Особенности продукции цитокинов, регулирующих активность натуральных киллеров, у женщин с лейомиомой матки

• Сотникова Наталья Юрьевна
• Малышкина Дарья Андреевна
• Воронин Дмитрий Николаевич

Резюме

Введение. Естественные киллеры (НК) играют важную роль в регуляции роста опухолей. Контроль активности НК во многом осуществляется микроокружением, в котором главную роль играют цитокины.

Цель исследования - оценить влияние ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35, регулирующих функцию НК, у пациенток с лейомиомой матки (ЛММ).

Материал и методы. В исследовании принимали участие 51 пациентка репродуктивного возраста с симптомной интрамуральной ЛММ и 12 практически здоровых женщин без данной патологии. Методом иммуноферментного анализа оценивали уровни ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35 в сыворотке периферической крови, лизатах тканей эндометрия и миоматозных узлов.

Результаты. У женщин с ЛММ содержание ИЛ-18 в сыворотке крови было ниже в сравнении с женщинами без ЛММ. ИЛ-27 в сыворотке детектировался только у 20/51 (39,2%) пациенток с ЛММ. У женщин репродуктивного возраста с ЛММ было характерно более высокое содержание ИЛ-27 в тканях эндометрия, чем у женщин без ЛММ. В тканях миоматозных узлов выявлялись более низкие уровни всех изучавшихся цитокинов, регулирующих активность НК, в сравнении с таковым в эндометрии.

Заключение. Наличие миоматозных узлов влияет на продукцию цитокинов, регулирующих активацию НК в тканях эндометрия, однако в тканях самих миоматозных узлов продукция цитокинов, как с активирующей, так и с ингибирующей активностью, участвующих в регуляции функции НК, остается сравнительно низкой.

Ключевые слова:лейомиома матки; цитокины; ИЛ-18; ИЛ-27; ИЛ-35; естественные киллеры

Введение

Натуральные киллеры (НК) обладают уникальной способностью напрямую лизировать опухолевые, трансформированные, вирус-инфицированные и находящиеся в состоянии стресса клетки без стадии предварительной сенсибилизации и без ограничений по антигенам I класса главного комплекса гистосовместимости (MHC) [1]. В связи с этим НК играют ведущую роль в противоопухолевом иммунном надзоре. Уровень их цитотоксичности в отношении измененных клеток организма во многом определяется репертуаром мембранных рецепторов [2, 3]. НК являются важными эффекторными клетками врожденного иммунитета [4]. В периферической крови преобладает популяция CD16⁺CD56^dim-НК-клеток. Меньшая иммунорегуляторная субпопуляция CD16^-CD56^bright-НК-клеток экспрессирует KIRs и перфорин лишь в небольшом количестве, обладает слабой цитотоксичностью, однако экспрессирует различные цитокиновые и хемокиновые рецепторы, что свидетельствует о важной роли цитокинов в жизнедеятельности НК, а именно в переходе НК с одной стадии дифференцировки в другую. Эти клетки являются основными продуцентами цитокинов в ответ на стимуляцию ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-15 и, таким образом, могут регулировать иммунный ответ [5, 6]. После взаимодействия с клетками-мишенями CD16⁺-НК-клетки начинают продуцировать большие количества цитокинов, включая ИФН-γ. Регуляция активации НК в значительной степени определяется микроокружением, в котором находятся клетки, и одним из главных звеньев формируемого микроокружения миоматозного узла являются цитокины, напрямую влияющие на функции НК. Престимуляция НК-клеток различными цитокинами, включая ИЛ-12, ИЛ-18 и ИЛ-15, обеспечивает эффект памяти, который проявляется усилением функциональной активности после рестимуляции [7]. НК-клетки, инфильтрирующие опухоли, часто имеют сниженную функциональную активность. Последние данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки продуцируют многие супрессивные факторы, в том числе цитокины и другие медиаторы, негативно влияющие на НК-клетки.

