Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Резюме

Введение. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - наиболее распространенная на территории Российской Федерации острая зоонозная вирусная инфекция. Заболевание вызывают хантавирусы, обладающие способностью в значительной степени модулировать иммунный ответ.

Цель - определение взаимосвязи фенотипических признаков лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета с их цитотоксическими и иммунорегуляторными свойствами на разных стадиях развития инфекционного процесса при ГЛПС.

Материал и методы. Под наблюдением находились 65 пациентов с ГЛПС, у которых в каждый период заболевания проводилась проточная цитофлуориметрия клеток крови с определением фенотипических характеристик лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета. 15 условно здоровых субъектов составили группу сравнения.

Результаты. Установлено, что к наиболее информативным отклонениям от показателей в группе сравнения при ГЛПС в лихорадочный период относится динамика со стороны числа цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), экспрессирующих активационный маркер - лектиновый рецептор С-типа NKG2DD3+СD8+СD314+), а также регуляторных Т-клеток (Трег) преимущественно CD3+CD8+FoxP3+-фенотипа. В олигоурический период ГЛПС отмечено преобладание у ЦТЛ NKG2D+-фенотипа. В полиурический период зарегистрирован достоверный рост числа НКТ на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов) и NKG2D+-НК.

Заключение. Полученные результаты, помимо прикладного значения, позволяют выдвинуть гипотезу о патогенетическом значении экспрессии NKG2D-рецепторов ЦТЛ и возможности взаимосвязи этого механизма с особенностями процессов перепрограммирования самих ЦТЛ в НКТ, формирования СD8+-Трег, развития иммунологической памяти.

Ключевые слова:геморрагическая лихорадка с почечным синдромом; цитотоксические Т-лимфоциты; регуляторные Т-клетки; NKG2D-рецептор

Для цитирования: Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В., Константинов Д.Ю., Малова Е.С. Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Иммунология. 2023; 44 (1): 93-102. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-93-102

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.; сбор и обработка материала - Иванов М.Ф., Константинов Д.Ю.; статистическая обработка - Иванов М.Ф.; написание текста - Иванов М.Ф.; редактирование - Балмасова И.П., Малова Е.С.

Введение

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая зоонозная вирусная инфекция, формирующая эндемичные очаги по всему земному шару [1]. Ежегодно в мире регистрируется около 100 000 случаев ГЛПС [2], большинство из них приходится на Китай, Корею и Россию [3]. В России ГЛПС имеет самый высокий уровень заболеваемости среди всех регистрируемых зоонозных вирусных инфекций [4].

ГЛПС вызывают РНК-содержащие хантавирусы, принадлежащие к порядку Bunyavirales, семейству Hantaviridae, роду Orthohantavirus. В настоящее время известно более 80 серологически и генетически отличающихся друг от друга типов хантавирусов, распространение которых носит природно-очаговый характер. Из них 25 типов обладают патогенностью для человека [5, 6].

У человека хантавирусы инфицируют преимущественно эндотелиальные клетки капилляров и мелких сосудов и реплицируются в них, не оказывая при этом цитопатического эффекта [7]. Была установлена также способность хантавирусов активировать калликреин-кининовую систему с высвобождением брадикинина как потенциального индуктора сосудистой проницаемости [8]. В почечных клубочках зарегистрирован разрыв контактов между эндотелиальными клетками, инфицированными хантавирусами [9].

ГЛПС характеризуется циклическим течением и многообразием клинических вариантов с выраженным геморрагическим синдромом и стойкой почечной недостаточностью [5]. Клинически различают следующие периоды болезни: инкубационный (в среднем 2-3 нед), лихорадочный (начальный, общетоксический), продолжающийся в среднем от 3 до 7 дней; олигоурический (в среднем 6-12 дней), полиурический (в среднем 6-14 дней), период реконвалесценции (ранний - до 2 мес и поздний - до 2-3 лет) [10, 11].

