Получение и характеристика стабильных антиген-специфических Т-регуляторных клеток с помощью блокаторов циклин-зависимых киназ

Резюме

Введение. В иммунной системе регуляторные CD4+CD25highFoxP3+-T-клетки (Трег) являются важными участниками индукции толерантности. Трег подавляют воспалительные реакции различной этиологии, включая аутоиммунные и трансплантационные. Используя заложенный регуляторный потенциал Трег, индуцированных in vitro, можно добиться подавления воспалительных реакций на конкретный антиген, не затрагивая иммунный ответ в целом.

Цель исследования - получение антиген-специфичных FoxP3+-Трег, обладающих иммуносупрессивными свойствами, в смешанной культуре лимфоцитов.

Материал и методы. В исследовании использовали самцов мышей линий C57BL/6 и Balb/c. Полученные дендритные клетки от мышей линии C57BL/6 и CD4+-спленоциты от мышей линии Balb/c сокультивировали для получения антиген-специфических CD4+-Т-клеток. Далее CD4+-Т-клетки культивировали с добавлением AS2863619, ТФРβ и ИЛ-2 для трансдифференцировки антиген-специфических эффекторных Т-лимфоцитов в антиген-специфические CD4+CD25highFoxP3+-Трег. Фенотип полученных Трег оценивали с помощью проточной цитофлуориметрии. Оценку толерогенного потенциала Трег проводили с помощью смешанной культуры лимфоцитов.

Результаты. Показано, что совместное использование анти-CD3 и AS2863619 приводит к 10-кратному увеличению относительного количества CD25highFoxP3+-Трег в культуре CD4+-Т-лимфоцитов по сравнению с нестимулированными лимфоцитами. Анализ с помощью проточной цитометрии показал, что в культуре антиген-специфичных Трег (Аг-Трег) преобладает популяция эффекторных Т-клеток памяти. При этом в культуре не Аг-Трег резидентные Т-клетки памяти составляли лишь около половины субпопуляции. В смешанной культуре лимфоцитов было выявлено, что в присутствии не Аг-Трег в 2,5 раза увеличивается пролиферация CD4+-Т-лимфоцитов Balb/c в ответ на добавление антигена C57Bl/6. Однако в присутствии Аг-Трег даже при добавлении антигенов C57Bl/6 уровень пролиферации CD4+-Т-лимфоцитов Balb/c не отличается от контрольной группы.

Заключение. Применение AS2863619 при культивировании антиген-специфичных CD4+-лимфоцитов усиливает генерацию Аг-Трег. При этом получаемые Аг-Трег обладают фенотипическими свойствами эффекторных регуляторных Т-клеток памяти и функционально подавляют пролиферацию CD4+-лимфоцитов на антигены, что делает целесообразным изучение их способности к индукции иммунологической толерантности и подавлению иммунного ответа.

Ключевые слова:CD4+-Т-клетки; Т-регуляторные клетки; антигены; FoxP3; CDK8/19; AS2863619

Для цитирования: Булыгин А.С., Хантакова Ю.Н., Фишер М.С., Терещенко В.П., Курилин В.В., Шкаруба Н.С., Сенников С.В. Получение стабильных антиген-специфических Т-регуляторных клеток с помощью блокаторов циклин-зависимых киназ. Иммунология. 2023; 44 (2): 147-156. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-147-156

Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 21-75-10089). URL: https://rscf.ru/project/21-75-10089

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Булыгин А.С., Хантакова Ю.Н., Сенников С.В., Терещенко В.П.; сбор и обработка материала - Фишер М.С., Курилин В.В., Булыгин А.С.; статистическая обработка - Булыгин А.С., Шкаруба Н.С.; написание текста - Булыгин А.С., Хантакова Ю.Н.; редактирование - Сенников С.В., Хантакова Ю.Н.

