Иммуномодулирующая противоопухолевая терапия как причина ложноположительных результатов неонатального скрининга на первичные иммунодефициты

Резюме

Введение. С 2023 г. в России в рамках расширенного неонатального скрининга предполагается проведение обследования на врожденные иммунодефицитные состояния методом определения уровней эксцизионных рекомбинантных колец (TREC/KREC). При этом снижение уровней TREC/KREC до подпороговых значений наблюдается как при первичных, генетически обусловленных нарушениях иммунитета, так и при вторичных, возникших в результате внешних воздействий.

Цель - анализ выявленных случаев снижения уровней TREC/KREC у новорожденных до подпороговых значений и поиск возможных причин такого снижения, помимо первичных иммунодефицитных состояний.

Материал и методы. Уровень TREC/KREC определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для исследования использовали образцы сухих пятен новорожденных, полученных при проведении неонатального скрининга.

Результаты. С марта 2021 г. по сентябрь 2022 г. обследовано более 10 000 новорожденных. За этот период не выявлено ни одного новорожденного с истинным первичным иммунодефицитом. Выявлены 3 ребенка с подпороговыми уровнями KREC. Матери всех этих детей получали противоопухолевую химиотерапию с применением ритуксимаба. Ритуксимаб, предположительно, способен проникать через плацентарный барьер и вызывать снижение содержания В-клеток у плода. Аналогичные случаи описаны в литературе. Предполагается, что у выявленных пациентов развивалась В-клеточная недостаточность по этому же механизму.

Заключение. Пациенты с подпороговыми уровнями KREC требуют длительного наблюдения педиатра и иммунолога, комплексного лабораторного обследования уровня сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляционного состава лимфоцитов, динамического контроля TREC/KREC.

Ключевые слова:первичный иммунодефицит; TREC; KREC; ложноположительный результат; противоопухолевая терапия; неонатальный скрининг; ритуксимаб

Для цитирования: Васильев Г.С., Петрова Т.В., Никифорова А.И., Крашенинникова Р.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Быстрицкий А.А., Донников А.Е., Балашова Е.Н., Кречетова Л.В., Каретникова Н.А., Трофимов Д.Ю. Иммуномодулирующая противоопухолевая терапия как причина ложноположительных результатов неонатального скрининга на первичные иммунодефициты. Иммунология. 2023; 44 (1): 83-92. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-83-92

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания № 121092400060-5.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Донников А.Е., Кречетова Л.В., Каретникова Н.А., Трофимов Д.Ю., сбор и обработка материала - Васильев Г.С., Петрова Т.В., Никифорова А.И., Крашенинникова Р.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., статистическая обработка данных - Донников А.Е., Каретникова Н.А., написание текста - Васильев Г.С., Петрова Т.В., Вторушина В.В., Быстрицкий А.А., Донников А.Е., Кречетова Л.В., Каретникова Н.А., редактирование - Быстрицкий А.А., Донников А.Е., Каретникова Н.А., Трофимов Д.Ю., утверждение окончательного варианта статьи - Трофимов Д.Ю., ответственность за целостность всех частей статьи - Быстрицкий А.А., Трофимов Д.Ю.

Введение

С 1 января 2023 г. на территории Российской Федерации (РФ) в рамках расширенного неонатального скрининга предполагается проведение диагностики на врожденные иммунодефицитные состояния [1]. Этому важнейшему решению предшествовало множество научных и научно-практических работ, проведенных на территории РФ, доказывающих необходимость и эффективность подобного лабораторного обследования [2-5]. Новорожденные с тяжелой Т-клеточной лимфопенией, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), чаще всего не имеют отягощенного семейного анамнеза и не обращают на себя внимания при рождении. Следовательно, многие пациенты с тяжелой недостаточностью Т-клеток не выявляются до появления жизнеугрожающих инфекционных процессов, хотя долгосрочный прогноз у новорожденных с ТКИД и другими серьезными иммунодефицитами заметно улучшается, если диагноз ставится на ранней стадии, до развития тяжелых инфекционных заболеваний. Например, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток оказывает положительный эффект в случае ее проведения в течение первых 3 мес жизни [6].

