Прогностическое значение фенотипических изменений лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

Резюме

Введение. Хантавирусы широко распространены в природе, поражая животных и формируя природные резервуары. У людей, проживающих в зоне природных очагов, эти вирусы чаще всего вызывают геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) - тяжелое заболевание с поражением сосудов и почек при большой вероятности летального исхода, имеющее огромное медико-социальное значение.

Цели - иммунопатогенетическое обоснование роли отдельных субпопуляций лимфоцитов в развитии ГЛПС тяжелого течения и разработка на этой основе критериев прогнозирования тяжести течения в начальный период заболевания.

Материал и методы. Были обследованы 37 человек, у 24 из них была диагностирована ГЛПС (у 16 пациентов - среднетяжелого течения, у 8 пациентов - тяжелого). Остальные 15 человек были клинически здоровы и составили группу сравнения. Всем обследованным лицам в первые дни заболевания выполнялась проточная цитофлуориметрия клеток крови с определением фенотипа лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета.

Результаты. В процессе исследования было установлено, что у пациентов наблюдались два типа иммунологических сдвигов в зависимости от степени тяжести, которую принимала впоследствии ГЛПС. При тяжелом течении заболевания отмечено снижение соотношения содержания Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) (CD3+CD4+/CD3+CD8+) среди лимфоцитов крови, а также рост соотношения содержания NKG2D+-ЦТЛ и CD8+-Трег (CD3+CD8+CD314+/CD3+CD8+FoxP3+). Последнее соотношение оказалось более диагностически значимым и получило название цитотоксическо-регуляторного индекса (ЦРИ). При ЦРИ > 2,4 рекомендуется относить пациента с ГЛПС к группе риска развития тяжелого течения заболевания.

Заключение. Полученные результаты создают научную и клинически значимую основу для прогнозирования ГЛПС тяжелого течения, используя соотношение содержания NKG2D+-ЦТЛ и CD8+-Трег среди лимфоцитов крови, что должно быть уточнено в дальнейшем при обследовании большей выборки пациентов.

Ключевые слова:геморрагическая лихорадка с почечным синдромом; тяжесть течения; цитотоксические Т-лимфоциты; регуляторные Т-клетки; рецептор NKG2D

Для цитирования: Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В., Константинов Д.Ю., Малова Е.С. Прогностическое значение фенотипических изменений лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Иммунология. 2023; 44 (2): 181-190. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-181-190

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.; сбор и обработка материала - Иванов М.Ф., Константинов Д.Ю.; статистическая обработка - Иванов М.Ф.; написание текста - Иванов М.Ф.; редактирование - Балмасова И.П., Малова Е.С.

Введение

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острое вирусное природно-очаговое заболевание, характеризующееся системным поражением мелких сосудов, геморрагическим диатезом и поражением почек с развитием острой почечной недостаточности [1, 2].

ГЛПС вызывается РНК-содержащими хантавирусами, принадлежащими к роду Orthohantaviruses и включающими, в частности, вирусы Hantaan, Seoul, Dobrava/Belgrade, Puumala и Tula [3, 4]. На территории России наиболее активный природный очаг расположен в хвойно-широколиственных лесах Приуралья и Среднего Поволжья, где и выполнялось данное исследование. В этом регионе возбудителем заболевания в подавляющем большинстве случаев является вирус Puumala, а основным природным резервуаром служит грызун европейская рыжая полевка. Заболеваемость колеблется от 11,4 до 21,1 на 100 тыс. населения и превышает среднероссийские показатели в 4,2 раза [5].

Тяжесть течения заболевания зависит от варианта хантавируса, при этом летальность колеблется от 1 до 40 % [6]. Одной из основных причин летальных исходов при ГЛПС служит инфекционно-токсический шок [1]. Наиболее легкое течение ГЛПС при минимальной летальности (0,1 %) этиологически обусловлено вирусом Puumala [7]. Тем не менее даже в последнем случае полное восстановление деятельности почек происходит только у больных легкой формой ГЛПС, а у больных среднетяжелой и тяжелой формами заболевания сохраняются нарушения со стороны как почек, так и гормональных систем, которые восстанавливаются в течение 1-4 лет [8].

