Эффективность включения интерферона гамма в химиотерапию туберкулеза: экспериментальное исследование

• Вахрушева Диана Владимировна
• Красноборова Светлана Юрьевна
• Петрунина Екатерина Михайловна

Резюме

Введение. В настоящее время во фтизиатрии сохраняется потребность в новых препаратах и лекарственных средствах с новыми механизмами действия, которые могли бы быть эффективными в отношении чувствительных и устойчивых форм туберкулеза, а также предотвратить развитие резистентности микобактерий к противотуберкулезным препаратам, сократить продолжительность лечения и финансовое бремя данной нозологии.

Цель работы - оценка терапевтического эффекта включения интерферона гамма в терапию Изониазидом туберкулеза у морских свинок, вызванного чувствительным ко всем противотуберкулезным препаратам штаммом M. tuberculosis H₃₇R_v.

Материал и методы. Эффективность лечения животных оценивали по таким показателям, как продолжительность жизни, прибавка массы тела, наличие и интенсивность бактериовыделения методами микроскопии и посева, а также по характеру и степени выраженности гистологических изменений внутренних органов.

Результаты. В результате изучения терапевтического действия препарата Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный) при инфекции, вызванной M. tuberculosis H₃₇R_v, у морских свинок отмечено потенцирование противотуберкулезного эффекта известного препарата Изониазида. M. tuberculosis не обнаружены методом посева из легочной ткани и селезенки животных, получавших комбинированную терапию. Кроме того, в легочной ткани животных, получавших Изониазид в комбинации с интерфероном гамма, отмечены минимально выраженные гистологические изменения, а в ткани селезенки у животных этой группы они полностью отсутствовали.

Обсуждение. В процессе тысячелетней коэволюции возбудителя ТБ с организмом хозяина обе стороны выработали различные варианты взаимного сдерживания, что позволяет этой паразитарной системе длительное время существовать в состоянии динамического равновесия. Недавние исследования подтвердили результаты, представленные в настоящей статье, показав, что интерферон гамма может повышать антибактериальную активность Изониазида и приводить к полной стерилизации культуры, включая фенотипически устойчивых к Изониазиду микобактерий. Таким образом баланс может быть сдвинут в сторону полного прекращения бактериовыделения и успешного клинического исхода инфекционного заболевания.

Ключевые слова:экспериментальный туберкулез; интерферон гамма человеческий рекомбинантный; Изониазид

Введение

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 г. заболеваемость туберкулезом (ТБ), выраженная в количестве случаев заболевания на 100 тыс. населения в год, в разных странах широко варьировала: от < 5 до > 500 новых случаев и рецидивов.

Согласно оценкам экспертов ВОЗ, заболеваемость ТБ в мире была относительно стабильной до 2020 г., но с 2021 г. заболеваемость имеет тенденцию к росту. Этот факт в основном связывают с воздействием пандемии COVID-19, которое проявилось в сокращении охвата населения большинства стран мира обследованием на ТБ, а также тем, что иммунокомпрометация организма, вызванная COVID-19, является фактором риска развития ТБ-инфекции [1].

Кроме того, серьезной угрозой мировому здравоохранению является неуклонное увеличение числа случаев ТБ, вызванного возбудителем с лекарственной устойчивостью (ЛУ), что существенно затрудняет борьбу с заболеванием и достижение планов по ликвидации инфекции во многих странах [2].

Несмотря на то что в последнее десятилетие в арсенале фтизиатров появился ряд современных антибактериальных лекарственных препаратов для лечения ТБ (бедаквилин, деламанид и претоманид), сохраняется потребность в новых препаратах и лекарственных средствах с новыми механизмами действия, которые могли бы быть эффективными в отношении чувствительных и устойчивых форм ТБ, а также могли бы предотвратить развитие резистентности микобактерий (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП), сократить продолжительность лечения и финансовое бремя нозологии [2].