Введение

Иммунная система представляет собой сложную сеть взаимодействий различных типов клеток и белковых молекул. Давно известно, что в организме постоянно появляются и циркулируют аутореактивные клоны лимфоцитов [1]. Но у здоровых людей их активность ограничивается пулом регуляторных Т-клеток (Трег). Tрег быстро привлекаются к участкам воспаления, накапливаются и способны к длительному сохранению, формируя пул регуляторных Т-клеток памяти (Tрег памяти) [2]. Например, воспаление кожного покрова в условиях аутоиммунного заболевания приводит к образованию и привлечению Tрег. Их количество в очаге воспаления может составлять до 60-80 % от пула местных CD4+-Т-лимфоцитов, что помогает разрешить воспалительный процесс [3].

Сегодня разрабатываются различные подходы для получения Трег, способных подавлять воспалительные реакции различной этиологии, включая аутоиммунные и трансплантационные реакции. Используя заложенный регуляторный потенциал Трег, индуцированных in vitro, теоретически возможно добиться подавления воспалительных реакций на конкретный антиген, не затрагивая иммунный ответ в целом. Это колоссальное преимущество Трег-клеточной терапии перед традиционной иммуносупрессией глюкокортикоидными гормонами.

Однако классический способ индукции FoxP3+-Tрег in vitro с помощью активации Т-клеточного рецептора (TCR) в присутствии ТФРβ и ИЛ-2 вызывает индукцию экспрессии FoxP3 в основном из наивных лимфоцитов. В свою очередь, перепрограммирование ранее активированных эффекторных Т-клеток или Т-клеток памяти в супрессорные FoxP3+-Трег может быть целесообразно для более эффективного подавления иммунных реакций [4, 5]. Также FoxP3+-Tрег, индуцированные in vitro с помощью стимулирования TCR, ТФРβ и ИЛ-2, не приобретают эпигенетических (деметилирование ДНК, модификации гистонов) и транскрипционных изменений, характерных для естественных FoxP3+-Трег организма [6], что приводит к нестабильной экспрессии FoxP3 и снижению супрессорной функции, особенно в провоспалительных условиях и при рестимуляции [7, 8].

Известно, что в моделях аутоиммунных заболеваний и трансплантации антиген-специфичные FoxP3+-Tрег-клетки (Аг-Трег) обладают более выраженным супрессорным потенциалом, чем поликлональные FoxP3+-Tрег-клетки [9]. Но индукция Аг-Трег in vitro осложнена выбором целевого антигена, поскольку конкретный антиген, на который возникает патологическая аутоиммунная или нежелательная трансплантационная реакция, в большинстве случаев неизвестен.

Таким образом, нерешенной проблемой остается получение Аг-Трег, стабильно реализующих иммуносупрессивную функцию в условиях подавления нежелательных трансплантационных и патологических аутоиммунных реакций.

Для решения данной задачи в работе оценивали влияние ингибиторов циклин-зависимых киназ 8/19 (CDK8/19) на формирование пула Трег in vitro. Фармакологические ингибиторы циклин-зависимых киназ 8/19 (CDK8/19), в отличие от ТФРβ, способны к индукции экспрессии FoxP3 не только в наивных лимфоцитах, но и в активированных CD4-лимфоцитах [10]. Также было выявлено, что ингибиторы CDK8/19 (AS2863619, CCT251921, Сенексин А) при индукции экспрессии FoxP3+-Трег in vitro действуют синергично с ТФРβ, не теряя своего эффекта в присутствии провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН-γ), увеличивают экспрессию некоторых Трег-специфичных генов (Foxp3, Ctla4, Tnfrsf18, Il2ra), но не приводят к Трег-специфичному деметилированию. Полученные с помощью ингибиторов CDK8/19 FoxP3+-Tрег проявили определенную способность к подавлению иммунных реакций in vitro и реакции гиперчувствительности замедленного типа, а также экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей in vivo [11].

Материал и методы

Лабораторные животные. В исследовании использовали самцов мышей С57BL/6 и BALB/c в возрасте 2-6 мес. Мышей содержали в виварии ФГБНУ НИИФКИ Минобрнауки России в условиях естественного освещения и неограниченного доступа к еде и воде. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИФКИ (2022) в соответствии с директивой ЕС D-559 2010/63/ЕС для экспериментов на животных, проводимых в соответствии с Европейской конвенцией ETS № 123 по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или научных целей (Страсбург) (1986 г. с приложением от 2006 г.), Международному соглашению по гуманному обращению с животными (1986 г.), Руководством по уходу и использованию лабораторных животных (Руководство по уходу и использованию лабораторных животных, 2010 г., 8-е изд.) [12].