Неонатальный скрининг стал неотъемлемой частью современного здравоохранения. Используемые в рамках неонатального скрининга лабораторно-диагностические методики постоянно совершенствуются: от метода ингибирования бактериальной культуры в 1962 г. [7] до активно обсуждающихся и внедряющихся в рамках научных исследований полногеномного и полноэкзомного секвенирования [8-11].

В качестве скрининга новорожденных на ТКИД в 2005 г. было предложено использовать определение уровней эксцизионных рекомбинантных колец Т-клеточного рецептора (T-cell Receptor Excision Circle, TREC) в образцах сухих пятен крови на стандартных картах неонатального скрининга (карты Гатри) [12], позже дополненное определением уровней каппа-делеционного элемента В-клеточного рецептора (kappa-deleting Recombination Excision Circle, KREC). Эксцизионные рекомбинантные кольца являются побочными продуктами при формировании специфичностей Т- и В-клеточных рецепторов, а следовательно, развития Т- и В-клеток [13, 14].

Снижение уровней TREC/KREC до критических значений (ниже порога отсечки) регистрируется как при первичных, генетически обусловленных, так и при вторичных, возникших в результате внешних воздействий, нарушениях иммунитета. Одной из причин вторичных иммунодефицитов новорожденных может являться иммуносупрессивная терапия матери препаратами, проникающими через плацентарный барьер.

Материал и методы

Исследование выполнено в рамках разработки и доклинических испытаний набора реагентов для выявления делеции 7-го экзона гена SMN1, оценки уровней TREC и KREC у новорожденных методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени "НеоСкрин SMA/TREC/KREC" (Регистрационное удостоверение № РЗН 2022/17512 от 08.06.2022). В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013), исследование, являвшееся частью комплексного скрининга новорожденных, включая полноэкзомное секвенирование, одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (протокол № 9 от 22 октября 2020 г.). В исследование включены новорожденные, матери которых предоставили добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Сбор образцов крови новорожденных осуществляли на 1-2-е сутки жизни в отделениях интенсивной терапии, на 4-5-е сутки жизни в отделениях физиологии одновременно с проведением федерального неонатального скрининга.

Сбор сухих пятен проводили на тест-бланки для взятия образцов крови производства Perkin Elmer (США), изготовленные из фильтровальной бумаги Whatman 903. Для исследования использовали 3 высечки диаметром 3,0 мм из центральной области сухого пятна крови.

Геномную ДНК получали элюцией из пятен сухой крови с фрагмента бумаги при обработке реагентами с целью высвобождения ДНК из клеточной фракции. Принцип метода заключается в щелочном лизисе клеток в ходе термического инкубирования. Удаление возможных примесей происходит на этапе предварительных отмывок.

Количество TREC и KREC определяли с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени относительно количества ампликонов нормировочного гена (эндогенный внутренний контроль). Амплификацию проводили на приборе ДТ96 ("ДНК-Технология", Россия). В реакционную смесь для амплификации вводили ДНК-зонды, каждый из них содержал флуоресцентную метку и гаситель флуоресценции. При образовании специфичного продукта ДНК-зонд разрушается и действие гасителя на флуоресцентную метку прекращается, что позволяет зарегистрировать флуоресценцию. Использовали ДНК-зонды с флуоресцентными метками Fam (для детекции продукта амплификации TREC), Rox (KREC), Cy5 (внутренний контроль - фрагмент уникального участка генома).

Содержание TREC и KREC в исследуемом образце определяли по формуле:

где N - количество копий TREC или KREC на 105 лейкоцитов; Ср ВК - значение индикаторного цикла (Ср) ВК; Ср - значение индикаторного цикла (Ср) определяемого аналита (TREC или KREC).

При отсутствии амплификации соответствующего маркера его количество считали не достигающим порогового уровня в образце при условии наличия амплификации эндогенного внутреннего контроля. Количество TREC/KREC представляли в виде десятичного логарифма количества копий, нормированного на 105 лейкоцитов (lg N).

При выявлении подпороговых уровней TREC (не более 90 копий на 105 лейкоцитов, lg N ≤ 1,95) и KREC (не более 54 копий на 105 лейкоцитов, lg N ≤ 1,73) проводили повторное выделение и амплификацию из соседнего пятна крови первичного образца. Тактика согласуется с международными рекомендациями [15].