Иммуносупрессивные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β (ТФРβ), ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-35, угнетают НК-клетки непосредственно и опосредовано за счет влияния на антиген-представляющие клетки (APC), регуляторные T-лимфоциты (Treg) и супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) [8].

Нарушенную за счет микроокружения функцию опухолевых НК-клеток можно восстановить, воздействуя стимулирующими цитокинами: ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-21 и ИФН-α. Некоторые из стимулирующих НК-цитокинов, например ИЛ-18 и ИЛ-12, могут оказывать кооперативный эффект [1]. Другие цитокины, такие как ИЛ-23 и ИЛ-27, могут усиливать или угнетать функцию НК в зависимости от действия дополнительных факторов, например острого или хронического воспаления [9].

В то же время действие таких важнейших цитокинов, как ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35, влияющих на функцию НК-клеток, при лейомиоме матки (ЛММ) до сих пор мало изучено. Данная патология - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль половых органов у женщин репродуктивного возраста, которая оказывает неблагоприятное влияние на здоровье женщины, приводя к репродуктивным потерям и бесплодию. Понимание важной роли и характера действия каждого цитокина в регуляции противоопухолевого иммунитета является ключевым моментом для разработки новых иммунотерапевтических подходов к лечению ЛММ, включающих методы активации НК-клеток.

Материал и методы

Характеристика пациентов. Исследование проводилось на базе ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России. Все обследуемые женщины подписывали информированное согласие. Основная группа состояла из 51 женщины репродуктивного возраста [33,5 (30,0-36,0) лет] с симптомной интрамуральной ЛММ. 12 практически здоровых женщин сопоставимого возраста [33,5 (32,5-36,5) лет] составили группу сравнения. Исследование проведено в соответствии Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013), Протоколом Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине (1999 г.) и действующими в Российской Федерации нормативными документами, регламентирующими порядок проведения исследований с привлечением добровольцев. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 2 от 01.11.2021).

Оценка концентрации цитокинов. Материалом для исследования цитокинов, влияющих на активность НК, служили образцы сыворотки периферической крови, биоптаты эндометрия и тканей миоматозных узлов, полученные от женщин репродуктивного возраста с ЛММ.

Периферическую венозную кровь у пациенток забирали при их поступлении в хирургическое отделение в первую фазу менструального цикла, а у женщин из группы сравнения периферическую венозную кровь забирали в рамках рутинного обследования, также в первую фазу менструального цикла.

Периферическую венозную кровь выдерживали до формирования полноценного сгустка, после чего кровь центрифугировали при 1500 об/мин 10 мин. Сыворотку переносили в отдельную пробирку и хранили при -80 °С до проведения иммуноферментного анализа (ИФА).

У женщин с ЛММ образцы эндометрия были взяты из зоны проекции миоматозного узла во время оперативного вмешательства (на 5-7-й день менструального цикла) при раздельном диагностическом выскабливании на операционном столе. Фрагменты миоматозных узлов были получены от тех же женщин с ЛММ во время планового оперативного вмешательства.

У женщин группы сравнения эндометрий был взят во время пайпель-биопсии в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (на 5-7-й день), проведенной в рамках обследования по поводу нарушения репродуктивной функции или с целью подбора метода контрацепции.

Биоптаты эндометрия и миоматозных узлов отмывали от крови, взвешивали и гомогенизировали с использованием гомогенизатора до полного растворения с буфером для лизиса клеток (Elisa cloud-clone, США) в соотношении 1 : 1 по весу. Полученные лизаты тканей маркировали и хранили при -80 °С до проведения ИФА.

В соответствии с инструкциями производителей проводили исследование содержания цитокинов в сыворотках крови, лизатах эндометрия и тканей миоматозных узлов методом ИФА: ИЛ-18 (Termo Fisher Scientific, Австрия), ИЛ-27 (Termo Fisher Scientific, Австрия), ИЛ-35 (Elisa cloud-clone, Австрия).

Статистический анализ. Полученные данные по концентрации цитокинов представлены в виде медианы, 25 и 75% процентилей [Me (Q25-Q75)], в сыворотке периферической крови в пг/мл. Показатели концентрации цитокинов в тканях эндометрия и миоматозных узлов пересчитывали в соответствии с разведением на 1 г ткани (пг/г ткани).