Исследователи подчеркивают ведущую роль иммунной системы при ГЛПС, отмечая прямые и опосредованные эффекты хантавирусов при очень широком спектре их клеточных мишеней, в число которых наряду с эндотелиальными и эпителиальными клетками входят макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, нейтрофилы, имеющие непосредственное отношение к развитию иммунного ответа, а также тромбоциты [9]. В связи с этим ГЛПС присуще развитие системного воспаления, сопровождающегося "цитокиновым штормом" [10].

В последние годы особый интерес исследователей прикован к роли лимфоцитов различных фенотипов в иммунопатогенезе ГЛПС [11-13] c акцентом на механизмах, определяющих тяжесть течения инфекционного процесса, в первую очередь на ранних этапах развития заболевания [14-16].

В связи с этим цели данного исследования - иммунопатогенетическое обоснование роли отдельных субпопуляций лимфоцитов в развитии ГЛПС тяжелого течения и разработка на этой основе критериев прогнозирования тяжести течения в начальный период заболевания.

Материал и методы

Участники исследования. В процессе выполнения работы было обследовано 39 человек, из них были сформированы 2 группы исследования: основная и группа сравнения. В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации от всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании, а исследование одобрено этическим комитетом СамГМУ (протокол № 204 от 11.12.2019).

В основную группу входили 24 пациента с верифицированным диагнозом ГЛПС, которые наблюдались в Инфекционном отделении № 1 Клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ). Все эти пациенты поступили в стационар на 2-3-й день заболевания, у 16 из них (9 женщин и 7 мужчин) заболевание впоследствии приняло среднетяжелое течение, а у 8 пациентов (5 женщин и 3 мужчин) - тяжелое. Группа сравнения включала 15 клинически здоровых доноров отделения переливания крови клиник СамГМУ (8 женщин и 7 мужчин). Обследованные были в возрасте от 24 до 59 лет при среднем возрасте пациентов в основной группе 45,4 ± 13,8 года, в группе сравнения - 40,7 ± 14,6 года.

Лабораторные исследования. У пациентов с ГЛПС начиная 4-5-го дня заболевания проводилось серологическое исследование в реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) с парными сыворотками для верификации диагноза заболевания. Тяжесть течения ГЛПС определяли на основе рекомендуемых критериев [1].

Всем обследованным пациентам, как правило, в день поступления в стационар проводили забор крови для фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии. Исследование проводилось на приборе FACSCanto II (Becton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител (МкАт) BD Biosciences (США) в соответствии с инструкцией производителя по применению прибора и МкАт. Были использованы следующие наборы меченных МкАт: стандартизированный набор МкАт BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences, США), содержащий меченные PerCP-Cy5.5 anti-CD45 МкАт, меченные FITC anti-CD3 МкАт, меченные PE-Cy7 anti-CD4 МкАт, меченные APC-Cy7 anti-CD8 МкАт, меченные APC anti-CD19 МкАт, меченные PE anti-CD16/anti-CD56 МкАт, а также МкАт производства IOTest (Beckman Coulter, США) к отдельным маркерам лимфоцитов, несущие флуоресцентные метки с учетом их сочетанного использования: меченные РЕ-Су5 anti-CD3 МкАт, меченные РЕ antiD25 МкАт; меченные РЕ-Су5 anti-CD56 МкАт, меченные РЕ anti-CD314 МкАт; меченные FITC anti-FoxP3 МкАт с дополнением пермеабилизирующих компонентов. Относительное содержание лимфоцитов разных фенотипов в крови рассчитывали автоматически по отношению к общему числу лимфоцитов.

Статистическая обработка данных выполнялась на основе пакета статистических программ SPSS (версия 21) в соответствии с инструкцией по применению. Использовался непараметрический подход с применением методов описательной статистики (медиана, минимум, максимум), сравнительной статистики (критерий Манна-Уитни), корреляционного анализа (коэффициент корреляции Спирмена), расчета 95 % доверительных интервалов показателей, ROC-анализа с определением AUC (площади под ROC-кривой).