Определяя роль иммунных реакций в патогенезе ГЛПС, очень многие исследователи подчеркивают, что хантавирусная инфекция приводит к чрезмерной активации иммунной системы, включая выраженные цитокиновые реакции и повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов [12, 13]. Среди клеток врожденного иммунитета при ГЛПС особое внимание исследователей привлекают натуральные киллеры (НК), занимающие особое место в патогенезе ГЛПС, особенно в развитии капилляротоксического синдрома [12].

Что касается адаптивного иммунного ответа на хантавирусы, то реакции, опосредованные В-лимфоцитами, довольно детально изучены, проявляются выработкой антител разных классов, специфичных к возбудителю, что в значительной степени определяет значение серологических методов в современной диагностике ГЛПС [14]. Т-клеточный адаптивный иммунный ответ при ГЛПС, как и при других вирусных инфекциях, выполняет двоякую роль. С одной стороны, он способствует элиминации вирусного возбудителя путем запуска гуморальных и клеточных иммунных реакций с участием Т-хелперной популяции (CD3+CD4+), а с другой - усугубляет повреждение органов и тканей с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, СD3+CD8+) [15, 16].

Отмечено, что наиболее выраженную реакцию при ГЛПС дают CD8+-Т-лимфоциты (ЦТЛ) [17], что сопровождается значительной инфильтрацией ткани почек этими клетками [13]. В эксперименте показана роль ЦТЛ в развитии почечной гематурии [18]. В то же время в особенностях и механизмах иммунного ответа с участием ЦТЛ остается еще очень много белых пятен. Недостаточно изученной до сих пор остается и роль регуляторных Т-лимфоцитов (Трег), дифференцировка и иммуносупрессорная активность которых связана с экспрессией гена FOXP3 [19]. Рост числа Трег при ГЛПС отмечен как в клинических наблюдениях, так и в эксперименте [20]. Это явление имеет неоднозначное трактование. Некоторые авторы оценивают данную особенность иммунного реагирования на хантавирусы как фактор, снижающий воспалительно-деструктивные процессы при ГЛПС [21], в то же время есть точка зрения, что именно рост числа FoxP3+-Трег с их противовоспалительным эффектом определяет тяжесть течения хантавирусной инфекции [20]. Решение этой проблемы имеет не только прикладное, но и теоретическое значение в контексте развернувшейся в последние годы широкой дискуссии о cоотношении патогенетического и протективного значения воспалительных реакций при патологических процессах различной этиологии [22].

В целом следует подчеркнуть, что при всем интересе исследователей к иммунопатогенезу ГЛПС накопленные к настоящему времени сведения носят отрывочный характер и плохо сопоставляются друг с другом, что нарушает целостность представлений о том, что происходит с иммунным ответом при ГЛПС. В связи с этим целью данного исследования стало определение взаимосвязи между фенотипическими признаками лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета с их цитотоксическими и иммунорегуляторными свойствами на разных стадиях развития инфекционного процесса при ГЛПС.

Материал и методы

Участники исследования. В исследование включены 80 человек, которые составили 2 группы исследования: основную и группу сравнения. В основную группу входили 65 пациентов с верифицированным диагнозом ГЛПС, которые наблюдались в инфекционном отделении № 1 клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ). Среди пациентов основной группы 24 человека поступили в стационар на 2-3-й дни болезни (в лихорадочный период), 41 человек - на 5-8-й дни болезни (в олигоурический период), все пациенты покидали стационар на 2-3-й неделе периода реконвалесценции. Группа сравнения состояла из 15 доноров отделения переливания крови клиник СамГМУ. В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации от всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании, а программа исследований одобрена на заседании этического комитета СамГМУ (протокол № 204 от 11.12.2019).

В обеих группах число женщин было в 1,5 раза больше, чем мужчин. Средний возраст пациентов составлял 42,2 ± 12,1 лет, средний возраст лиц, включенных в группу сравнения, - 40,6 ± 14,9 лет. Начиная c 4-5-го дня заболевания у всех пациентов с ГЛПС проводилось серологическое исследование с использованием реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) в парных образцах сыворотки с целью верификация диагноза заболевания. Используя клинические и лабораторные данные, устанавливали периоды ГЛПС, в каждый из них проводили исследование крови пациентов иммунологическими методами (иногда неоднократно).