Уровень статистической значимости различий оценивали по критерию Манна-Уитни. Уровень статистической значимости различий между концентрациями цитокинов в эндометрии и миоматозных узлах оценивали по критерию Вилкоксона для зависимых групп для больших выборок. Сравнение качественных показателей проводилось по χ² с расчетом точного критерия Фишера. Корреляционные связи между показателями оценивали с помощью коэффициента Спирмена (r). Силу корреляционной связи оценивали по шкале Чеддока. Различия между показателями рассматривались как статистически значимые при р < 0,05.

Результаты

Было проведено исследование цитокинового профиля, влияющего на активность НК, на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста с ЛММ. Результаты сравнительного анализа сывороточного содержания ИЛ-18, ИЛ-27 и ИЛ-35 представлены в табл. 1.

Содержание ИЛ-18 было больше в сыворотке женщин без ЛММ в сравнении с пациентками с миоматозными узлами (р = 0,006). ИЛ-27 детектировался в сыворотке только у 20/51 (39,2%) пациенток с ЛММ (р = 0,006). Соответственно в группе женщин с ЛММ значение верхнего порога данного показателя было выше, чем у женщин без ЛММ (р = 0,01). Мы не выявили значимых различий в сывороточном содержании ИЛ-35 между группами женщин репродуктивного возраста с ЛММ и без нее.

В эндометриальной ткани выявлялись более высокие уровни цитокинов, регулирующих активность НК, в сравнении с системным уровнем (табл. 2). Не выявлено значимых различий в содержании ИЛ-18 и ИЛ-35 в эндометрии женщин репродуктивного возраста с ЛММ и без нее. Отличительной особенностью женщин с ЛММ было более высокое содержание в ткани эндометрия ИЛ-27 (р = 0,001). У женщин с ЛММ также выявлена высокая корреляционная связь между содержанием ИЛ-18 и ИЛ-27 (0,87) в тканях эндометрия (р = 0,000).

В тканях миоматозных узлов выявлялись более низкие уровни всех изучавшихся цитокинов, регулирующих активность НК, в сравнении с таковым в эндометрии (табл. 3), а также была выявлена умеренная корреляционная связь (0,45) между содержанием ИЛ-27 в сыворотке периферической крови и тканях миоматозных узлов (р = 0,000).

Обсуждение

Накапливающиеся данные литературы свидетельствуют о том, что цитокины играют очень важную роль в регуляции функциональной активности НК [10]. В нашем исследовании мы оценивали содержание цитокинов, активирующих, угнетающих и способных двояко влиять на активность НК. У женщин репродуктивного возраста с ЛММ в сыворотке периферической крови были выявлены более низкие, чем у женщин без ЛММ, уровни ИЛ-18. Для женщин репродуктивного возраста с ЛММ было характерно более высокое содержание ИЛ-27 в эндометрии, чем в этой ткани у женщин без ЛММ.

ИЛ-18 является провоспалительным и иммунорегуляторным цитокином семейства ИЛ-1, который продуцируется НК-клетками, макрофагами, дендритными клетками, фибробластами, активированными Т- и В-лимфоцитами [1]. Установлено, что ИЛ-18 может усиливать продукцию ИФН-γ T- и НК-клетками [11]. В отличие от других цитокинов, передающих сигнал через сигнальный путь Jak/STAT, IL-18R в основном передает сигнал через адапторы MyD88 и TRAF6, ведущие к активации MAPK и NF-κB, хотя отмечена небольшая активация STAT3 [12]. В связи с этим ИЛ-18 обладает противоопухолевой активностью за счет индукции экспрессии Fas НК-клетками, а также продукции хемокинов и цитокинов, что ведет к локальному рекрутированию и активации дендритных клеток и эффекторных Т-лимфоцитов. ИЛ-18 индуцирует пролиферацию НК-клеток, а также экспрессию хемокиновых рецепторов, что позволяет им мигрировать во вторичные лимфоидные органы, ингибируя лимфогенное распространение опухолевых клеток [1]. В то же время некоторые исследования свидетельствуют о том, что ИЛ-18 может способствовать росту опухолей, усиливая инвазивность опухолевых клеток, ангиогенез и иммуносупрессию [13].