M. tuberculosis могут провоцировать такие изменения в организме, которые невозможно устранить только элиминацией микробной популяции. В последние годы (с начала 2000-х гг.) резко вырос интерес к иммунотропной терапии ТБ как к способу дополнительной поддержки организма пациента [3]. Известно, что интерферон гамма (ИФН-γ) и его рецептор (IFNγR) играют ключевую роль в формировании иммунитета против M. tuberculosis, а также против нетуберкулезных микобактерий [4]. Кроме того, имеются данные клинических исследований, доказывающие эффективность применения ИФН-γ при ТБ [5-11].

Цель работы - изучение терапевтического эффекта от включения ИФН-γ в терапию Изониазидом ТБ у морских свинок, вызванного чувствительным ко всем ПТП штаммом M. tuberculosis H₃₇R_v.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Сформировать контрольные (на получающие терапию) и экспериментальные (получающие противотуберкулезную терапию) группы животных.

2. Выполнить наблюдение за животными контрольных и экспериментальных групп в течение эксперимента.

3. Оценить эффективность противотуберкулезной терапии, проведенной животным экспериментальных групп, по морфологическим, бактериологическим и гистологическим показателям.

Материал и методы

Животные. В эксперименте использовали 28 беспородных морских свинок (самцов и самок) с массой тела 200-300 г. Морские свинки являются стандартным объектом для моделирования ТБ-инфекции in vivo, так как эти животные к ней наиболее чувствительны. Кроме того, патогенез ТБ у морских свинок более схож с таковым у человека, в отличие, например, от мышей, которые также активно используются в качестве моделей при воспроизведении ТБ-инфекции. Дизайн эксперимента, объем выборки, выбор метода статистического анализа были оптимизированы для данного вида исследования. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ФПИ" Минздрава России (протокол №14/3 от 20.06.2022).

Экспериментальные и контрольные группы животных находились в одинаковых условиях содержания. Животные содержались в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).

Морские свинки были размещены по 3-4 особи в клетках Serplast "Сavie 15kd" (размеры клетки - 70 × 47 × 37,5 см) со стерилизованной мелкой стружкой-опилом в качестве подстила. Температура воздуха в виварии поддерживалась на уровне 20-22 °С, относительная влажность воздуха - 65 %, световой режим - 12:12 ч. Для кормления лабораторных животных использовали овес, отруби пшеничные, капусту, морковь, свеклу, зеленую свежескошенную траву (летом), сено луговых трав (осенью). Животные имели свободный доступ к пище и воде в течение всего периода эксперимента.

Животные были рандомно разделены на 4 группы (табл. 1). Животные первой контрольной группы были интактны - не заражены туберкулезом и не получали никакой терапии; животные второй контрольной группы - заражены M. tuberculosis H₃₇R_v, и тоже не получали никакой терапии. Животным первой экспериментальной группы в течение эксперимента вводили противотуберкулезный препарат Изониазид; животным второй экспериментальной группы - комбинацию препаратов Изониазид и Ингарон (ИФН-γ).

Инфекционный агент. Морские свинки были инфицированы 2-недельной культурой стандартного чувствительного лабораторного штамма M. tuberculosis H₃₇R_v TMC#102, полученного из ФГУН "Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича" в 2010 г., который до эксперимента сохранялся в замороженном состоянии. Для модели подострой инфекции животных инфицировали внутрибрюшинно в правую паховую область в дозе 0,5 мл суспензии (2,5 - 10⁷ КОЕ). Введение препаратов было начато на 15-й день после заражения.

Дозы, схема и способ введения препаратов. Тестируемые препараты: Ингарон (Интерферон гамма человеческий рекомбинантный), лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения 500 000 МЕ производства ООО "НПП "Фармаклон" (Россия); Изониазид (Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты) (Sigma-Aldrich, Швейцария).

Ингарон вводили морским свинкам внутримышечно с помощью шприца в дозе 7000 МЕ/кг массы тела животного ежедневно, начиная с 15-го дня после заражения, в течение 60 дней. Изониазид вводили по той же схеме, перорально, его доза составила 10 мг/кг массы тела животного, объем перорально вводимой водно-крахмальной суспензии Изониазида составил 0,4 мл (см. табл. 1). Дозу препаратов пересчитывали один раз в неделю, по результатам взвешивания животных. Длительность лечения составила 60 дней.