Лабораторные исследования. Процентное соотношение разных категорий лейкоцитов (лейкоформула) устанавливалось на гематологическом анализаторе DxH 500 (Beckman Coulter, США). При расчете абсолютных значений числа лимфоцитов разных фенотипов учитывалось, что медиана общего числа лейкоцитов в крови пациентов с ГЛПС в разные периоды составляла 10 - 106 клеток/л, в группе сравнения - 6,2 - 106 клеток/л.

Иммунологические лабораторные исследования по фенотипированию лимфоцитов проводили в отделе лабораторной диагностики Самарского диагностического центра. Материалом для исследования являлись образцы венозной крови. Забор крови проводился у пациентов утром натощак в количестве 5 мл в пробирки Vacuum Tube EDTA.K3 (Shandong Chengwu Medical Products Factory, China). Исследование крови осуществлялось в течение 2 ч после забора.

Фенотипирование лимфоцитов проводилось методом проточной цитофлуориметрии с использованием цитофлуориметра BD FACSCanto II (Becton Dickinson, США) с помощью моноклональных антител (МкАт) BD Biosciences (США) в соответствии с инструкцией по применению прибора и МкАт.

Автоматизированное окрашивание лимфоцитов проводилось с использованием стандартизированного комплекта МкАт BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences, США), содержащего меченые PerCP-Cy5.5 anti-CD45 МкАт, меченые FITC anti-CD3 МкАт, меченые PE-Cy7 anti-CD4 МкАт, меченые APC-Cy7 anti-CD8 МкАт, меченые APC anti-CD19 МкАт, меченые PE anti-CD16/anti-CD56 МкАт. Определение содержания регуляторных Т-клеток, НКТ, лимфоцитов, экспрессирующих CD25 и CD314, проводилось в отдельных пробах с использованием пермеабилизирующих компонентов и следующих МкАт (IOTest, Beckman Coulter, США): меченые РЕ-Су5 anti-CD3, меченые РЕ antiD25; меченые РЕ-Су5 anti-CD56; меченые РЕ anti-CD314; меченые FITC anti-FoxP3.

Проводилось изучение процентного содержания среди лимфоцитов (CD45+) крови и абсолютного числа (клеток - 109/л) следующих фенотипов лимфоцитов: (1) CD19+ (В-лимфоциты); (2) CD3+ (Т-лимфоциты); (3) СD3+CD4+ (Т-хелперы); (4) СD3+CD8+ (ЦТЛ); (5) СD3+CD4+FoxP3+ (СD4+-Трег); (6) СD3+CD8+FoxP3+D8+-Трег); (7) CD3+CD56+ (натуральные киллерные Т-лимфоциты, НКТ); (8) CD3-СD16+CD56+ (натуральные киллеры, НК); (9) CD3+CD25+ (Т-лимфоциты, экспрессирующие рецептор активации CD25); (10) CD3+CD8+CD314+ (ЦТЛ, экспрессирующие рецептор активации NKG2D); (11) CD16+CD56+CD314+ (НК, экспрессирующие рецептор активации NKG2D).

Cтатистическую обработку данных выполняли с помощью пакета статистических программ SPSS (версия 21) в соответствии с инструкцией по его применению. В связи с отсутствием нормального распределения данных были использованы методы непараметрической описательной статистики (медиана, минимум, максимум), сравнительной статистики (критерий Манна-Уитни), корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена).

Результаты

Результаты анализа относительного и абсолютного содержания в крови В- и Т-лимфоцитов, субпопуляций последних, а также экспрессии активационного маркера CD25 Т-лимфоцитами и лектинового активационного маркера С-типа NKG2DD314) натуральными киллерами и ЦТЛ у пациентов с ГЛПС в разные периоды заболевания в сопоставлении с группой сравнения представлены на рис. 1.