Результаты

В образцах крови пациентов с ГЛПС на 2-5-й день от начала заболевания с последующим развитием среднетяжелого или тяжелого течения и здоровых доноров исследовались особенности фенотипического состава лимфоцитов (табл.). Определялось процентное содержание В-лимфоцитов (CD19+), Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, CD3+СD8+), НК-клеток (CD3-СD16+CD56+), натуральных киллерных Т-лимфоцитов (НКТ, CD3+CD56+), Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркер активации CD25 (CD3+CD25+), НК и ЦТЛ, экспрессирующих маркер активации NKG2D (CD3-CD16+CD56+CD314+ и CD3+CD8+CD314+), регуляторных CD4+- и CD8+-Т-клеток (Трег, СD3+CD4+FoxP3+ и CD3+CD8+FoxP3+).

Полученные результаты показали, что уже на начальных этапах ГЛПС преобладание определенных фенотипов Т-лимфоцитов в крови пациентов тесно связано с тяжестью течения заболевания. Достоверные различия данных при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС касаются четырех субпопуляций клеток иммунной системы - Т-хелперов, ЦТЛ, NKG2D+-ЦТЛ, CD8+-Tрег.

Содержание Т-хелперов (CD3+CD4+) в крови пациентов с ГЛПС изменялось разнонаправленно: возрастало при среднетяжелом течении и снижалось при тяжелом течении, в результате медиана процентного содержания этих клеток среди лимфоцитов крови при разной степени тяжести изменялась в 1,8 раза. Также разнонаправленно изменялось и относительное содержание ЦТЛ (CD3+CD8+), но противоположным образом: падало при заболевании средней тяжести и возрастало при тяжелом течении в 2,5 раза. Поскольку процентное содержание субпопуляций Т-хелперов и ЦТЛ в крови обычно связано друг с другом, а в нашем случае взаимосвязь была еще и разнонаправленной, далее для прогнозирования тяжести течения ГЛПС было решено исследовать соотношение CD3+CD4+/CD3+CD8+.

Возможная функциональная связь между процентным содержанием ЦТЛ, экспрессирующих рецептор NKG2D (CD3+CD8+CD314+), и СD8+-Трег (CD3+CD8+FoxP3+) среди лимфоцитов крови была показана нами в предыдущих публикациях [17]. В данном исследовании характер изменений содержания этих клеток в начале заболеваний при разной тяжести течения ГЛПС был различным. Процентное содержание NKG2D+-ЦТЛ среди лимфоцитов крови при среднетяжелом течении достоверно не отличалось от такового в группе сравнения, а при тяжелом течении значительно возрастало в 2,5 раза. Содержание CD8+-Трег возрастало при любом варианте течения ГЛПС, но при тяжелом течении этот рост был в 2,7 раза менее значительным. Учитывая предполагаемую функциональную взаимосвязь между этими субпопуляциями, нами была сделана попытка оценить значимость еще и соотношения CD3+CD8+CD314+/CD3+CD8+FoxP3+ в качестве прогностического критерия тяжелого течения изучаемой вирусной инфекции.

Результаты использования индекса CD3+CD4+/CD3+CD8+ (или иммунорегуляторного индекса, ИРИ) при ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения на уровне 95 % доверительных интервалов и определения его прогностической значимости путем построения ROC-кривых с расчетом площади под ROC-кривой (AUC) представлены на рис. 1.

Как следует из рис. 1, 95 % доверительные интервалы ИРИ при ГЛПС среднетяжелого и тяжелого течения отличаются друг от друга, но при этом видно, что диапазоны величин частично перекрывают друг друга. Это сказывается на прогностическом значении данного теста, выраженном величиной AUC, которая составляет 0,746 при максимуме, равном 1.

Аналогичному анализу было подвергнуто соотношение СD4+CD8+CD314+/CD4+CD8+FoxP3+ (цитотоксическо-супрессорный индекс, ЦСИ). Однако, поскольку каждый показатель, входящий в состав ЦСИ, при тяжелом течении ГЛПС также имел достоверные различия с показателями группы сравнения, предварительно определялась возможность диагностического использования каждого из этих показателей. Результаты анализа представлены на рис. 2 и 3.