Получение дендритных клеток. Дендритные клетки (ДК) получали из клеток красного костного мозга. Для этого выделенные по стандартной методике из бедренных костей 3 - 106 клеток костного мозга культивировали в 6-луночных планшетах (TPP, Швейцария) в 3 мл полной среды RPMI-1640 ("Вектор", Россия) с добавлением 100 нг/мл ГМ-КСФ (Biolegend, США) и ИЛ-4 (Biolegend, США) в течение 5 сут. На 3-и сутки среду меняли и добавляли ростовые факторы. На 5-е сутки полученные дендритные клетки обрабатывали 25 мкг/мл цитостатическим препаратом митомицином-С. Обработанные ДК высаживались в 6-луночный планшет (TPP, Швейцария) по 1 - 106 клеток на лунку в 1 мл полной среды RPMI-1640. Для следующего этапа ДК обрабатывали митомицином С по стандартной методике. Схема эксперимента представлена на рис. 1.

Получение антиген-специфических Трег из эффекторных CD4+-Т-лимфоцитов. Аг-Трег получали из CD4+-фракции спленоцитов. Для этого на первом этапе спленоциты метили витальным красителем CFSE (Biolegend, США) (5 мМоль/мл) в течение 20 мин по стандартному протоколу. Магнитную сортировку CFSE+CD4+-лимфоцитов проводили согласно протоколу производителя (Mojosort, США). Чистота сортировки составляла 98-99 %. CFSE+CD4+-лимфоциты сокультивировали c обработанными митомицином ДК в соотношении 1 : 5 в течение 5 сут.

Смену половины среды проводили на 3-и сутки культивирования. Пролиферирующую и непролиферирующую фракции CFSE+CD4+-лимфоцитов выделяли с помощью проточного цитофлуориметра с функцией сортировки BD FACSAria™ I (BD Biosciences, США). Полученные фракции CD4+-лимфоцитов высаживали в 24-луночные планшеты (TPP, Швейцария) в концентрации 1 млн/мл в полной среде RPMI-1640 с добавлением 1 мМ/мл AS2863619 (Cayman, США), 300 тыс. U/мл ИЛ-2 (R&D system, США) и 2,5 мкг/мл ТФРβ (Elabscience, США) для трансдифференцировки Аг-специфических эффекторных Т-лимфоцитов в Трег.

Культивирование проводилось в течение 5 сут с последующей оценкой субпопуляционного состава Трег. В качестве контроля для получения Аг-неспецифических Трег использовали популяцию CD4+-Т-лимфоцитов, культивированных без присутствия ДК.

Проточная цитометрия. Для определения различных субпопуляций Трег использовали анти-CD3-Bv711, анти-CD4-Bv605, анти-CD25-PeCy7, анти-CD44-APC-Cy7, анти-CD62L-PerCP, анти-CD95-APC, анти-CD122-PE, анти-CD69-Bv421, анти-CD103-AF488, анти-FoxP3-PE-антитела (Biolegend, США). Окрашивание проводили согласно стандартному протоколу производителя. Анализ выполнялся на проточном цитометре Attune NxT (Life Technologies, США). Схема гейтирования представлена на рис. 2.

Оценка толерогенного потенциала полученных антиген-специфических Трег. Способность полученных Аг-Трег подавлять пролиферацию эффекторных CD4+-Т-лимфоцитов оценивали в смешанной культуре лимфоцитов. Для этого проводили сокультивирование ДК мышей C57BL/6 с CD4+-лимфоцитами мышей BALB/c в присутствии Аг-Трег и без них в соотношении 1 : 5 : 1 соответственно. Сокультивирование проводили в течение 5 сут, со сменой половины объема среды на 3-и сутки. Оценку уровня пролиферации CD4+-лимфоцитов проводили с помощью реактива WST (Takara, Япония) согласно протоколу производителя. Результаты были получены в виде оптической плотности с помощью многофункционального ридера Varioskan LUX (Thermo Scientific™, США). Индекс пролиферации смешанной культуры лимфоцитов рассчитывали как отношение оптической плотности среды культур без добавления Аг-Трег (спонтанная пролиферация) к оптической плотности среды культур при добавлении Аг-Трег.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, США). Полученные данные проверяли на нормальность тестами Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Значимость различий между выборками оценивали с помощью одно- или двухфакторного дисперсионного анализа с множественными сравнениями по Сидаку или Тьюки и непарным t-тестом (использованные статистические методы указаны в подписях к рисункам). Различия сравниваемых параметров считались статистически значимыми при p ≤ 0,05. Значимые отличия проиллюстрированы на рисунках скобками или символами. Данные на гистограммах показывают среднюю и стандартное отклонение.