Как следует из рис. 1, практически все тестированные показатели иммунограмм пациентов с ГЛПС на том или ином этапе заболевания являются информативными и показывают достоверные различия при сопоставлении с данными в группе сравнения. При этом тенденции изменения относительных и абсолютных значений показателей полностью совпадают, но относительные показатели в ряде случаев выявляют больший диапазон достоверных различий.

В начальный лихорадочный период ГЛПС, когда у пациента преобладают симптомы общей интоксикации, гипотония, начинают появляться геморрагические нарушения, иммунологические сдвиги были минимальными и проявлялись достоверным нарастанием содержания в крови лимфоцитов трех фенотипов: ЦТЛ, экспрессирующих рецептор активации NKG2D (СD3+CD8+CD314+), регуляторных CD4+- и СD8+-Т-клеток (CD3+CD4+FoxP3+ и CD3+CD8+FoxP3+). Отмечена тенденция к росту общего числа ЦТЛ, но она не была достоверной. Значительное нарастание содержания Трег уже в начальном периоде заболевания, не характерное для большинства острых инфекций, является основной иммунологической особенностью ГЛПС в этот период.

Олигоурический период ГЛПС у пациентов характеризуется выраженностью признаков геморрагических нарушений с развитием острой почечной недостаточности, сопровождающейся снижением диуреза вплоть до анурии. В этот период значительно расширяется спектр наблюдаемых иммунологических сдвигов в виде роста содержания в крови НК-клеток (CD16+CD56+) и В-лимфоцитов (CD19+) на фоне падения содержания активированных CD25+-Т-лимфоцитов. Еще больше возрастает содержание NKG2D+-ЦТЛ, регуляторных CD4+- и CD8+-Т-клеток. Особенностью иммунного ответа при ГЛПС на данном этапе инфекционного процесса является выраженное преобладание у ЦТЛ NKG2D+-фенотипа.

В полиурический период ГЛПС состояние пациентов несколько улучшается, а на смену олигоурии приходит полиурия. В этот период наблюдается максимум иммунологических сдвигов, к числу которых относятся: достоверное снижение содержания в крови Т-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов; снижение содержания Т-клеток, экспрессирующих маркер активации CD25 (CD3+CD26+), и НК-клеток, несущих маркер активации NKG2D (CD16+CD56+CD314+); значительное увеличение содержания субпопуляций НКТ (CD3+CD56+) и ЦТЛ; уже отмеченное на предыдущих этапах высокое содержание в крови NKG2D+-ЦТЛ, СD4+- и CD8+-Трег. В качестве особенностей иммунной перестройки при ГЛПС в этот период, с нашей точки зрения, следует отметить достоверный рост содержания НКТ на фоне снижения содержания Т-лимфоцитов преимущественно Т-хелперной субпопуляции и NKG2D+-НК-клеток.

Среди иммунологических признаков в период реконвалесценции при ГЛПС остаются значимыми продолжающееся падение содержания Т-лимфоцитов и NKG2D+-НК на фоне сохраняющегося высокого содержания в крови НКТ, NKG2D+-ЦТЛ, СD4+CD8+-Трег.

Для более точной интерпретации полученных отклонений был проведен корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена r), результаты которого с включением числа нейтрофильных фагоцитов и моноцитов в крови показаны на рис. 2.

Как следует из рис. 2, содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови было корреляционно связано с содержанием CD19+-В-лимфоцитов и CD3+CD4+-Т-хелперов (положительные корреляции), а также с содержанием CD3+CD8+-ЦТЛ (отрицательная корреляция), что в полной мере соответствует закономерностям развития иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях вирусной природы.

Что касается взаимосвязи численности Т-лимфо-цитов различной субпопуляционной принадлежности, можно отметить следующее. Общее число CD3+-Т-лимфоцитов было связано прямой корреляцией с числом CD3+CD8+-ЦТЛ и обратной - с содержанием в крови CD3+СD8+FoxP3+-Трег.