Как следует из рис. 2, 95 % доверительные интервалы содержания в крови NKG2D+-ЦТЛ (CD3+CD8+CD413+) при тяжелом течении ГЛПС значимо выше показателей и в группе сравнения, и при среднетяжелом течении заболевания. Это подтверждает ROC-анализ, при котором величина площади под ROC-кривой (AUC) достигала 0,856, т. е. прогностическая значимость теста была высокой.

Что касается содержания регуляторных CD8+-Т-клеток (CD3+CD8+FoxP3+), наиболее значительные отклонения этого параметра были получены при среднетяжелом течении ГЛПС. При тяжелом течении прогностическая значимость этого показателя была недостаточной и в единицах AUC при ROC-анализе составляла только 0,5.

Использование соотношения анализируемых показателей, т. е. расчет ЦСИ, как показывает рис. 3, значительно увеличивало прогностическую значимость теста (AUC = 0,937), которая становилась очень высокой.

95 % доверительный интервалы ЦСИ при среднетяжелом и тяжелом течении ГЛПС показывают выраженное различие по диапазону величин, а при значениях индекса > 2,4 и наличии клинических проявлений позволяют с высокой прогностической значимостью предполагать у пациента наличие риска развития тяжелого течения уже на начальном этапе заболевания.

Обсуждение

Важным фактором предотвращения осложнений и летальных исходов при ГЛПС является раннее распознавание тяжелой формы заболевания путем определения ее прогностически значимых биомаркеров [18]. До настоящего времени это остается довольно сложной задачей в связи с особенностями патофизиологии и клинического течения заболевания [19]. Среди биомаркеров тяжелого течения ГЛПС особое внимание уделяется иммунологическим показателям.

Еще в 1995 г. во время крупнейшей эпидемии ГЛПС в Хорватии было показано, что повышенная экспрессия как ранних, так и поздних молекул активации Т-клеток, например CD25, CD71, HLA-DR, sCD23 и др. положительно коррелировала с биохимическими показателями (АСТ, АЛТ, мочевина, α2-глобулин) в острой фазе ГЛПС. Эти данные стали основой для вывода, что наблюдаемые фенотипические изменения экспрессии маркеров ранней и поздней активации Т-клеток, а также маркеров клеток памяти, могут служить параметрами для оценки течения ГЛПС и прогностическими факторами тяжести этой вирусной инфекции [20]. В дальнейшем было показано, что одним из наиболее надежных предикторов тяжелого течения ГЛПС является ответ регуляторных FOXP3+-T-клеток [15].

По мере совершенствования наших знаний о механизмах развития иммунного ответа на хантавирусы при ГЛПС в роли биомаркеров для прогнозирования ее тяжелого течения в разное время рассматривались различные молекулярные компоненты иммунной системы, включая цитокины и другие биологически активные молекулы. Так, при ГЛПС, вызванной хантавирусом Puumala, подчеркивалось прогностическое значение высокого уровня ИЛ-6, связанного с большинством переменных, отражающих тяжесть течения заболевания [21]. Отмечено, что с тяжелым течением заболевания на ранней стадии хантавирусной инфекции связаны высокий уровень С-реактивного белка и низкий уровень трансформирующего фактора роста β (ТФРβ) в сыворотке крови [22].

Eще один цитокин - HMGB1, или амфотерин, также может быть прогностическим биомаркером тяжести заболевания при инфекции, вызванной вирусом Puumala, поскольку выявлены значительные различия его уровня в группах пациентов с легкой и тяжелой формой заболевания [18]. Будучи ядерным белком, HMGB1 может высвобождаться при некрозе клеток и тканей и связываться с рецептором TLR4, что приводит к секреции цитокинов макрофагами c последующим развитием воспалительной реакции [23].

К числу маркеров тяжести течения ГЛПС относят такие иммунологические показатели, как высокий уровень экспрессии CD163 и CD206 моноцитами [24], а также обнаружение растворимой формы маркера плазматических клеток (В-лимфоцитов) CD138 в крови [25].