О пациентах с подтвержденным снижением уровней TREC и KREC по данным повторного исследования сообщали неонатальной службе. Запрашивали проведение ретеста (повторного забора образцов сухих пятен крови у пациента), исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов и количественного определения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови. Оценивали общее число лейкоцитов и лимфоцитов, субпопуляционный состав лимфоцитов по следующим маркерам дифференцировки: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD19+CD5+, CD56+.

Фенотипирование лимфоцитов периферической крови осуществляли на проточном цитофлуориметре Gallios (Beckman Coulter, США) с использованием программы Kaluza и моноклональных антител (МкАт), меченных FITC или PE, против антигенов CD3(FITC), CD4(PE), CD5(PE), CD8(PE), CD19(FITC), CD56(PE) (Becton Dickinson и eBioscience, США). Лимфоцитарный гейт, позволяющий исключить из анализа другие клетки крови, выявляли с помощью МкАт к СD45, меченных PerCP (Dako, Дания). Для оценки позитивно окрашенных субпопуляций использовали соответствующие FITC- или PE-меченые изотипические IgG.

Содержание IgM, IgG, IgA определяли турбидиметрическим методом на автоматическом анализаторе BA-400 (Biosystems, Испания) с использованием реагентов этого же производителя.

Результаты

В рамках подготовки к проведению расширенного неонатального скрининга в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России проводится пилотный проект по скрининговому определению уровней TREC и KREC в крови новорожденных; в его ходе выполнено более 10 000 исследований. С марта 2021 г. по сентябрь 2022 г. не выявлено ни одного случая истинного первичного иммунодефицита (ПИД), подтвержденного лабораторно-иммунологическими исследованиями.

За этот же период выявлены 3 ребенка с подпороговыми уровнями KREC. Приводим описание клинических наблюдений.

Пациент 1

Мальчик К. родился на сроке гестации 30 нед и 6 дней путем операции кесарева сечения в связи с подозрением на несостоятельность рубца на матке. Масса при рождении составила 1640 г, длина тела - 42 см, окружность головы - 30 см, оценка по шкале Апгар - 3/6 баллов.

Возраст матери на момент родов - 36 лет. В анамнезе 5 беременностей: 2 завершились оперативным родоразрешением в сроке 39-40 нед здоровыми детьми, 1 - самопроизвольным выкидышем с последующим выскабливанием полости матки, 2 - неразвивающимися беременностями на сроке 8-9 нед с последующими выскабливаниями полости матки. Данная беременность шестая. На сроке беременности 4-5 нед перенесла вирусную пневмонию, ассоциированную с SARS-CoV-2 (КТ - 2), получала антибактериальную терапию азитромицином и цефтриаксоном, терапию ингавирином, дексаметазоном, амброксолом. В сроке беременности 23 нед появились ноющие боли внизу живота, рвота, запор. При проведении лапароскопии и колоноскопии обнаружен инфильтрат в левой подвздошной области с распространением на сосуды, параметрий, забрюшинное пространство (паранефрально). Результат гистологического исследования диагностической пункции инфильтрата - крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома (IV стадия, высокий индекс пролиферативной активности). На сроке беременности 27 нед проведена высокодозная полиохимиотерапия (ПХТ) по схеме R-DA-EPOCH (этопозид, ритуксимаб, циклофосфамид).

Состояние ребенка при рождении тяжелое за счет дыхательных нарушений, обусловленных течением респираторного дистресс-синдрома (РДС), перенесенной тяжелой асфиксии, недоношенности. После стабилизации состояния ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии. На 1-е и 3-и сутки жизни проведено комплексное лабораторное обследование (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, определение кислотно-щелочного состояния крови, рентгенография органов грудной клетки). Данных на наличие инфекционного процесса не выявлено, стартовая антибактериальная терапия по подозрению на течение врожденной инфекции отменена на 3-и сутки. Продолжалась терапия РДС, респираторная и кардиотоническая. С рождения у ребенка отмечалась анемия (Hb - 137 г/л). В 1-е сутки жизни диагностировано внутрижелудочковое кровоизлияние I степени, которое на 2-е сутки жизни прогрессировало до II степени. Проведены трансфузии плазмы и эритроцит-содержащего компонента крови в течение первых 3-х суток.

