработка данных. Для выявления различия между группами был использован точный критерий Фишера. В дополнение к точному критерию Фишера были построены модели логистических регрессий, для моделей более чем с одной независимой переменной использовался критерий Акаике. Для того чтобы определить взаимосвязь наличия иммунного ответа и количества дней от начала заболевания использовался регрессионный анализ. Выживаемость пациентов в группе выражена в процентах. Описательная статистика представлена процентом от общего количества пациентов в выборке. При p < 0,05 разница между выборками считается достоверной. Для статистической обработки использовался язык программирования R версии 4.1.3 и язык программирования Python версии 3.10.4.

Результаты

Между группами, сформированными по тяжести заболевания и наличию/отсутствию клеточного иммунного ответа, не найдено достоверных различий по выживаемости. Несмотря на различие между группами в описательной статистике (табл. 1, 2) мощности метода оказалось недостаточно для достоверного статистического различия, скорее всего из-за малой выборки в группе пациентов средней тяжести заболевания. Для того чтобы уменьшить влияние коморбидности на исход заболевания, были использованы добавочные критерии включения для отбора пациентов в дополнительную группу.

В дополнительной группе также не найдено ни одного достоверного различия между группами выжившие/умершие. Несмотря на отсутствие достоверного различия, в процентном соотношении пациенты в средней группе разошлись еще сильнее: 100 % выживших продемонстрировали наличие специфического клеточного иммунного ответа к SARS-CoV-2, 100 % умерших не имели Т-клеток, специфических к вирусу. Дополнительные критерии включения повлекли уменьшение выборки, а это не позволило утверждать, что разница между группами статистически достоверна.

Далее группы разделили на подгруппы в зависимости от наличия в исследуемых образцах IgG, специфичных к SARS-CoV-2. Точный критерий Фишера тоже не показал значимого различия между группами. Ни один вариант моделей логистической регрессии не дал удовлетворительного значения псевдо-R2 и значимых коэффициентов для переменных.

Описательная статистика, однако, показывает наибольшую смертность при наличии только одного вида иммунитета (67 и 74 % в основной группе пациентов). Наибольшая выживаемость наблюдалась в группе с наличием как гуморального, так и клеточного специфического иммунного ответа и в группе пациентов, у которых не определялся ни один вариант иммунного ответа (табл. 2). Вне зависимости от исхода заболевания наличие иммунного ответа также статистически не различалось между группами, сформированными по тяжести течения заболевания.

Нами был проведен анализ зависимости дня от начала заболевания и наличия иммунного ответа. Полученные данные согласуются с данными литературы: к 10-му дню обнаруживается максимум пациентов с наличием гуморального иммунного ответа, 75 и 100 % в основной и дополнительной группах соответственно, с последующим снижением (рис. 1A, Б).

На 8-й день заболевания у 100 % пациентов отсутствует Т-клеточный иммунный ответ, развивающийся у большинства пациентов к 17-му дню заболевания, что также согласуется с известными данными о появлении специфического иммунитета у COVID-19-наивных пациентов (рис. 1, 2).

Линейная регрессия хорошо описывает повышение относительного количества пациентов с клеточным и гуморальным иммунным ответом в основной группе. Скорректированный R2 равен 0,19 и 0,12 соответственно. Аналогичные результаты получены в дополнительной группе с небольшим увеличением R2 - 0,24 и 0,25 для клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно.

Детализация клеточного иммунного ответа и динамика появления Т-клеток, специфических к S-белку SARS-CoV-2, и Т-клеток, специфических к N-, M-, ORF3-, ORF7-белкам вируса показана на рис. 3, 4. Регрессионная модель показывает увеличение доли пациентов с иммунным ответом при увеличении дня от начала заболевания. Вычисленные значения коэффициентов показывают некоторую разницу между моделями: логистическая функция в модели (пул 2), описывающей появление Т-клеток, специфических к N-, M-, ORF3-, ORF7-белкам, смещена влево относительно модели (пул 1), описывающей появление Т-клеток, специфических к S-белку. Это позволяет предположить, что экспансия Т-клеток, специфических к S-белку SARS-CoV-2, происходит позже.

Обсуждение

Мы установили наличие клеточного иммунного ответа к наиболее важным антигенам (S-, N-белки) SARS-CoV-2 (дельта-вариант) у пациентов, ранее наивных к вирусу. Из-за того что с помощью S-белка SARS-CoV-2 проникает в клетку хозяина, связываясь с ACE2, именно он был первой потенциальной мишенью для разрабатываемых вакцин [12]. Было установлено, что мутации E484K и E484Q, а также L452R и P681R дельта-варианта вируса позволяют SARS-CoV-2 избежать идентификации уже выработанным гуморальным иммунитетом [13-15].