Результаты

Применение AS2863619 усиливает индукцию эффекторных Трег

Показано, что совместное использование анти-CD3 и AS2863619 приводит к увеличению относительного количества CD25highFoxP3+-Трег (46,95 ± 2,74 %) в культуре CD4+-Т-лимфоцитов по сравнению с нестимулированными лимфоцитами (5,36 ± 0,72 %) (рис. 2).

Исследование субпопуляционного состава полученных культур лимфоцитов показало присутствие как наивных Трег, так и различных субпопуляций Трег памяти. Пример схемы гейтирования представлен на рис. 3.

Показано, что в культуре Аг-Трег, 95,35 ± 2,62 % составляют эффекторные Т-клетки памяти (Tem, CD44+CD62L-CD69-CD103-) и резидентные Т-клетки памяти (Trm, CD44+CD62L-CD69+ или CD103+). Большинство из них (81,49 ± 3,35 %) составляют Тem (табл. 1). При этом в культуре не Аг-Трег только 49,20 ± 4,42 % клеток дифференцировалась в Tem/rm клетки с преобладанием резидентных Т-клеток памяти (см. табл. 1).

Также среди не Аг-Трег присутствовало 12,20 ± 1,61 % низкодифференцированных наивных Т-клеток (CD44-CD62L+) и 29,40 ± 2,97 % Т-клеток центральной памяти (Тcm) (CD44+CD62L+). Меньше всего в культуре полученных не АГ-Трег наблюдается стволовых Т-клеток памяти (Тscm) (CD44-CD62L+CD122+). В отличие от не Аг-Трег, в культуре Аг-Трег количество наивных Т-клеток, Трег центральной памяти и стволовых Трег памяти составляло 1,22 ± 0,62 % для каждой субпопуляции, что подтверждает формирование эффекторного фенотипа памяти на представленные антигены C57Bl/6.

Аг-Трег не вызывают пролиферацию эффекторных клеток

Показано, что в присутствии не Аг-Трег в 2,5 раза увеличивается пролиферация CD4+-Т-лимфоцитов Balb/c в ответ на добавление антигена C57Bl/6 (рис. 4). Однако в присутствии Аг-Трег даже при добавлении антигенов C57Bl/6 уровень пролиферации CD4+-Т-лимфоцитов Balb/c не отличается от контрольной группы наивных CD4+-T-лимфоцитов (см. рис. 4).

Таким образом, полученные данные подтверждают, что именно Аг-Трег вносят существенный вклад в подавление иммунного ответа на чужеродные антигены. Полученные с помощью AS2863619 Аг-Трег подавляют пролиферацию эффекторных лимфоцитов в ответ на представленный антиген преимущественно за счет формирования регуляторных Тem памяти.

Обсуждение

В исследовании был отработан протокол получения Аг-Трег с помощью AS2863619 in vitro. Проведена оценка фенотипических и функциональных свойств популяции Трег для решения вопроса о возможности применения AS2863619 в клеточных технологиях по модуляции иммунного ответа.

Согласно данным исследования, было выявлено, что культивирование CD4+-спленоцитов в присутствии стимулятора AS2863619 приводило к увеличению популяции Трег с 5 до 50 % in vitro (см. рис. 3). Данные результаты исследования говорят о том, что AS2863619 способен усилить генерацию Трег при ИЛ-2-зависимом механизме in vitro, так как в недавнем исследовании M. Akamatsu и соавт. было продемонстрировано, что у клеток, индуцированных с помощью AS2863619, при ингибировании CDK8/19 наблюдается активация транскрипционного фактора STAT5, что ведет к экспрессии гена Foxp3 и, следовательно, генерации Трег in vitro [11].