В рамках проводимого скрининга на ПИД на 2-е сутки жизни был взят анализ на определение уровня TREC/KREC, по результатам которого амплификации KREC не выявлено, уровень TREC соответствовал референсному значению. При проведении повторного исследования из соседнего сухого пятна крови первичного бланка уровень KREC определился, но оказался выраженно снижен.

В связи с полученным результатом тестирования запрошен повторный образец сухих пятен крови, в котором на 7-е сутки жизни амплификация KREC вновь не была выявлена (табл. 1).

На 8-е сутки жизни диагностирована неонатальная пневмония, проведена антибактериальная терапия ванкомицином в сочетании с защищенным цефалоспорином. При микробиологическом скрининге на 9-е сутки выявлен рост грибов рода Malassezia furfur. Назначена противогрибковая терапия производным триазола, с положительным эффектом. На 15-е сутки жизни ребенок переведен на второй этап выхаживания в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей.

В возрасте 10 сут жизни проведено исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляционного состава лимфоцитов. Грудное молоко до определения уровней иммуноглобулинов ребенок не получал. Уровни IgG - 5,4 г/л (3,3-11,9 г/л) и IgA - 0,2 г/л (0,1-1,6 г/л) были в пределах нормативных значений, уровень IgM - 0,1 г/л (0,2-1,5 г/л) несколько снижен.

В субпопуляционном составе лимфоцитов содержание Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+) и НК-клеток были в пределах нормы, но обнаружено резкое снижение уровня В-лимфоцитов и субпопуляций B1 (CD19+CD5+), и B2 (CD19+), которое сохранилось и при исследовании через 28 сут (табл. 2).

В возрасте 40 сут жизни у ребенка диагностированы острый ринит, острый гнойный средний отит слева, острый катаральный средний отит справа. Проводилась соответствующая терапия. В возрасте 52 сут жизни (постконцептуальный возраст - 38 нед 1 день) ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой под наблюдение педиатра, невролога, офтальмолога.

Представленная клиническая картина в сочетании с результатами лабораторных исследований (отсутствием амплификации KREC и низким уровнем содержания В-лимфоцитов) потребовала дифференциальной диагностики с ПИД и более длительного наблюдения пациента. На этапе катамнеза, в возрасте 88 суток жизни, проведен анализ уровней TREC/KREC. Результаты исследования находились в пределах референсных значений: KREC - lg N = 3,8, TREC - lg N = 3,8.

При анализе клинических данных дифференциальную диагностику проводили между ПИД и последствиями состояния недоношенности, отягощенной асфиксией при рождении. Однако референсные значения KREC и TREC на 88-е сутки позволили исключить подозрение на ПИД.

За период наблюдения пациента 1 выявлены еще двое пациентов (пациент 2 и пациент 3) с аналогичными подпороговыми уровнями KREC в образцах сухих пятен крови. У матерей всех 3-х пациентов на сроках беременности > 20 нед впервые диагностирована лимфома и проведена полихимиотерапия по схемам с использованием препарата ритуксимаб.

Пациент 2

Доношенная девочка Б. с массой тела 2600 г, длиной тела 49 см, окружностью головы 34 см родилась на сроке беременности 37 нед и 2 дня путем физиологических срочных родов с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Возраст матери на момент беременности - 38 лет. Беременность первая. На сроке беременности 26 нед появилась боль в горле. Установлен диагноз "лакунарная ангина", проведена терапия защищенным пенициллином - без эффекта. Беременная была направлена к онкологу. Проведена пункция миндалин - диагностирована диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением шейных лимфоузлов, миндалин высокой степени злокачественности. С 27-й недели беременности проведен курс ПХТ по схеме R-CHOP.

Состояние ребенка при рождении удовлетворительное. Период ранней неонатальной адаптации протекал неосложненно. В клиническом анализе крови на 2-е сутки патологии не выявлено, уровень лимфоцитов составил 2,93 - 109/л. Ребенок находился на искусственном вскармливании. В стационаре проведена вакцинация против гепатита В и туберкулеза в декретированные сроки. На 4-е сутки жизни девочка в удовлетворительном состоянии выписана домой под наблюдение участкового педиатра поликлиники по месту жительства.

В рамках проводимого скрининга на ПИД на 2-е сутки жизни определены уровни TREC/KREC, по результатам которых зарегистрированы отсутствие амплификации KREC, референсный уровень TREC. При повторном исследовании из соседнего сухого пятна результат воспроизвелся (табл. 3).