Эффективность лечения животных опытных групп оценивали по таким показателям, как продолжительность жизни, прибавка масса тела, а также по наличию и интенсивности бактериовыделения методами микроскопии, посева и характеру гистологических изменений внутренних органов.

Культуральный метод. При вскрытии животных для выявления жизнеспособных МБТ кусочки органов, имевших макроскопические изменения (легкие, печень, селезенка), гомогенизировали и подвергали процедуре деконтаминации от неспецифической микрофлоры с использованием реагента для пробоподготовки и деконтаминации образцов Mycoprep KIT (BD Diagnostic Systems, США). Затем гомогенат центрифугировали в течение 20 мин при 3000 g в антиаэрозольной рефрижераторной центрифуге "ROTANTA 460R" (Andreas Hettich GmbH & Co. KG, Германия), после чего супернатант засевали в специализированную жидкую питательную среду Миддлбрука 7Н9 (Becton Dickinson, USA) с использованием системы автоматической детекции интенсивности роста BACTEC MGIT 960 (BD Diagnostic Systems, США).

Если лечение было неэффективным, в питательных средах обнаруживали рост культуры МБТ. В этом случае оценивали интенсивность роста культуры (с определением индекса степени микробной нагрузки образца), что может являться косвенным показателем эффективности проводившегося лечения.

Индекс степени микробной нагрузки каждого образца определяли как срок появления роста культуры в пробирке MGIT, зафиксированного системой BACTEC, в каждой группе животных по балльной системе (табл. 2).

Метод микроскопии. Для выявления возбудителя методом микроскопии кусочки органов, имевших макроскопические изменения (легкие, печень, селезенка), гомогенизировали, подвергали процедуре деконтаминации от неспецифической микрофлоры с использованием реагента для пробоподготовки и деконтаминации образцов и центрифугировали, как описано выше. Затем из гомогената были сделаны фиксированные препараты с окрашиванием по Цилю-Нильсену [12].

Результат микроскопии учитывали по балльной системе (табл. 3).

Гистологический метод. Фиксированные в течение суток в забуференном 10 % формалине ткани органов, имевших макроскопические изменения (легкие, селезенка), были подвергнуты проводке в аппарате карусельного типа Thermo Scientific STP 120 (США). На первом этапе ткани находились по 1 ч в 5 емкостях с изопрепом, по 1,5 ч в промежуточных смесях I Блик и II Блик для завершения обезвоживания. На следующем этапе ткани попадали в минеральное масло Блик на 1,5 ч и в последующем - на 4 часа в 3 последовательно расположенные емкости с парафином. После проводки фрагменты тканей заливали парафином в пластиковых кассетах. Из готовых парафиновых блоков на микротоме делали срезы толщиной до 5 мкм.

Срезы окрашивали стандартно в автомате для окрашивания гематоксилином и эозином Thermo Scientific Gemini AS (США). Схема для окрашивания предполагает нахождение срезов в растворах гематоксилина, эозина, в 95 % медицинском спирте, в проточной воде, ксилоле в течение установленного схемой времени.

Окрашенные стекла с фрагментами тканей помещали в автомат для заключения препаратов под покровные стекла Thermo Fisher Scientific ClearVue (США). Готовые препараты исследовали при помощи микроскопа "Olympus CX-41" (Olympus, Япония).

Для оценки выраженности воспалительного и специфического ТБ-процесса у животных была использована балльная система (табл. 4).

Получение данных описательной статистики и их последующий анализ осуществляли с помощью программы Excel 2007 и статистического калькулятора Statskingdom (http://www.statskingdom.com). Для более реалистичной оценки центрального значения показателей в группах животных с учетом малой выборки и недостаточной симметричности распределения значений вычисляли медиану, 25 и 75 % процентили. Достоверность различий между группами определяли с использованием U-критерия Манна-Уитни или с помощью рангового анализа Краскела-Уоллиса (однофакторный дисперсионный анализ по рангам) с последующим апостериорным тестом Данна. Корректировку значений р осуществляли по методу Бонферрони.