ИЛ-27 проявляет про- или противовоспалительные функции благодаря активации STAT1 или STAT3, соответственно. Стимулирующий эффект ИЛ-27 на НК-клетки требует взаимодействия с другими цитокинами, секретируемыми антиген-представляющими клетками, а именно ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18 [1].

При противоопухолевом ответе ИЛ-27 примирует НК-клетки для воздействия ИЛ-18. В частности, ИЛ-27 индуцирует экспрессию Tbet, основного транскрипционного фактора, регулирующего продукцию ИФН-γ НК-клетками, таким образом усиливая ИЛ-18-опосредованную секрецию ИФН-γ [13, 14].

Повышенная секреция ИФН-γ повышает экспрессию молекулы адгезии ICAM-1 клетками-мишенями, еще больше усиливая цитотоксическую активность НК-клеток [15]. В то же время, взаимодействуя с ИЛ-18, ИЛ-27 может усиливать противоопухолевую активность НК-клеток [16]. Наши данные о наличии выраженной прямой корреляционной связи между ИЛ-18 и ИЛ-27 также свидетельствуют о наличии единого регуляторного механизма в контроле продукции данных цитокинов на уровне эндометрия. С другой стороны, имеются данные, что ИЛ-27 может оказывать опухолестимулирующий эффект за счет индукции супрессорных Tr1-клеток и стимулировать продукцию иммуносупрессивных молекул, таких как ИЛ-10, T-клеточный иммуноглобулиновый и муциновый домен (TIM)-3, индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), CD39 и PD-L1 [17]. Эти данные подтверждают двойственную роль ИЛ-27 в противоопухолевом иммунитете. Выявленная умеренная корреляционная связь между содержанием ИЛ-27 в сыворотке периферической крови и тканях миоматозных узлов скорее всего предполагает эффект, усиливающий рост опухоли, при ЛММ.

ИЛ-35 является членом семейства ИЛ-12 и, в отличие от других цитокинов, относится к чисто иммуносупрессивным молекулам, которые в основном экспрессируются Treg-клетками [18]. ИЛ-35 состоит из p35- и Ebi3-субъединиц. Связывание этого цитокина со своим рецептором IL-35R, состоящим из субъединиц IL-12Rβ2 и gp130, обеспечивает передачу сигналов через STAT1 и STAT4 [19].

Главным механизмом супрессивного действия ИЛ-35 является его способность угнетать пролиферацию и эффекторную активность Т-лимфоцитов [20]. В модели на мышах показано, что ИЛ-35 способствует индукции Treg [21]. Более того, ИЛ-35-индуцированные Treg в опухолевом микроокружении угнетают противоопухолевую активность CD4-, CD8- и НК-клеток за счет усиления продукции ТФРβ и ИЛ-10.

У человека ИЛ-35 также способствует образованию индуцибельных Treg [22]. ИЛ-35 усиливает рост опухолей и их метастазирование за счет секреции макрофагами ИЛ-6 и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) на фоне угнетения продукции ИФН-γ, а также в результате участия во взаимодействии опухолевых и иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию иммуносупрессивного микроокружения [23].

В соответствии с этими наблюдениями было показано, что повышенный уровень ИЛ-35 в плазме пациентов с острой миелоидной лейкемией [24] и раком легких [25] ассоциируется с прогрессией заболевания. Учитывая иммуносупрессивную роль этого цитокина, блокада его гипотетически может служить основой для разработки терапевтических подходов в лечении опухолей [1]. Однако мы не отмечали существенных изменений в содержании ИЛ-35 ни в сыворотке крови, ни в эндометрии пациенток с ЛММ. Собранные данные согласуются с ранее полученными результатами о сдвиге в активации эндометриальных НК у пациенток с ЛММ [26].