Многофакторный анализ показал, что количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, уровень креатинина в сыворотке и уровень азота мочевины в крови были связаны с уровнями растворимого CD100 (лейкоцитарного семафорина, экспрессируемого при активации Т-лимфоцитами) и независимо способствовали повышению его уровня. При этом повышенный уровень растворимого CD100 был связан с тяжестью заболевания [26]. В последние годы даже была описана особая субпопуляция цитотоксических Т-лимфоцитов - CD8lowCD100- [27]. Поскольку известно, что молекула СD100 способствует поляризации дендритных клеток в сторону индукции гуморального иммунного ответа [28], то субпопуляция ЦТЛ, не несущая таких молекул, характеризуется высоким уровнем цитотоксической активности, активно продуцирует ИФН-γ и ФНОα, участвует в формировании иммунологической памяти. Было установлено, что CD8lowCD100- характерны для ранних стадий развития ГЛПС, а их высокое содержание в крови пациентов коррелирует с мягким течением ГЛПС [27].

В наших исследованиях в качестве биомаркера тяжелого течения ГЛПС в начальный период заболевания предлагается соотношение содержания ЦТЛ, экспрессирующих лектиновый рецептор NKG2D, и СD8+-Трег среди лимфоцитов крови. Как показывают представленные выше данные литературы, процентное содержание среди лимфоцитов крови и ЦТЛ, и Трег как биомаркеров тяжести течения данной инфекции упоминается, однако функциональное значение этих клеток при ГЛПС, как правило, противоположное: основная функция ЦТЛ - элиминация вируса через цитотоксическое повреждение клеток, в которых этот вирус реплицируется, что нередко еще и усугубляет повреждение тканей, а Трег призваны ограничивать воспалительный и иммунный ответ, что особенно важно при инфекционных процессах системного характера [29-31]. Исходя из этих особенностей, соотношение иммунных функций цитотоксического повреждения тканей и его ограничения может влиять на тяжесть течения инфекции.

В то же время, поскольку цитотоксические реакции выполняют защитные вирус-элиминирующие функции, а раннее проявление иммуносупрессорных механизмов может нарушить их эффективность, следует обратить внимание на фенотипические признаки ЦТЛ и Трег. При определенных фенотипических характеристиках указанные клетки могут иметь некоторую общую направленность функциональных признаков.

Например, известно, что ЦТЛ наряду с НК-клетками могут экспрессировать NKG2D - активирующий лектиновый рецептор С-типа. Лигандами этого рецептора являют стресс-индуцированные молекулы (MICA, MICB, ULBP) на поверхности клеток, в том числе поврежденных вирусом [32]. ЦТЛ, экспрессирующие NKG2D, отвечают на взаимодействие с такими лигандами цитолизом клеток-мишеней при двух условиях: (1) если они ассоциированы со специфическим Т-клеточным рецептором (TCR) и (2) если эти клетки активированы [33].

В дополнение к своей костимулирующей активности NKG2D участвует в формировании иммунологической памяти [34], к развитию которой при вирусной инфекции причастны и CD8+-Трег как тимусного происхождения, так и индуцированные в периферических тканях [35]. При этом функциональный потенциал клеток памяти может реализоваться с первых дней инфекционного процесса, поскольку наличие в Т-лимфоците TCR с соответствующей структурой является достаточным условием возникновения такого потенциала [36]. Принципиальная возможность существования клеточного ансамбля, причастного к формированию иммунологической памяти как чрезвычайно важной составляющей протективного противовирусного иммунного ответа и состоящего из NKG2D+-ЦТЛ и CD8+-Трег, как раз и делает оправданным наше предложение о введении цитотоксическо-регуляторного индекса для прогнозирования тяжелого течения ГЛПС, что, впрочем, требует в дальнейшем подтверждения с участием большей выборки пациентов с этим заболеванием.

Заключение

Проведенные исследования позволили установить, что развитие тяжелого течения ГЛПС патогенетически может быть связано с такими фенотипами лимфоцитов как NKG2D+-ЦТЛ (CD3+CD8+CD314+) и CD8+-Трег (CD3+CD8+FoxP3+). Прогностическим критерием развития ГЛПС тяжелого течения на ранних стадиях заболевания может служить соотношение процентного содержания этих клеток среди лимфоцитов крови, получившее название цитотоксическо-регуляторного индекса (ЦРИ). Было показано, что при величине ЦРИ > 2,4 можно высокой диагностической точностью отнести пациента с ГЛПС к группе риска по развитию тяжелого течения заболевания.