Фенотипический анализ механизмов активации СD3+CD8+-ЦТЛ показывает довольно высокий уровень отрицательной корреляции с числом клеток, экспрессирующих молекулы активации СD25, и еще более высокий уровень положительной корреляции с числом этих клеток, экспрессирующих молекулы активации лектиновой природы NKG2D (CD314). При этом число ЦТЛ прямо коррелировало с числом моноцитов и НКТ, а число последних, в свою очередь, с числом НК.

Интересным оказался характер корреляционных связей с участием регуляторных Т-клеток. Число этих лимфоцитов показывало прямую корреляцию с числом моноцитов крови. Кроме того, отмечены положительная взаимосвязь численного содержания в крови разных фенотипов Трег между собой, а также отрицательная корреляция числа Трег обоих фенотипов с числом NKG2D+-НК, которое в кровотоке было в значительной мере снижено, судя по предыдущему фрагменту исследования.

Таким образом, анализ фенотипического состава лимфоцитов крови при ГЛПС показывает преобладание клеточных реакций с участием ЦТЛ и явлений иммуносупрессии, связанных со значительным ростом содержания в крови регуляторных Т-клеток при их негативной корреляции с общим числом Т-лимфоцитов и содержанием NKG2D+-НК. Роль Трег (особенно CD8+) и ЦТЛ (особенно NKG2D+) следует подчеркнуть как важнейшую особенность ГЛПС, поскольку их количественный рост уже на начальных этапах заболевания не характерен для большинства острых инфекционных процессов и, предположительно, определяется свойствами хантавирусов. Много вопросов вызывает и наличие не отмеченной ранее в литературе положительной корреляции между числом ЦТЛ и НКТ.

Обсуждение

В контексте цели исследования специального обсуждения заслуживают зарегистрированные нами характерные особенности адаптивного иммунного ответа при ГЛПС, проявляющиеся уже на начальных этапах заболевания и не отмеченные другими исследователями. Речь идет о наиболее выраженном росте числа регуляторных Т-клеток с фенотипом CD8+ и ЦТЛ, экспрессирующих лектиновый рецептор активации NKG2DD314+).

Патогенетическое значение нарастания числа Трег при ГЛПС, как и при других вирусных инфекциях, на ранних этапах заболевания и его связь с тяжестью течения инфекционного процесса уже отмечались другими исследователями [23], но мы подошли к этой проблеме с учетом дифференцирования функций Трег фенотипов CD4+ и CD8+ .

Суммируя данные литературы, посвященные дифференцированному подходу к оценке функционального значения CD4+- и CD8+-Трег безотносительно к ГЛПС, можно констатировать, что первыми зарегистрированными супрессорными клетками были CD8+-Tрег, но затем из-за низкого содержание FoxP3+-клеток среди субпопуляции СD8+-Т-лимфоцитов исследования были сосредоточены почти исключительно на CD4+-Tрег [24]. CD4+-Tрег конститутивно экспрессируют IL-2Rα (CD25), ингибируют продукцию ИЛ-2 и способствуют остановке клеточного цикла CD4+- и CD8+-Т-клеток по механизму, который требует межклеточного контакта [25]. Особенно сильное супрессорное воздействие CD4+CD25+-Tрег оказывают в ходе "слабых" аутоспецифических реакций, тем самым препятствуя развитию аутоиммунных процессов. В то же время CD4+-Tрег ограничивают "сильные" Th1-ответы, специфичные к микробным антигенам, что трактуется с точки зрения избегания чрезмерных воспалительных реакций и серьезных повреждений клеток хозяина [26].