Результаты

Исследование эффективности комбинированной терапии интерфероном гамма с Изониазидом показало, что ИФН-γ (препарат Ингарон) повышает эффективность противотуберкулезной терапии.

Результаты сравнения таких характеристик животных экспериментальных групп, как продолжительность жизни, прибавка массы тела, наличие и интенсивность бактериовыделения, определенного методами микроскопии и посева, а также гистологические изменения внутренних органов, представлены в табл. 5.

Было обнаружено, что средняя прибавка массы тела у животных, находившихся на комбинированной терапии, была максимальной среди всех групп зараженных животных. Преждевременная смертность животных наблюдалась только в группе контроля инфекции среди зараженных, нелеченных животных. При вскрытии результаты оценки макроскопических изменений внутренних органов показали сопоставимость группы комбинированного лечения с группами здоровых животных и зараженных животных, леченных Изониазидом.

По данным гистологического исследования в контрольной группе у зараженных свинок, не получавших лечение, ЭК-гранулемы во внутренних органах располагались диффузно практически по всем полям зрения, в них выявлялись некрозы, а в окружающей ткани определялся воспалительный инфильтрат (рис. 1, 2).

У животных, находившихся как на монолечении Изониазидом, так и при комбинированной терапии Изониазидом + ИФН-γ, отмечено отсутствие существенных морфологических изменений печени и селезенки, т. е. в них не выявлены признаки как специфического туберкулезного воспаления, так и неспецифического: гистоархитектоника печени была сохранена, дистрофические изменения в гепатоцитах отсутствовали. Фолликулы в селезенке были крупные, со светлыми центрами.

При этом, в группе монотерапии Изониазидом почти у всех животных в легких были отмечены признаки неспецифического воспалительного процесса в виде диффузно расположенных по всем полям легких очаговых умеренно-выраженных лимфоцитарно-плазмацитарных инфильтратов (рис. 3).

Структура легких у большинства животных группы комбинированной терапии не была изменена (рис. 4).

Таким образом, наименьшие гистологические изменения внутренних органов отмечены в группе морских свинок при комбинированной терапии Изониазидом и ИФН-γ.

Определяющий показатель эффективности лечения - степень бактериовыделения. Бактериовыделение у животных, находившихся на комбинированной терапии, не обнаружено ни при микроскопии, ни методом посева. Сравнительный анализ показал статистически значимую разницу между группой комбинированной терапии и остальными экспериментальными группами (р < 0,05) по критерию высеваемости M. tuberculosis из гомогенатов органов животных. Полученные данные представлены на рис. 5 и 6.

Суммируя полученные результаты, можно отнести ИФН-γ к адъювантам противотуберкулезной терапии, повышающим эффективность применения антимикобактериальных препаратов, в частности Изониазида, и рекомендовать его назначение в качестве дополнения к комплексной химиотерапии при лечении пациентов с ТБ Изониазид-содержащими режимами.

Обсуждение

Одним из самых эффективных ПТП является Изониазид. Существует ряд режимов химиотерапии (ХТ), включающих Изониазид и рекомендованных для лечения ТБ, вызванного чувствительным к этому препарату возбудителем. Установлено, что Изониазид обладает синергическим действием с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения ТБ [13]. Несмотря на высокую противотуберкулезную активность Изониазида, возникновение мутаций в нескольких генах M. tuberculosis (главным образом katG, inhA, ahpC) ограничивает возможность его клинического применения.

Показано, что резистентность МБТ к Изониазиду быстрее развивается при монотерапии этим препаратом [14]. В связи с этим режимы ХТ ТБ включают несколько антибактериальных препаратов, а также ряд патогенетических средств, призванных уменьшить выраженность нежелательных явлений, вызванных полиХТ, и препаратов-иммунокорректоров [13].

Учитывая, что характер течения и эффективность лечения ТБ определяются характером взаимодействия патогена и иммунной системы организма-хозяина, в комплексном подходе к лечению пациентов с ТБ крайне важно помнить, что в процессе тысячелетней коэволюции возбудителя ТБ с организмом хозяина обе стороны выработали различные варианты взаимного сдерживания, что позволяет этой паразитарной системе длительное время существовать в состоянии динамического равновесия.