Литература

1. Валишин Д.А., Шестакова И.В., Мурзабаева Р.Т., Иванис В.А., Суздальцев А.А., Фазылов В.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство "Национальное научное общество инфекционистов", 2016. 49 с.

2. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernshtein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic fever with renal syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https://www.doi.org/10.3201/eid2512.181649

3. Хунафина Д.Х., Валишин Д.А., Шайхуллина Л.Р., Галиева А.Т. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Обзор литературы. Международный журнал экспериментального образования. 2014; (8): 14-7.

4. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ympev.2019.03.020

5. Суздальцев А.А., Морозов В.Г., Лукаев Р.Р., Ткаченко Е.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (Пуумала) в природных очагах на территории Среднего Поволжья: динамика клинико-лабораторных проявлений в 1997-2012 гг. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2014; 4 (9): 44-50.

6. Kruger D.H., Figueiredo L.T., Song J.W., Klempa B. Hantaviruses - globally emerging pathogens. J Clin Virol. 2015; 64: 128-36. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jcv.2014.08.033

7. Mustonen J., Makela S., Outinen T., Laine O., Jylhava J., Arstila P.T., Hurme M., Vaheri A. The pathogenesis of nephropathia epide-mica: new knowledge and unanswered questions. Antiviral Res. 2013; 100 (3): 589-604. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.10.001

8. Latus J., Schwab M., Tacconelli E., Pieper F.M., Wegener D., Dippon J., Müller S., Zakim D., Segerer S., Kitterer D., Priwitzer M., Mezger B., Walter-Frank B., Corea A., Wiedenmann A., Brockmann S., Pöhlmann C., Alscher M.D., Braun N. Clinical course and long-term outcome of hantavirus-associated nephropathia epidemica, Germany. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (1): 76-83. DOI: https://www.doi.org/10.3201/eid2101.140861

9. Manigold T., Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly. 2014; 144: 13937-55. DOI: https://www.doi.org/10.4414/smw.2014.13937

10. Wang P.Z., Li Z.D., Yu H.T., Zhang Y., Wang W., Jiang W., Bai X.F. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome. J Int Med Res. 2012; 40 (2): 648-56. DOI: https://www.doi.org/10.1177/147323001204000227

11. Bjorkstrom N.K., Ljunggren H.-G., Michaelsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (5): 310-20. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri.2016.34

12. Klingstrom J., Smed-Sorensen А., Maleki K.T., Sola-Riera C., Ahlm C., Björkström N.K., Ljunggren H.G. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-associated syndromes. J Intern Med. 2019; 285 (5): 510-23. DOI: https://www.doi.org/10.1111/joim.12876

13. Ma Y., Yuan B., Zhuang R., Zhang Y., Liu B., Zhang C., Zhang Y., Yu H., Yi J., Yang A., Jin B. Hantaan virus infection induces both Th1 and ThGranzyme B+ cell immune responses associated with viral control and https://www.doi.org/clinicaloutcomeinhumans. PLoS Pathol. 2015; 11 (4): e1004788. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004788

14.Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001

15. Koivula T.T., Tuulasvaara A., Hetemaki L., Makela S.M., Mustonen J., Sironen T., Vaheri A., Arstila T.P. Regulatory T cell response correlates with the severity of human hantavirus infection. J Infect. 2014; 68 (4): 387-94. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jinf.2013.11.007

16. Wang M., Wang J., Zhu Y., Xu Z., Yang K., Yang A., Jin B. Cellular immune response to Hantaan virus nucleocapsid protein in the acute phase of hemorrhagic fever with renal syndrome: correlation with disease severity. J Infect Dis. 2009; 199 (2): 188-95. DOI: https://www.doi.org/10.1086/595834

17. Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В. Иммунопатогенетические особенности и прогностические критерии тяжелого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2020; 3: 207-17.

18. Resman Rus K., Fajs L., Korva M., Avsic-Zupanc T. HMGB1 Is a Potential Biomarker for Severe Viral Hemorrhagic Fevers. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10 (6): e0004804. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pntd.0004804

19. Гареев И.Ф., Бейлерли О.А., Павлов В.Н., Измайлов А.А., Хуснутдинова Е.К., Хасанова Г.М., Гилязова И.Р., Хасанова А.Н., Гоцин Ван Г.В., Хунлан Хуан Х.Х., Цзяхуй Пан Ж.П., Тонг Шао Т.С., Хаочен Яо Х.И., Вэньфан Ван В.В., Хасанов Д.Н. Потенциальная роль микрорнк в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Урология. 2021; (1): 112-9. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2021.1.112-119.