CD8+-Трег обладают гораздо более выраженной супрессорной активностью, которая реализуется не только контактным путем, но и через секрецию таких цитокинов, как ИФН-γ, ИЛ-10, ИЛ-34, ТФРβ [24, 27]. Большинство CD8+-Трег имеют тимусное происхождение и связаны с процессом дифференцировки центральных клеток памяти [27]. Формирование и значительное нарастание пула индуцибельных эффекторных CD8+-Трег и CD8+-Трег памяти у человека наблюдается при воздействии на Т-клетки ИЛ-15 и ИЛ-2 в низких дозах [24]. В механизмы действия этих клеток входит модуляция баланса регуляторных и эффекторных Т-клеток (в первую очередь с участием ИЛ-34) путем дифференцировки моноцитов в регуляторные макрофаги, которые, в свою очередь, могут индуцировать как CD4+-, так и, особенно, CD8+-Tрег, ответственные в том числе за развитие иммунологической памяти [27].

В доступной литературе мы не обнаружили сведений, отражающих дифференцированный подход к оценке патогенетической роли СD4+- и CD8+-Трег при ГЛПС. Однако полученные нами данные позволяют высказать гипотезу о его целесообразности, поскольку при анализе корреляционных взаимосвязей только CD8+-Трег проявляли негативную корреляцию с общим числом Т-лимфоцитов, чем принципиально отличались от CD4+-Трег.

Для объяснения этого феномена мы обратили внимание на тот факт, что гомеостаз Treg зависит от специфического рецептора этих клеток (TCR). При этом стимуляция Т-лимфоцитов через TCR необходима для подавления индукции Трег, пока установленная только для CD4+-фенотипа [28]. Механизм этого явления неясен. Мы предполагаем, что в индукцию Трег, по крайней мере, СD8+, при ГЛПС могут быть вовлечены ЦТЛ, экспрессирующие рецептор NKG2D.

NKG2D - один из наиболее хорошо охарактеризованных лектиноподобных рецепторов С-типа. Экспрессия белков NKG2D на клеточной поверхности требует их ассоциации с адапторными белками для стабилизации рецепторного комплекса. Экспрессия NKG2D у человека наблюдается преимущественно на НК и ЦТЛ, реже на НКТ и γδТ-клетках. Функции адапторных белков во всех случаях выполняют DAP10, а у ЦТЛ в рецепторный комплекс входит еще и специфический рецептор (TCR). Лиганды NKG2D не обнаружены на поверхности здоровых клеток. Их индукцию часто приписывают клеточному "стрессу", например вследствие инфицирования клеток вирусами [29]. Хотя NKG2D экспрессируется на всех наивных CD8+-T-клетках человека, он не может костимулировать TCR-индуцированную активацию покоящихся ЦТЛ, а делает это только после того, как Т-клетки были активированы [30].

Роль NKG2D в костимуляции ТСR в качестве механизма функциональной взаимосвязи между ЦТЛ и Трег, принадлежащими к фенотипу CD8+, до сих пор не рассматривалась. В то же время установлено, что после преобразования костимулирующего сигнала с участием TCR и NKG2D ЦТЛ приобретают способность к цитолизу NKG2D-зависимым и TCR-независимым способом [29], т. е. доля специфических реакций по элиминации антигена с участием ЦТЛ значительно снижается. В результате антигенная нагрузка на иммунную систему начинает возрастать, что приводит к увеличению представительства пула CD8+-Трег в организме человека [31], что мы и наблюдали в наших исследованиях при ГЛПС.

В дополнение к своей TCR-костимулирующей активности NKG2D, экспрессируемые ЦТЛ, принимают участие в формировании CD8+-клеток памяти [32]. Интересно, что процесс активации таких клеток памяти осуществляется только при определенных условиях с участием цитокинов, которые превращают эти клетки в НКТ. В таком случае они устраняют клетки-мишени путем NKG2D-опосредованного механизма без участия TCR [32]. Более того, существуют доказательства, что НКТ, образующиеся из CD8+-Т-лимфоцитов по NKG2D-зависимому механизму, приобретают иммуносупрессорный фенотип [33]. Эти сведения в полной мере соответствуют полученным нами результатам, согласно которым достоверный рост числа НКТ наблюдается только начиная с полиурического периода, когда число NKG2D+-ЦТЛ достигает максимума, а число CD8+-Трег начинает снижаться, при этом иммуносупрессорный эффект, предположительно, начинает поддерживаться с участием НКТ.