Информация о положительном результате тестирования на ПИД была доведена до неонатальной службы. Запрошен дополнительный образец сухих пятен крови для проведения ретеста (взят на 15-е сутки жизни пациента). По результатам анализа воспроизвелось отсутствие амплификации KREC при референсных уровнях TREC (табл. 3).

Пациент 3

Мальчик З. родился на сроке 36 нед гестации с массой тела 2390 г, длиной тела 50 см, окружностью головы 32 см путем физиологических родов с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов.

Матери 37 лет. Из анамнеза: за год до настоящей беременности проведена операция по поводу инфильтративной формы наружного генитального эндометриоза с поражением забрюшинного пространства. Данная беременность вторая. Предыдущая закончилась физиологическими родами здоровым ребенком. Во время данной беременности на сроке 22 нед обнаружен инфильтрат в малом тазу, сдавливающий мочеточник, установлена нефростома. По гистологическому исследованию инфильтрата выявлена диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением влагалища, мочевого пузыря, мочеточника, уретры, стенок таза, костей таза, бедренных костей. Проведены 2 курса ПХТ по схеме R-CHOP с 27-й недели беременности.

Состояние ребенка при рождении средней степени тяжести за счет термолабильности и морфофункциональной незрелости на фоне недоношенности. Находился в микроклимате кювеза в отделении новорожденных. В возрасте 2 сут жизни в связи с умеренным проявлением синдрома угнетения центральной нервной системы переведен в отделение интенсивной терапии. На 4-е сутки отмечалась гипербилирубинемия недоношенных, проводилась фототерапия. При комплексном обследовании патологии не выявлено. Находился на искусственном вскармливании. На 8-е сутки жизни ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового педиатра по месту жительства.

В рамках проводимого скрининга на ПИД в образце от 7-х суток жизни (перед выпиской) выявлен подпороговый уровень KREC, уровень TREC в пределах референсных значений (lg N = 2,7; референсный интервал - 2,66-3,46). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов не проводилось. При клиническом анализе крови уровень лимфоцитов составил 2,72 - 109/л.

Обсуждение

Врожденные ошибки иммунитета (ВОИ), известные как ПИД, представляют собой группу генетически детерминированных заболеваний, которые проявляются в разнообразных дефектах развития или функции иммунной системы. Распространенность ВОИ в настоящее время составляет 1,27 на 10 000 населения [16]. За период наблюдения нами проведено более 10 000 обследований, ни один случай ПИД не выявлен. Полученный результат согласуется с данными литературы: иммунодефицитные состояния в рамках аналогичного исследования выявлены у 1 из 17 892 обследованных новорожденных [17].

Представленные клинические наблюдения имеют следующие сходства:

· неотягощенный ПИД характер родословной;

· лимфома, впервые выявленная у матери пациента во время беременности;

· ПХТ матери с использованием ритуксимаба с 27-й недели беременности.

Ритуксимаб является химерным анти-CD20-МкАт, которое состоит из константного (человеческого) и вариабельных (мышиных) регионов. Такая структура обеспечивает высокоспецифическое связывание препарата с CD20+-клетками и низкую иммуногенность. Мишенью действия препарата является трансмембранный антиген CD20, который участвует в транспортировке ионов кальция через клеточную мембрану и дифференцировке В-клеток [18]. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20, который экспрессируется на большинстве В-клеток - от клеток-предшественников до В-клеток памяти. Прием ритуксимаба инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток, что приводит к снижению KREC в крови на фоне терапии [19]. CD20 отсутствует на плазмабластах и плазматических клетках [20, 21], поэтому эти клетки сохраняются во время лечения ритуксимабом, что позволяет восстановить В-клеточное звено иммунной системы после завершения терапии [21, 22]. Как и истощение В-клеток, снижение уровня KREC после применения ритуксимаба обычно носит временный характер, хотя продолжительность восстановления непредсказуема.

Ритуксимаб проникает через плацентарный барьер и может вызывать снижение содержания В-клеток у плода [22]. В литературе имеются данные о возможном влиянии проводимой матери во II или в III триместрах беременности терапии ритуксимабом на уровень KREC в крови новорожденных, выражающемся в снижении уровня CD20+-В-лимфоцитов в первые недели жизни. В дальнейшем по достижении возраста 6 мес количество В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов возрастают до нормальных значений [15, 17, 22, 23]. Выдвинуто предположение о важном вкладе ПХТ в реализацию неонатальной иммуносупресии при терапии беременной препаратом ритуксимаб [24]. Представленные нами клинические наблюдения согласуются с этими данными.

Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что подпороговый уровень KREC у пациентов 1-3, связан с использованием препарата ритуксимаб во время текущей беременности на сроках > 27 нед. Вышеописанные пациенты 2 и 3 с подпороговыми уровнями KREC не демонстрировали клинических признаков тяжелого иммунодефицитного состояния и были выписаны домой в удовлетворительном состоянии на 4-е и 8-е сутки соответственно.

Особенности течения неонатального периода пациента 3, как и у пациента 1, были обусловлены степенью недоношенности. Учитывая информацию о восстановлении референсных уровней KREC у пациента 1 к 88-м суткам жизни, можно предположить фармакологический генез подпороговых уровней KREC у пациентов, представленных в изложенных клинических случаях.

Для исключения ПИД планируется проведение динамического исследования у пациентов 1-3 уровней TREC/KREC, сывороточных иммуноглобулинов и оценки субпопуляционного состава лимфоцитов. В настоящее время причины ложноположительных результатов неонатального скрининга на ПИД активно изучаются. Среди таких причин описаны диапедез (хилоторакс, хилоперитонеум, гастрошизис), иммуносупрессивная терапия матери (азатиоприн, ритуксимаб) [15, 25]. Предстоящий опыт нашей страны по проведению неонатального скрининга на ПИД, несомненно, пополнит список таких причин.

Заключение

Метод определения уровней TREC/KREC отражает состояние процессов созревания Т- и В-клеток на момент забора биоматериала. При одномоментном исследовании этот метод не позволяет дифференцировать истинный ПИД от временного снижения уровня Т- и В-клеток, вызванного экзогенными (в том числе ятрогенными) воздействиями. Хотя снижение уровня KREC у новорожденного на фоне приема ритуксимаба матерью носит временный характер и при повторном обследовании через определенное время возвращается к нормальному уровню, выжидательная тактика может привести к фатальной отсрочке назначения терапии при истинном иммунодефиците. В связи с этим указания в анамнезе матери о назначении иммуномодулирующей противоопухолевой терапии в обязательном порядке должны быть доведены до сведения неонатологов.

Пациенты с подпороговыми уровнями KREC требуют длительного наблюдения педиатра и иммунолога, комплексного лабораторного обследования с определением уровня сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляционного состава лимфоцитов, динамического контроля уровней TREC/KREC.

Литература

1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 апреля 2022 г. № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями".

2. Донецкова А.Д., Ярилин А.А. T-рецепторные эксцизионные кольца и значимость их определения в клинике. Иммунология. 2013; 34 (4): 223-32.

3. Дерябина С.С., Тузанкина И.А., Власова Е.В., Болков М.А., Шершнев В.Н. Неонатальный скрининг на тяжелую комбинированную иммунную недостаточность в России: прекрасное далеко или завтрашняя реальность? Вопросы современной педиатрии. 2017; 16 (1): 59-66. DOI: https://doi.org/10.15690/vsp.v16i1.1696

4. Хачирова Л.С., Барычева Л.Ю., Кубанова Л.Т., Гордукова М.А., Голубева М.В., Караулов А.В. Диагностическая значимость эксцизионных колец реаранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов для диагностики иммунных нарушений у новорожденных. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019; 14 (4): 631-5. DOI: https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14157

5. Гордукова М.А., Корсунский И.А., Чурсинова Ю.В., Бяхова М.М., Оскорбин И.П., Продеус А.П., Филипенко М.Л. Определение референсных интервалов TREC и KREC для скрининга новорожденных

с иммунодефицитными состояниями в РФ.
Медицинская иммунология. 2019; 21 (3): 527-38. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-527-538

6.Puck J.M.; SCID Newborn Screening Working Group. Population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency: steps toward implementation. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 (4): 760-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.08.043

7. Levy H.L. Robert Guthrie and the Trials and Tribulations of Newborn Screening. Int. J. Neonatal Screen. 2021; 7 (1): 5. DOI: https://doi.org/10.3390/ijns7010005