Таким образом, стимулированные цитокинами НК могут иметь повышенную цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток. Однако микроокружение обычно содержит цитокины с различными свойствами, по-разному влияющими на активацию, пролиферацию, выживание и эффекторные функции НК-клеток.

Взаимодействие цитокинов может напрямую усиливать противоопухолевую активность НК-клеток с вовлечением как цитокинового, перфоринового, так и Fas-опосредованного апоптоза, а также комплексного взаимодействия Th1-лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов [27-29]. В то же время при разработке методов лечения опухолей с использованием цитокинов следует учитывать комбинированное действие иммуносупрессивных факторов в отношении НК, продуцируемых опухолевым микроокружением [30, 31].

Мы можем предположить наличие специфического микроокружения, характерного для миоматозных узлов, которое влияет на функционирование иммунокомпетентных клеток, в первую очередь на локальном уровне. Для НК данные процессы более выражены на уровне эндометрия, расположенного в проекции миоматозного узла, чем непосредственно в тканях миоматозных узлов. Расширение наших представлений об эффектах и взаимодействии цитокинов поможет лучше понять патогенез ЛММ и обосновать подходы к разработке новых методов лечения.

Заключение

Наличие миоматозных узлов влияет на продукцию цитокинов, регулирующих активацию НК в тканях эндометрия, однако в тканях самих миоматозных узлов продукция цитокинов как с активирующей, так и с ингибирующей активностью остается сравнительно низкой.

Литература

1. Konjeviс G.M., Vuletiс A.M., Mirjaсiс Martinoviс K.M., Jurisic V.B. The role of cytokines in the regulation of NK cells in the tumor environment. Cytokine. 2019; 117: 30-40. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cyto.2019.02.001

2. Хаматова А.А., Чеботарева Т.А., Балмасова И.П. Тканерезидентные натуральные киллеры: особенности функционирования в матке и децидуальной оболочке. Иммунология. 2021; 42 (5): 574-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-574-580

3. Barrow A.D., Edeling M.A., Trifonov V., Luo J. et al. Natural Killer Cells Control Tumor Growth by Sensing a Growth Factor. Cell. 2018; 172 (3): 534-48. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.037

4. Montaldo E., Vacca P., Vitale C., Moretta F., et al. Human innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016; 179: 2-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imlet.2016.01.007

5. Lanier L.L., Le A.M., Civin C.I., Loken M.R. et al. The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on human peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes. J Immunol. 1986; 136 (12): 4480-6. DOI: https://www.doi.org/doi.org/10.4049/jimmunol.136.12.4480

6. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. Review. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology. 2001; 22 (11): 633-40. DOI: https://www.doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9

7. Min-Oo G., Kamimura Y., Hendricks D.W., Nabekura T., et al. Natural killer cells: walking three paths down memory lane. Trends Immunol. 2013; 34 (6): 251-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.it.2013.02.005

8. Stojanovic A., Correia M.P., Cerwenka A. Shaping of NK cell responses by the tumor microenvironment. Cancer Microenviron. 2013; 6 (2): 135-46. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s12307-012-0125-8

9. Zwirner N.W., Domaica C.I. Cytokine regulation of natural killer cell effector functions. Biofactors. 2010; 36 (4): 274-88. DOI: https://www.doi.org/10.1002/biof.107

10. Khalil M., Wang D., Hashemi E., Terhune S.S. et al. Implications of a ‘Third Signal’ in NK Cells. Cells. 2021; 10 (8): 1955. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells10081955

11. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature. 1995; 37 8(6552): 88-91. DOI: https://www.doi.org/10.1038/378088a0

12. Lee J.K., Kim S.H., Lewis E.C., Azam T. et al. Differences in signaling pathways by IL-1beta and IL-18. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101 (23): 8815-20. DOI: https://www.doi.org/10.1073/pnas.0402800101