N- и M-белки участвуют в сборке вируса и отвечают за транскрипцию РНК. Высказывается предположение, что специфический иммунный ответ против этих белков может служить защитой хозяина от вируса за счет подавления его размножения [16, 17]. Ранее проведенные исследования показывают, что у пациентов с заболеванием легкой и средней степени тяжести адаптивный иммунный ответ против вируса выражен сильнее, чем у пациентов с тяжелым течением COVID-19, что согласуется с нашей описательной статистикой: 100 против 76 % в основной группе, для пациентов со средним и тяжелым течением заболевания соответственно [18].

В исследовании медицинского факультета университета Стэнфорда выявлена корреляция между тяжестью заболевания пациентов с COVID-19 и наличием Т-клеточного иммунного ответа, специфического к консервативным эпитопам SARS-CoV-2. Более выраженный ответ наблюдается в группе со средней тяжестью заболевания. Предполагается, что защитный адаптивный иммунитет способствует к более легкому течению болезни [19].

Гипотеза частично соответствует нашим данным: в группе пациентов со средней тяжестью заболевания наличие специфического клеточного иммунного ответа соответствует 100 % выживаемости. Исследователи из Харбинского политехнического университета показали, что у выживших пациентов с тяжелым течением заболевания определяется более сильный гуморальный иммунный ответ [20]. Сероконверсия у пациентов с SARS-CoV-2 в большинстве случаев происходит в течение 5-15 дней после инфицирования, что соответствует полученным данным: у 100 % пациентов в дополнительной группе есть антитела к вирусу [21, 22]. В дополнительной группе, несмотря на низкую коморбидную нагрузку пациентов и их молодой возраст, не появилось статистически значимого отличия от основной группы [23].

Ученые из медицинского университета Фуцзянь исследовали влияние возраста пациента на взаимосвязь между иммунным ответом против SARS-CoV-2 и тяжестью течения COVID-19 в выборке из 783 пациентов. Исследователи обнаружили некоторые пептиды, наличие антител к которым может служить предиктором более легкого течения заболевания у пациентов в разных возрастных группах. Например, наличие антител к белкам NSP7, S, N и ORF3a ассоциировано с более легкой формой течения заболевания в любом возрасте [24]. На основании полученных нами данных и данных научной литературы можно сделать вывод, что возраст является независимым фактором, влияющим как на тяжесть течения заболевания, так и на его исход [25, 26], тогда как наличие или отсутствие специфического иммунного ответа к вирусу оказывает существенно меньшее влияние на выживаемость в различных возрастных группах.

Стоит заметить, что ограничением настоящего исследования является небольшой размер выборок пациентов со средним и крайне тяжелым течением заболевания, что может быть объяснено большей долей пациентов с тяжелым течением заболевания в отделении реанимации и интенсивной терапии. Госпитализация пациентов во время третьей волны COVID-19 в Санкт-Петербурге имела отличительные особенности: более тяжелое течение заболевания и больший средний возраст госпитализированных [27]. Из-за того что обследуемые пациенты, с высокой вероятностью, страдали от COVID-19, вызванного дельта-штаммом вируса, расширение исследования путем набора новых пациентов представляется невозможным из-за широкого распространения омикрон-штамма в России и Санкт-Петербурге после декабря 2021 г. [28, 29].

Заключение

Согласно полученным результатам, нет оснований утверждать, что наличие гуморального или клеточного иммунного ответа (в любой комбинации) у невакцинированных ранее пациентов является предиктором выживания при COVID-19.

Литература

1. Banna M.H.A., Sayeed A., Kundu S., Christopher E. et al. The impact of the COVID-19 pandemic on the mental health of the adult population in Bangladesh: a nationwide cross-sectional study. Int. J. Environ. Health Res. 2022; 32 (4): 850-61. DOI: https://www.doi.org/10.1080/09603123.2020.1802409

2. Meyer B.H., Prescott B., Sheng X.S. The impact of the COVID-19 pandemic on business expectations. Int. J. Forecast. 2022; 38 (2): 529-44. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ijforecast.2021.02.009

3. Osmani F. Problems with the accurate reporting of COVID-19 statistics in Iran. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2020; 13 (4): 275-77. PMID: 33244367; PMCID: PMC7682961

4. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H. et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2020; 117 (17): 9490-6. DOI: https://www.doi.org/10.1073/pnas.2004168117

5. Jorda A., Kussmann M., Kolenchery N., Siller-Matula J.M. et al. Convalescent plasma treatment in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Front. Immunol. 2022; 13: 817829. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2022.817829

6. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210

7. Moderbacher C.R., Ramirez S.I., Dan J.M. Grifoni A. et al. Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. Cell. 2020; 183 (4): 996-1012. e19. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038

8. Kudlay D., Kofiadi I., Khaitov M. Peculiarities of the T Cell Immune Response in COVID-19. Vaccines. 2022; 10 (2): 242. DOI: https://www.doi.org/10.3390/vaccines10020242

9. Grifoni A., Weiskopf D., Ramirez S.I., Mateus J. et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell. 2020; 181 (7): 1489-501.e15. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015

10. Sushentseva N.N., Popov O.S., Polkovnikova I.A., Apalko S.V. et al. Differences in Characteristics of T-Cell Immunity to SARS-CoV-2 in Clinically Healthy Subjects. Bull. Exp. Biol. Med. 2022; 173: 133-6. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10517-022-05508-0

11. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 13 от 14.10.2021. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf

12. Samrat S.K., Tharappel A.M., Li Z., Li H. Prospect of SARS-CoV-2 spike protein: Potential role in vaccine and therapeutic development. Virus Res. 2020; 288: 198141. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198141

13. Ferreira I.A., Kemp S.A., Datir R., Saito A. et al. SARS-CoV-2 B. 1.617 mutations L452R and E484Q are not synergistic for antibody evasion. J. Infect. Dis. 2021; 224 (6): 989-94. DOI: https://www.doi.org/10.1093/infdis/jiab368

14. Pascarella S., Ciccozzi M., Zella D., Bianchi M. et al. SARS-CoV-2 B. 1.617 Indian variants: Are electrostatic potential changes responsible for a higher transmission rate? J. Med. Virol. 2021; 93 (12): 6551-6. DOI: https://www.doi.org/10.1002/jmv.27210

15. Planas D., Veyer D., Baidaliuk A., Staropoli I. et al. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature. 2021; 596 (7871): 276-80. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41586-021-03777-9

16. Feng W., Xiang Y., Wu L., Chen Z. et al. Nucleocapsid protein of SARS-CoV-2 is a potential target for developing new generation of vaccine. J. Clin. Lab. Anal. 2022; 36: e24479. DOI: https://www.doi.org/10.1002/jcla.24479

17. Djavani M., Yin C., Lukashevich I.S., Rodas J. et al. Mucosal immunization with Salmonella typhimurium expressing Lassa virus nucleocapsid protein cross-protects mice from lethal challenge with lymphocytic choriomeningitis virus. J. Hum. Virol. 2001; 4 (2): 103-8.

18. Liao M., Liu Y., Yuan J., Wen Y. et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (6): 842-4. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41591-020-0901-9

19. Mallajosyula V., Ganjavi C., Chakraborty S., McSween A.M. et al. CD8+ T cells specific for conserved coronavirus epitopes correlate with milder disease in patients with COVID-19. Sci. Immunol. 2021; 6 (61): eabg5669. DOI: https://www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abg5669

20. Zhang F., Gan R., Zhen Z., Hu X. et al. Adaptive immune responses to SARS-CoV-2 infection in severe versus mild individuals. Signal Transduct. Target Ther. 2020; 5 (1): 1-11. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41392-020-00263-y

21. Long Q.X., Liu B.Z., Deng H.J., Wu G.C. et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (6): 845-8. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1

22. Suthar M.S., Zimmerman M.G., Kauffman R.C., Mantus G. et al. Rapid generation of neutralizing antibody responses in COVID-19 patients. Cell Rep. Med. 2020; 1 (3): 100040. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100040

23. Андреев А.И., Андреев И.В., Нечай К.О., Есаулова Д.Р., Баклакова О.С., Вечорко В.И., Шиловский И.П., Кофиади И.А., Гудима Г.О., Мартынов А.И., Смирнов В.В., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Взаимосвязь между возрастом и напряженностью поствакцинального гуморального иммунного ответа у лиц, ранее переболевших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (5): 583-92. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-583-592

24. Zhu A., Liu M., Li Y., Lei Q. et al. Age-and Severity-Associated Humoral Immunity Response in COVID-19 Patients: A Cohort Study from Wuhan, China. J. Clin. Med. 2022; 11 (19): 5974. DOI: https://www.doi.org/10.3390/jcm11195974

25. Romero Starke K., Reissig D., Petereit-Haack G., Schmauder S. et al. The isolated effect of age on the risk of COVID-19 severe outcomes: a systematic review with meta-analysis. BMJ Glob Health. 2021; 6 (12): 6434. DOI: https://www.doi.org/10.1136/bmjgh-2021-006434

26. Biswas M., Rahaman S., Biswas T.K., Haque Z., et al. Association of sex, age, and comorbidities with mortality in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. Intervirology. 2021; 64 (1): 36-47. DOI: https://www.doi.org/10.1159/000512592

27. Карпова Л.С., Столяров К.А., Поповцева Н.М., Столярова Т.П. и др. Сравнение первых трех волн пандемии COVID-19 в России (2020-2021 гг.). Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2022; 21 (2): 4-16. DOI: https://www.doi.org/10.31631/2073-3046-2022-21-2-4-16

28. Bazykin G.A., Danilenko D.M., Komissarov A.B., Yolshin N. et al. SARS-CoV-2 Omicron outbreak in a dormitory in Saint-Petersburg, Russia. Research Square (Preprint). 2022. URL: https://www.researchsquare.com/article/rs-1243723/v1

29. Klink G.V., Safina K.R., Nabieva E., Shvyrev N. et al. The rise and spread of the SARS-CoV-2 AY. 122 lineage in Russia. Virus Evol. 2022; 8 (1): 1-11. DOI: https://www.doi.org/10.1101/2021.12.02.21267168



Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»