Исследование субпопуляций Трег показало, что добавление AS2863619 к антиген-специфическим CD4+-спленоцитам, вызывает трансдифференциацию клеток в сторону эффекторных Трег памяти in vitro (см. табл. 1). Интересно, что AS2863619 имеет решающую роль в трансдифференцировке антиген-специфических эффекторных Т-клеток памяти в сторону Foxp3+-Трег.

Механически AS2863619 поддерживает активность STAT5 (за счет фосфорилирования тирозина в C-концевом домене), который связывается с консервативной некодирующей областью (CNS) локуса Foxp3. CNS2, получивший сильную стимуляцию от TCR, поддерживает экспрессию многочисленных генов в локусе Foxp3, критически важных для функций Tрег (IL2ra, Tnfrsf18, Foxo1, Ccr4 и Icos) [11, 13]. Более того, в культурах Аг-Трег относительное количество эффекторных Трег памяти наблюдалось больше, чем остальных субпопуляций Трег in vitro (81,49 ± 3,35 %, см. табл. 1), а в культурах не Аг-Трег присутствовало больше резидентных Трег памяти (55,10 ± 2,52 %) in vitro (см. табл. 1).

Известно, что эффекторные Трег локализуются в нелимфоидных органах и являются мощными ингибиторами противоспалительных реакций, что имеет важное значение в устранении локального воспаления и поддержания тканевого гомеостаза при трансплантации [14, 15].

В исследовании регуляции пролиферации лимфоцитов выявлено, что в сокультуре не Аг-Трег наблюдается высокая пролиферация CD4+-лимфоцитов in vitro (см. рис. 4), а это может говорить о том, что аутоантигены влияют на пластичность и изменение стабильности экспрессии Foxp3+-Трег в независимости от количества ТФРβ в культуре, вследствие чего происходит трансдифференцировка Трег в сторону эффекторных Т-клеток [16].

Влияние внешних факторов имеет ключевое значение в длительности экспрессии Foxp3 в Трег. Например, в случае воспаления Трег могут дифференцироваться в FoxP3lowRORyt+Тh17-клетки, которые поспособствуют развитию аутоиммунных заболеваний [17]. Как и ожидалось, в сокультуре Аг-Трег наблюдается снижение пролиферации CD4+-лимфоцитов in vitro (см. рис. 4). Эти результаты подразумевают, что полученные Аг-Трег обладают способностью подавлять пролиферацию наивных Т-клеток и их дифференцировку в эффекторные Т-клетки in vitro [2, 18]. Помимо Т-клеточной линии, Трег ингибируют и активность ДК. Например, Трег подавляют пролиферацию и продукцию цитокинов (в частности, ИЛ-2) у эффекторных Т-клеток при условии, что 2 популяции культивируются совместно и стимулируются антигеном в присутствии антиген-презентирующих клеток в условиях in vitro [19, 20].

Вышеизложенные результаты показывают, что фармакологическое вещество AS2863619 способно модулировать генерацию АГ-Трег памяти из активированных CD4+-Т-клеток. АГ-Трег памяти, в свою очередь, могут внести весомый вклад в регуляцию различных иммунных реакций in vitro.

Заключение

Таким образом, можно сказать, что применение AS2863619 при культивировании антиген-специфичных CD4+-лимфоцитов усиливает генерацию Аг-Трег. При этом получаемые Аг-Трег обладают фенотипическими свойствами эффекторных регуляторных Т-клеток памяти и функционально подавляют пролиферацию CD4+-лимфоцитов в ответ на антигены, что делает целесообразным изучение их способности к индукции иммунологической толерантности и подавлению иммунного ответа. Также изучение генетического разнообразия субпопуляций Трег памяти дадут дополнительные сведения об морфофункциональной организации клеток в условиях in vitro и in vivo. Наконец исследования зависимости индукции Foxp3 от сигнала CDK8/19-STAT5, позволят получить терапевтические преимущества для их использования в клинической практике.