МБТ стремятся обойти защитные механизмы иммунной системы, например, стимулируя выделение целого ряда цитокинов, тормозящих регуляторную и эффекторную активность макрофагов. Со своей стороны, активированные макрофаги продуцируют цитокины, вызывающие экспрессию генов человека, продукты которых обладают иммуномодулирующим действием. При сдвиге этого равновесия в ту или иную сторону может либо развиваться активный инфекционный процесс, либо достигаться излечение.

ИФН-γ - один из центральных регуляторов иммунной защиты против ТБ [4]. Описаны различные механизмы его действия в отношении внутриклеточно размножающихся микроорганизмов, в частности микобактерий. Один из них связан со значительным снижением внутриклеточной доступности железа для M. tuberculosis, что ограничивает репликацию бактерии внутри макрофага [15]. Другой связан с увеличением выработки NO, что, в свою очередь, приводит к более высокому внутриклеточному клиренсу патогена [16]. Детально описана роль ИФН-γ в таких критически важных процессах, как формирование гранулемы, созревание фагосомы, ингибирование репликации МБТ и др. [4].

Недавние исследования показали, что ингибирование образования ИФН-γ, которое наблюдается при развитии ТБ с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя [17], сопровождается нарушением клеточного иммунного ответа против микобактерии [18-20]. Несмотря на многочисленные исследования [21-27], многие молекулярные механизмы взаимодействия ИФН-γ и МБТ все еще неизвестны.

Одной из новых и актуальных тем для исследований считается изучение микробиома легких и кишечника как локаций для формирования и модификации системного иммунного ответа, реализуемого через созревание CD4-T-клеток, являющихся, в свою очередь, источниками ИФН-γ.

Так, опубликованы данные, свидетельствующие о значительном усилении роста M. tuberculosis в легких инфицированных животных, а также распространении инфекции в другие части тела (в селезенку и печень) при нарушении микробиоты кишечника, которое одновременно сопровождалось снижением уровня экспрессии ИФН-γ [28].

Недавно были получены сведения о повышении антибактериальной активности Изониазида в присутствии ИФН-γ. Добавление ИФН-γ к культуре M. tuberculosis, обработанной Изониазидом, приводило к полной стерилизации образца, в том числе с удалением фенотипически устойчивых к Изониазиду МБТ, которые сохранялись в присутствии только Изониазида.

Авторы предполагают, что переход микобактерий в метаболически неактивное, толерантное к лекарственной терапии состояние замедляется за счет стимуляции метаболизма M. tuberculosis в присутствии ИФН-γ. Активация дыхания микобактерий предотвращает образование персистеров, устойчивых к лекарственным средствам [29].

Таким образом, можно ожидать, что применение иммуномодулирующего препарата на основе ИФН-γ в дополнение к комплексной противотуберкулезной терапии может улучшить клинический исход и снизить вероятность перехода микобактерий в персистирующее состояние.

Как любая экспериментальная модель, настоящее исследование имеет свои ограничения, требующие аккуратности и точности при интерпретации и экстраполяции полученных результатов. Так, использование человеческого рекомбинантного интерферона гамма у морских свинок может не учитывать ряд видоспецифичных фармакодинамических эффектов.

Следовательно, гипотеза, нашедшая подтверждение в настоящем исследовании, а также в исследованиях других авторов in vitro и in silico [29], требует дальнейшего изучения на доклиническом и клиническом этапах.

Заключение

При сравнении групп животных, получавших лечение препаратом Изониазид и Изониазидом в сочетании с препаратом Ингарон, более выраженный терапевтический эффект выявлен в группе комбинированной терапии (лечение Изониазидом в дозе 10 мг/кг + препарат Ингарон в дозе 7000 МЕ/кг).