Заключение

Проведенные исследования показали, что иммунологическая перестройка в ответ на инфицирование человека хантавирусами с развитием ГЛПС приводит к развитию целого ряда уникальных механизмов перепрограммирования клеток иммунной системы, в первую очередь субпопуляции CD8+-Т-лимфоцитов. Ведущими игроками этой перестройки уже на начальных этапах инфекционного процесса становятся ЦТЛ, участвующие в элиминации вируса через цитолиз инфицированных клеток эндотелия, а также Трег CD4+- и, особенно, CD8+-фенотипов, ограничивающие в силу иммуносупрессорного эффекта развитие системного воспаления. В преобразованиях, сопровождающих иммунный ответ на хантавирусы с участием указанных клеток, важную роль приобретает NKG2D-зависимый механизм, а основными итогами этого, согласно нашим предположениям, являются усиление адаптивных механизмов формирования иммунологической памяти и перенос акцента в элиминации возбудителя на TCR-независимые реакции, в том числе с участием вновь формирующихся НКТ, поддерживающих иммуносупрессорный ответ, необходимый для успешного завершения острого инфекционного процесса.

Литература

1. Yashina L.N., Hay J., Smetannikova N.A., Kushnareva T.V., Iunikhina O.V., Kompanets G.G. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Vladivostok city, Russia. Front Public Health. 2021; 9: 620279. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fpubh.2021.620279

2. Zhang Y., Li X.H., Jiang H., Huang C.X., Wang P.Z., Mou D.L., Sun L., Xu Z., Wei X., Bai X.F. Expression of L protein of Hantaan virus 84FLi strain and its application for recovery of minigenomes. APMIS. 2008; 116: 1089-96. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2008.01011.x

3. Yu H.T., Jiang W., Du H., Xing Y., Bai G., Zhang Y., Li Y., Jiang H., Zhang Y., Wang J., Wang P., Bai X. Involvement of the Akt/NF-κB pathways in the HTNV-Medicated increase of IL-6, CCL5, ICAM-1, and VCAM-1 in HUVECs. PLoS ONE. 2014; 9: e93810. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0093810

4. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernshtein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https://www.doi.org/10.3201/eid2512.181649

5. Валишин Д.А., Шестакова И.В., Мурзабаева Р.Т., Иванис В.А., Суздальцев А.А., Фазылов В.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство "Национальное научное общество инфекционистов", 2016. 49 с.

6. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ympev.2019.03.020

7. Pensiero M.N., Sharefkin J.B., Dieffenbach C.W., Hay J. Hantaan virus infection of human endothelial cells. J Virol. 1992; 66 (10): 5929-36. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.66.10.5929-5936.1992

8. Taylor S.L., Wahl-Jensen V., Copeland A.M., Jahrling P.B., Schmaljohn C.S. Endothelial cell permeability during hantavirus infection involves factor XII-dependent increased activation of the kallikrein-kinin system. PLoS Pathog. 2013; 9 (7): e1003470. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.ppat.1003470

9. Krautkrаmer E., Grouls S., Stein N., Reiser J., Zeier M. Pathogenic old world hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. J Virol. 2011; 85 (19): 9811-23. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.00568-11

10. Goeijenbier M., Wagenaar J., Goris M., Martina B., Henttonen H., Vaheri A, Reusken C, Hartskeerl R, Osterhaus A, Van Gorp E. Rodent-borne hemorrhagic fevers: under-recognized, widely spread and preventable - epidemiology, diagnostics and treatment. Crit Rev Microbiol. 2013; 39 (1): 26-42. DOI: https://www.doi.org/10.3109/1040841X.2012.686481

11. Jonsson C.B., Figueiredo L.T., Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev. 2010; 23 (2): 412-41. DOI: https://www.doi.org/10.1128/CMR.00062-09

12. Bjorkstrom N.K., Lindgren T., Stoltz M., Fauriat C., Braun M., Evander M., Michaëlsson J., Malmberg K.J., Klingström J., Ahlm C., Ljunggren H.G. Rapid expansion and long term persistence of elevated NK cell numbers in humans infected with hantavirus. J Exp Med. 2011; 208 (1): 13-21. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.20100762