20. Markotiс A., Dasiс G., Gagro A., Sabioncello A., Rabatic S., Kuzman I., Zgorelec R., Smoljan I., Beus I., Zupanc T.A., Dekaris D. Role of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) phenotype changes in the pathogenesis of haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). Clin Exp Immunol. 1999; 115 (2): 329-234. DOI: https://www.doi.org/10.1046/j.1365-2249.1999.00790.x

21. Outinen T.K., Makela S.M., Ala-Houhala I.O., Huhtala H.S., Hurme M., Paakkala A.S., Pörsti I.H., Syrjänen J.T., Mustonen J.T. The severity of Puumala hantavirus induced nephropathia epidemica can be better evaluated using plasma interleukin-6 than C-reactive protein determinations. BMC Infect Dis. 2010; 10: 132. DOI: https://www.doi.org/10.1186/1471-2334-10-132

22. Sadeghi M., Lahdou I., Ettinger J., Navid M.H., Daniel V., Zeier M., Hofmann J., Opelz G., Schnitzler P. Association of low serum TGF-β level in hantavirus infected patients with severe disease. BMC Immunol. 2015; 16: 19. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12865-015-0085-0

23. Andersson U., Wang H., Palmblad K., Aveberger A.C., Bloom O., Erlandsson-Harris H., Janson A., Kokkola R., Zhang M., Yang H., Tracey K.J. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med. 2000; 192 (4): 565-70. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.192.4.565

24. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.virusres.2018.05.021

25. Li J., Du H., Bai X.F., Wang X.-Y., Zhang Y., Jiang H., Wang P.Z. Study on expression of plasma sCD138 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. BMC Infect Dis. 2018; 18 (1): 100. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12879-018-3005-0

26. Liu B., Ma Y., Yi J., Xu Z., Zhang Y.S., Zhang C., Zhuang R., Yu H., Wang J., Yang A., Zhang Y., Jin B. Elevated plasma soluble Sema4D/CD100 levels are associated with disease severity in patients of hemorrhagic fever with renal syndrome. PLoS One. 2013; 8 (9): e73958. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0073958

27. Liu B., Ma Y., Zhang Y., Zhang C., Yi J., Zhuang R., Yu H., Yang A., Zhang Y., Jin B. CD8low CD100 T cells identify a novel CD8 T cell subset associated with viral control during human Hantaan virus infection. J Virol. 2015; 89 (23): 11834-11844. DOI: 10.1128/JVI.01610-15.

28. Kumanogoh A., Suzuki K., Ch’ng E., Watanabe C., Marukawa S., Takegahara N., Ishida I., Sato T., Habu S., Yoshida K., Shi W., Kikutani H. Requirement for the lymphocyte semaphorin, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells. J Immunol. 2002; 169 (3): 1175-81. DOI: https://www.doi.org/10.4049/jimmunol.169.3.1175

29. Серебрякова М.К., Кудрявцев И.В., Полевщиков А.В. Цитометрическая оценка связывания лектинов с различными популяциями тимоцитов мыши. Иммунология. 2019; 40 (6): 41-9. DOI: https://www.doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16006

30. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 514-26. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802

31.Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001

32.Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098

33.Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi.org/10.1182/blood-2003-06-2125

34. Prajapati K., Perez C., Rojas L.B.P., Burke B., GuevaraPatino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-79. DOI https://www.doi.org/10.1038/cmi.2017.161

35.Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y., Huang W., Li X., Li G., Xia W., Sun Q., Xiang A.P. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(−) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https://www.doi.org/10.1038/cmi.2014.118

36. Казанский Д.Б., Калинина А.А., Замкова М.А., Хромых Л.М., Персиянцева Н.А. Феномен цепецентричности Т-клеточных рецепторов - возможности и проблемы применения в медицине. Иммунология. 2020; 41 (5): 421-31. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-5-421-431

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»