13. Terme M., Ullrich E., Aymeric L., Meinhardt K. et al. Cancer-induced immunosuppression: IL-18-elicited immunoablative NK cells. Cancer Res. 2012; 72 (11): 2757-67. DOI: https://www.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-3379

14. Zwirner N.W., Ziblat A. Regulation of NK cell activation and effector functions by the IL-12 family of cytokines: The Case of IL-27. Front Immunol. 2017; 8: 25. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2017.00025

15. Wang R., Jaw J.J., Stutzman N.C., Zou Z. et al. Natural killer cell-produced IFN-γ and TNF-α induce target cell cytolysis through up-regulation of ICAM-1. J Leukoc Biol. 2012; 91 (2): 299-309. DOI: https://www.doi.org/10.1189/jlb.0611308

16. Choi Y.H., Lim E.J., Kim S.W., Moon Y.W. et al. IL-27 enhances IL-15/IL-18-mediated activation of human natural killer cells. J Immunother Cancer. 2019; 7 (1): 168. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s40425-019-0652-7

17. Pot C., Apetoh L., Awasthi A., Kuchroo V.K. Induction of regulatory Tr1 cells and inhibition of T(H)17 cells by IL-27. Semin Immunol. 2011; 23 (6): 438-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.smim.2011.08.003

18. Mirlekar B., Pylayeva-Gupta Y. IL-12 Family cytokines in cancer and immunotherapy. Cancers (Basel). 2021; 13 (2): 167. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cancers13020167

19. Collison L.W., Delgoffe G.M., Guy C.S., Vignali K.M. et al. The composition and signaling of the IL-35 receptor are unconventional. Nat Immunol. 2012; 13 (3): 290-9. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ni.2227

20. Collison L.W., Vignali D.A. Interleukin-35: odd one out or part of the family? Immunol Rev. 2008; 226: 248-62. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00704.x

21. Olson B.M., Sullivan J.A., Burlingham W.J. Interleukin 35: a key mediator of suppression and the propagation of infectious tolerance. Front Immunol. 2013; 4: 315. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2013.00315

22. Zhang N., Dai H., Dong X., Liu W. et al. Level of interleukin-35 in patients with idiopathic membranous nephropathy and its predictive value for remission time. Frontiers in Immunology. 2022; 926: 368-81. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2022.926368

23. Liu K., Huang A., Nie J., Tan J. et al. IL-35 Regulates the Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021; 12: 683332. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.683332

24. Wu H., Li P., Shao N., Ma J. et al. Aberrant expression of Treg-associated cytokine IL-35 along with IL-10 and TGF-β in acute myeloid leukemia. Oncol Lett. 2012; 3 (5): 1119-23. DOI: https://www.doi.org/10.3892/ol.2012.614

25. Gu X., Tian T., Zhang B., Liu Y. et al. Elevated plasma interleukin-35 levels predict poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2015; 36 (4): 2651-6. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s13277-014-2887-8

26. Малышкина А.И., Воскресенская Д.Л., Воронин Д.Н., Анциферова Ю.С., и др. Иммунные механизмы регуляции роста миомы матки. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 111-15. DOI: https://www.doi.org/dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.111-115

27. Fehniger T.A., Cooper M.A. Harnessing NK cell memory for cancer immunotherapy. Trends Immunol. 2016; 37 (12): 877-88. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.it.2016.09.005

28. Ames E., Murphy W.J. Advantages and clinical applications of natural killer cells in cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63 (1): 21-8. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00262-013-1469-8

29. Romee R., Rosario M., Berrien-Elliott M.M., Wagner J.A. et al. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2016; 8 (357): 357ra123. DOI: https://www.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaf2341

30. Vacchelli E., Bloy N., Aranda F., Buquуe A. et al. Trial Watch: Immunotherapy plus radiation therapy for oncological indications. Oncoimmunology. 2016; 5 (9): e1214790. DOI: https://www.doi.org/10.1080/2162402X.2016.1214790

31. Setrerrahmane S., Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anti-cancer drug development. Mol Cancer. 2017; 16 (1): 153. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12943-017-0721-9. PMID: 28927416