Включение иммуномодулирующего препарата Ингарон в терапию ЛЧ ТБ у морских свинок позволило повысить ее эффективность путем активации иммунной защиты макроорганизма, сдвигая равновесие паразитарной системы в сторону элиминации возбудителя. Особую важность имеют результаты, демонстрирующие полное прекращение бактериовыделения у экспериментальных животных, находившихся на комбинированном лечении, а также уменьшение выраженности гистологических изменений внутренних органов по сравнению с животными, получавшими монотерапию Изониазидом.

Таким образом, применение ИФН-γ в качестве дополнения к комплексной терапии ТБ может иметь широкую перспективу в клинической фтизиатрической практике.

Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующей виварием Радионовой М.А., а также младшим научным сотрудникам Минину А.А., Гончар А.С., Лавренчуку Л.С., Мазуриной Е.А. за постоянную помощь и поддержку в проведении данного исследования.

Литература

1. Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Санин А.В., Пронин А.В. Система интерферона при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (3): 245-54. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-245-254.

2. Global tuberculosis report 2022. Geneva: World Health organization; 2022. licence: cc bY-Nc-sa 3.0 iGo.

3. Баласанянц Г.С., Рузанов Д.Ю. Иммуннотерапевтическая роль интерферона-γ при туберкулезе. Иммунология. 2022; 43 (3): 343-51. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-343-351

4. Ghanavi J., Farnia P., Farnia P., Velayati A.A. The role of interferon-gamma and interferon-gamma receptor in tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. Int. J. Mycobacteriol. 2021; 10: 349-57. DOI: https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy-186-21

5. Масленников А.А., Оболонкова Н.И. Эффективность Ингарона в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением. Сетевой журнал "Научный результат". Серия "Медицина и фармация". 2016; 2 (1(7)): 10-6. DOI: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2016-2-1-10-16

6. Gao X.F., Yang Z.W., Li J. Adjunctive therapy with interferon-gamma for the treatment of pulmonary tuberculosis: a systematic review. International Journal of Infectious Diseases. 2011; 15: 594-600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2011.05.002

7. Condos R., Rom W.N., Schluger N.W. Treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis with interferon-gamma via aerosol. Lancet. 1997; 349 (9064): 1513-5. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)12273-X

8. Suarez-Mendez R., García-García I., Fernández-Olivera N., Valdés-Quintana M., Milanés-Virelles M.T., Carbonell D., Machado-Molina D., Valenzuela-Silva C.M. Adjuvant interferon gamma in patients with drug resistant pulmonary tuberculosis: a pilot study. BMC Infectious Diseases. 2004; 44 (4). DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-4-44

9. Park S.K., Cho S., Lee I.H., Jeon D., Hong S., Smego R.A. Jr., Cho S.N. Subcutaneously administered interferon-gamma for the treatment of multidrugresistant pulmonary tuberculosis. International Journal of Infectious Diseases. 2007; 11 (5): 434-40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2006.12.004

10. Raad I., Hachem R., Leeds N., Sawaya R., Salem Z., Atweh S. Use of adjunctive treatment with interferon-gamma in an immunocompromised patient who had refractory multidrug-resistant tuberculosis of the brain. Clinical Infectious Diseases. 1996; 22 (3): 572-4. DOI: https://doi.org/10.1093/clinids/22.3.572

11. Dawson R., Condos R., Tse D., Huie M.L., Ress S., Tseng C.H., Brauns C., Weiden M., Hoshino Y., Bateman E., Rom W.N. Immunomodulation with recombinant interferon-gamma1b in pulmonary tuberculosis. PloS one. 2009; 4 (9): 6984. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных препаратов п/ред. А.Н. Миронова, ч. 1. Москва : Гриф и К, 2012. 944 с.

13. Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых, 2022.