8. Ceyhan-Birsoy O., Murry J.B., Machini K. et al. Interpretation of genomic sequencing results in healthy and ill newborns: Results from the BabySeq Project. Am. J. Hum. Genet. 2019; 104 (1): 76-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.11.016

9. Roman T.S., Crowley S.B., Roche M.I. et al. Genomic sequencing for newborn screening: Results of the NC NEXUS Project. Am. J. Hum. Genet. 2020; 107 (4): 596-611. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.08.001

10. Wang H., Yang Y., Zhou L. et al. NeoSeq: a new method of genomic sequencing for newborn screening. Orphanet J. Rare Dis 2021; 16 (1): 481. DOI: https://doi.org/10.1186/s13023-021-02116-5

11. Woerner A.C., Gallagher R.C., Vockley J., Adhikari A.N. The use of whole genome and exome sequencing for newborn screening: challenges and opportunities for population health. Front. Pediatr. 2021; 9: 663752. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2021.663752

12. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115 (2): 391-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.10.012

13. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S. et al. Newborn screening for severe primary immunodeficiency diseases in Sweden - a 2-year pilot TREC and KREC screening study. J. Clin. Immunol. 2017; 37 (1): 51-60. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-016-0347-5

14. Hazenberg M.D., Verschuren M.C., Hamann D. et al. T cell receptor excision circles as markers for recent thymic emigrants: basic aspects, technical approach, and guidelines for interpretation. J. Mol. Med 2001; 79 (11): 631-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s001090100271

15. Trück J., Prader S., Natalucci G. et al. Swiss newborn screening for severe T and B cell deficiency with a combined TREC/KREC

assay - management recommendations. Swiss Med. Wkly. 2020; 150: w20254. DOI:
https://doi.org/10.4414/smw.2020.20254 PMID: 32579701.

16. Cheremokhin D.A., Shinwari K., Deryabina S.S. et al. Analysis of the TREC and KREC levels in the dried blood spots of healthy newborns with different gestational ages and weights. Acta Naturae. 2022; 14 (1): 101-8. DOI: https://doi.org/10.32607/actanaturae.11501

17. Zetterström R.H.; Barbaro M.; Ohlsson A. et al. Newborn screening for primary immune deficiencies with a TREC/KREC/ACTB triplex assay - a three-year pilot study in Sweden. Int. J. Neonatal Screen. 2017; 3 (2): 11. DOI: https://doi.org/10.3390/ijns3020011

18. Bosch X., Ramos-Casals M., Khamashta M.A. (eds). Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases. Springer Science & Business Media, 2013: 1-4.

19. Ochfeld E., Hans V., Marin W. et al. Coding joint: kappa-deleting recombination excision circle ratio and B cell activating factor level: predicting juvenile dermatomyositis rituximab response, a proof-of-concept study. BMC Rheumatol. 2022; 6 (1): 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s41927-022-00265-z

20. Naeim F., Rao P.N., Song S.X., Phan R.T. Chapter 2 - Principles of immunophenotyping. In: Atlas of Hematopathology: Morphology, Immunophenotype, Cytogenetics and Molecular Approaches. 2nd ed. Academic Press, 2018: 29-56.

21. Yong P.F.K., Dziadzio M., Grimbacher B. Defects in B cell Survival and Activation. In: M.J.H. Ratcliffe (ed.). Encyclopedia of Immunobiology. Academic Press, 2016L: 466-78.

22. Krüger R., Borte S., von Weizsäcker K. et al. Positive Kappa-Deleting Recombination Excision Circles (KREC) newborn screening in a neonate with intrauterine exposure to rituximab. Scand. J. Immunol. 2018; 87 (1): 54-6. DOI: https://doi.org/10.1111/sji.12627

23. Mandal P.K., Dolai T.K., Bagchi B. et al. B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J. Pediatr. 2014; 81 (10): 1092-4. DOI: https://doi.org/10.1007/s12098-013-1336-9

24. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Нестерова Е.С. и др. Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных. Клиническая онкогематология. 2020; 13(3): 316-21. DOI: https://doi.org/10.21320/2500-2139-2020-13-3-316-321

25. Routes J.M., Grossman W.J., Verbsky J. et al. Statewide newborn screening for severe T-cell lymphopenia. JAMA. 2009; 302 (22): 2465-70. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2009.1806

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»