13. Schönrich G., Rang A., Lütteke N., Raftery M.J., Charbonnel N., Ulrich R.G. Hantavirus-induced immunity in rodent reservoirs and humans. Immunol Rev. 2008; 225: 163-89. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00694.x

14. Морозов В.Г., Ишмухаметов А.А., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Медицинский совет. 2017; (5): 156-61. DOI: https://www.doi.org/10.21518/2079-701X-2017-5-156-161

15. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 514-26. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802

16. Terajima M., Ennis F.A. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome. Viruses. 2011; 3 (7): 1059-73. DOI: https://www.doi.org/10.3390/v3071059

17. Lindgern T., Ahlm C., Mohamed N., Evander M., Ljunggren H.G., Bjorkstrom N.K. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection. J Virol. 2011; 85 (19): 10252-60. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.05548-11

18. Shimizu K., Yoshimatsu K., Taruishi M., Tsuda Y., Arikawa J. Involvement of CD8+ T cells in the development of renal hemorrhage in a mouse model of hemorrhagic fever with renal syndrome. Arch Virol. 2018; 163 (6): 1577-84. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00705-018-3786-x

19. Донецкова А.Д., Митин А.Н. Роль транскрипционных факторов foxo в поддержании гомеостаза Т-лимфоцитов. Иммунология. 2017; 38 (3): 160-7. DOI: https://www.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-160-167

20. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.virusres.2018.05.021

21. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001

22. Хаитов М.Р., Продеус А.П., Козлов И.Г. Воспаление - друг или враг? Иммунология. 2021; 42 (6): 670-6. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-670-676

23. Flippe L., Bézie S., Anegon I., Guillonneau C. Future prospects for CD8+ regulatory T cells in immune tolerance. Immunol Rev. 2019; 292 (1): 209-24. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imr.12812

24. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol. 2002; 2 (6): 389-400. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri821

25. Oldenhove G., de Heusch M., Urbain-Vansanten G., Urbain J., Maliszewski C., Leo O., Moser M. CD4+ CD25+ regulatory T cells control T helper cell type 1 responses to foreign antigens induced by mature dendritic cells in vivo. J Exp Med. 2003; 198 (2): 259-66. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.20030654

26. Bezie S., Picarda E., Ossart J., Tesson L., Usal C., Renaudin K., Anegon I., Guillonneau C. IL-34 is a Treg-specific cytokine and mediates transplant tolerance. J Clin Invest. 2015; 125 (10): 3952-64. DOI: https://www.doi.org/10.1172/JCI81227

27. Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y., Huang W., Li X., Li G., Xia W., Sun Q., Xiang A.P. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(−) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https://www.doi.org/10.1038/cmi.2014.118

28. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J., Yamazaki S., Sakihama T., Itoh M., Kuniyasu Y., Nomura T., Toda M., Takahashi T. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol Rev. 2001; 182: 18-32. DOI: https://www.doi.org/10.1034/j.1600-065x.2001.1820102.x

29. Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098

30.Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi.org/10.1182/blood-2003-06-2125

31.Ligocki A.J., Niederkorn J.Y. Advances on non-CD4 + Foxp3+ T regulatory cells: CD8+, type 1, and double negative T regulatory cells in organ transplantation. Transplantation. 2015; 99: 1553-9. DOI: https://www.doi.org/10.1097/TP.0000000000000813

32.Prajapati K., Perez C., Rojas L.B.P., Burke B., Guevara-Patino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-9. DOI: https://www.doi.org/10.1038/cmi.2017.161

33.Correia M.P., Costa A.V., Uhrberg M., Cardoso E.M., Arosa F.A. IL-15 induces CD8+ T cells to acquire functional NK receptors capable of modulating cytotoxicity and cytokine secretion. Immunobiology. 2011; 216 (5): 604-12. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imbio.2010.09.012

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»