14. Chakraborty S., Rhee KY. Tuberculosis drug development: history and evolution of the mechanism-based paradigm. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015; 5 (8): 021147. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021147

15. Abreu R., Essler L., Giri P., Quinn F. Interferon‑gamma promotes iron export in human macrophages to limit intracellular bacterial replication. PLoS One. 2020; 15: e0240949. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240949

16. Kim J.S., Cha S.H., Kim W.S., Han S.J., Cha S.B., Kim H.M., Kwon K.W., Kim S.J., Choi, H.H., Lee J., Cho S.N., Koh W.J., Park Y.M., Shin S.J. A novel therapeutic approach using mesenchymal stem cells to protect against Mycobacterium abscessus. Stem Cells 2016; 34: 1957-70. DOI: https://doi.org/10.1002/stem.2353

17. Fortes A., Pereira K., Antas P.R., Franken C.L., Dalcolmo M., Ribeiro-Carvalho M.M., Cunha K.S., Geluk A., Kritski A., Kolk A., Klatser P., Sarno E.N., Ottenhoff T.H., Sampaio E.P. Detection of in vitro interferon-gamma and serum tumour necrosis factor-alpha in multidrug-resistant tuberculosis patients. Clin Exp Immunol. 2005; 141 (3): 541-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2005.02872.x

18. Liang G., Malmuthuge N., Guan Y., Ren Y., Griebel P.J., Guan le L. Altered microRNA expression and pre‑mRNA splicing events reveal new mechanisms associated with early stage Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis infection. Sci. Rep. 2016; 6: 24964. DOI: https://doi.org/10.1038/srep24964

19. Liu Y., Wang X., Jiang J., Cao Z., Yang B., Cheng X. Modulation of T cell cytokine production by miR‑144* with elevated expression in patients with pulmonary tuberculosis. Mol. Immunol. 2011; 48: 1084-90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2011.02.001

20. Kim H.J., Kim I.S., Lee S.G., Kim Y.J., Silwal P., Kim J.Y., Kim J.K., Seo W., Chung C., Cho H.K., Huh H.J., Shim S.C., Park C., Jhun B.W., Jo E.K. MiR‑144‑3p is associated with pathological inflammation in patients infected with Mycobacteroides abscessus. Exp. Mol. Med 2021; 53: 136-49. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-020-00552-0

21. Тарасова Л.Г., Стрельцова E.H., Кантемирова Б.И., Галимзянов Х.М., Касимова Н.Б. Цитокиновый профиль у больных туберкулезом легких. Астраханский медицинский журнал. 2016; 11 (2): 84-92.

22. Поспелов А.Л., Авербах М.М., Губкина М.Ф. Уровень синтеза IFN-y, TNF-a, IL-ip и IL-10 на разных этапах лечения туберкулеза у детей и подростков. Туберкулез и болезни легких. 2011; 88 (8): 36-40.

23. Серебрякова В.А., Васильева О.А., Уразова О.И., Новицкий В.В., Воронкова О.В., Стрелис А.К. Модулирующее влияние изониазида и рифампицина на секрецию цитокинов in vitro при туберкулезе легких. Туберкулез и болезни легких. 2009; 86 (7): 58-64.

24. Стрельцова Е.Н. Влияние неблагоприятных экологических факторов на органы дыхания. Туберкулез и болезни легких. 2007; 84 (3): 3-7.

25. Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008; 85 (11): 48-55.

26. Черноусова Л.Н., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н., Афанасьева Е.Г., Тимофеев А.В. Уровень цитокинов при инфицировании ex vivo макрофагов мыши микобактериями туберкулезного комплекса. Туберкулез и болезни легких. 2009; 86 (8): 46-8.

27. Ma J., Yang B., Yu S., Zhang Y., Zhang X., Lao S., Chen X., Li B., Wu C. Tuberculosis antigen-induced expression of IFN-a in tuberculosis patients inhibits production of IL-13. FASEB J. 2014; 28 (7): 3238-48. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.13-247056

28. Khan N., Vidyarthi A., Nadeem S., Negi S., Nair G., Agrewala J.N. Alteration in the gut microbiota provokes susceptibility to tuberculosis. Front. Immunol. 2016; 7: 529. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00529

29. Ahmed M., Mackenzie J., Tezera L., Krause R., Truebody B., Garay-Baquero D., Vallejo A., Govender K., Adamson J., Fisher H., Essex J.W., Mansour S., Elkington P., Steyn A.J.C., Leslie A. Mycobacterium tuberculosis senses host Interferon-γ via the membrane protein MmpL10. Commun. Biol. 2022; 5 (1): 1317. DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-04265-0

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)