Литература

1. Esensten J.H., Helou Y.A., Chopra G., Weiss A., Bluestone J.A. CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy. Immunity. 2016; 44 (5): 973-88. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.04.020

2. Khantakova J.N., Bulygin A.S., Sennikov S.V. The regulatory-T-cell memory phenotype: what we know. Cells. 2022; 11 (10): 1687. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells11101687

3. Gratz I.K., Campbell D.J. Organ-specific and memory treg cells: specificity, development, function, and maintenance. Front Immunol. 2014; 5: 333. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2014.00333

4. Schmidt A., Oberle N., Krammer P.H. Molecular mechanisms of Treg-mediated T cell suppression. Front Immun. 2012; 3: 51. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2012.00051

5. Sonar S.A., Lal G. Differentiation and Transmigration of CD4 T Cells in Neuroinflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2017; 8: 1695. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01695

6. Ohkura N., Sakaguchi S. Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function: its genetic anomalies or variations in autoimmune diseases. Cell Res. 2020; 30 (6): 465-74. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41422-020-0324-7

7. Сенников С. В., Хантакова Ю.Н. Роль субпопуляций Т-клеток в индукции иммунологической толерантности. Иммунология. 2017; 38 (4): 239-44. DOI: https://www.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-239-244

8. d’Hennezel E., Yurchenko E., Sgouroudis E., Hay V., Piccirillo C.A. Single-cell analysis of the human T regulatory population uncovers functional heterogeneity and instability within Foxp3+ cells. J Immunol. 2011; 186 (12): 6788-97. DOI: https://www.doi.org/10.4049/jimmunol.1100269

9. Selck C., Dominguez-Villar M. Antigen-specific regulatory T cell therapy in autoimmune diseases and transplantation. Front Immunol. 2021; 12: 661875. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.661875

10.  Guo Z., Wang G., Lv Y., Wan Y.Y., Zheng J. Inhibition of Cdk8/Cdk19 activity promotes Treg cell differentiation and suppresses autoimmune diseases. Front. Immunol. 2019; 10: 1988. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2019.01988

11.Akamatsu M., Mikami N., Ohkura N., Kawakami R., Kitagawa Y., Sugimoto A., Hirota K., Nakamura N., Ujihara S., Kurosaki T., Hamaguchi H., Harada H., Xia G., Morita Y., Aramori I., Narumiya S., Sakaguchi S. Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19. Sci Immunol. 2019; 4 (40): eaaw2707. DOI: https://www.doi.org/10.1126/sciimmunol.aaw2707

12.European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 123 - Protection of Vertebrate Animals, 18.III.1986.

13. Bonam S.R., Bayry J. For antigen-specific effector or Foxp3+ regulatory T cell fate, cyclin-dependent kinases hold the trump card. Cell Mol Immunol. 2020; 17 (4): 310-2. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41423-019-0349-3

14. Teh P.P., Vasanthakumar A., Kallies A. Development and function of effector regulatory T cells. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 136: 155-74. DOI: https://www.doi.org/10.1016/bs.pmbts.2015.08.005

15. Koizumi S.I., Ishikawa H. Transcriptional regulation of differentiation and functions of effector T regulatory cells. Cells. 2019; 8 (8): 939. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells8080939

16. Qiu R., Zhou L., Ma Y., Zhou L., Liang T., Shi L., Long J., Yuan D. Regulatory T cell plasticity and stability and autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2020; 58 (1): 52-70. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s12016-018-8721-0

17. Shevyrev D., Tereshchenko V. Treg heterogeneity, function, and homeostasis. Front Immunol. 2020 14; 10: 3100. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2019.03100

18. Hall B.M. T Cells: soldiers and spies - the surveillance and control of effector T cells by regulatory T cells. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10 (11): 2050-64. DOI: https://www.doi.org/10.2215/CJN.06620714

19. Vignali D.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (7): 523-32. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2343

20. Wardell C.M., MacDonald K.N., Levings M.K., Cook L. Cross talk between human regulatory T cells and antigen-presenting cells: Lessons for clinical applications. Eur J Immunol. 2021; 51 (1): 27-38. DOI: https://www.doi.org/10.1002/eji.202048746

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»