Иммунопатогенез и таргетная терапия болезни Альцгеймера

Резюме

Болезнь Альцгеймера (БАл) - одно из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей во всем мире. Однако неоднозначность развития и причинно-следственных факторов БАл приводит к расхождению в понимании патогенеза заболевания и может быть одной из причин сложности разработки лекарств от БАл. В обзоре представлены новые данные о проведении клинических испытаний методов лечения, влияющих на патофизиологические процессы при БАл. Рассмотрены таргетные препараты, которые направлены на нейровоспаление, индуцированное инфламмасомой NLRP3, а также моноклональные антитела и препараты для активной иммунизации против β-амилоида, τ-белка.

Ключевые слова:болезнь Альцгеймера; нейродегенеративные заболевания; нейровоспаление; иммунотерапия; моноклональные антитела

Для цитирования: Насаева Е.Д., Хасанова Е.М., Ганковская Л.В. Иммунопатогенез и таргетная терапия болезни Альцгеймера. Иммунология. 2023; 44 (2): 231-242. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-231-242

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция исследования - Ганковская Л.В.; сбор и обработка материала - Насаева Е.Д., Хасанова Е.М.; написание текста - Насаева Е.Д., Хасанова Е.М.; редактирование - Ганковская Л.В.

Болезнь Альцгеймера (БАл) - наиболее распространенная форма возрастной деменции в мире. Основной патологический признак заболевания - отложение β-амилоидных (Аβ) бляшек и нейрофибриллярных клубков, образованных гиперфосфорилированным τ-белком. До сих пор в клинической практике применялось несколько одобренных методов лечения БАл, но их применение ограничено частичным уменьшением симптомов у пациентов с БАл и не приводит к изменинию прогрессирования болезни. Все усилия по лечению БАл с нацеливанием на патогенные факторы в течение последних десятилетий были безуспешными, что связано со сложностью и неоднозначностью патогенеза БАл. В последнее время последовательно были разработаны и проведены клинические испытания методов лечения, модифицирующих заболевание, которые могут изменить патофизиологические процессы при БАл, с использованием моноклональных антител (МкАт) против Aβ, τ-белка, а также с применением активной иммунотерапии, т. е. вакцинации.

За последние 30 лет гипотеза о патогенезе БАл была тщательно проверена и амилоид стал наиболее привлекательной терапевтической мишенью для ее лечения. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу этой гипотезы в свете недавних неудач клинических испытаний антиамилоидных препаратов, продолжают появляться новые доказательства в поддержку идеи о том, что дисбаланс между продукцией и клиренсом пептидов Aβ является инициирующим событием патогенных процессов. Аномальное накопление амилоида приводит к образованию бляшек и нейрофибриллярных клубков - двух основных патологических признаков БАл. Было обнаружено, что агрегаты Aβ токсичны как in vitro, так и in vivo [1, 2]. Многочисленные исследования показали, что агрегаты Aβ, особенно растворимые олигомеры, нарушают структуру синапса и ухудшают синаптическую функцию [3, 4]. Инъекция здоровым крысам растворимых олигомеров Aβ42, выделенных непосредственно из коры головного мозга пациентов с БАл, приводит к нарушению памяти [5].

В неамилоидогенном пути APP (аmyloid precursor protein - предшественник белка амилоида) расщепляется α-секретазой в домене Aβ между Lys16 и Leu17, образуя растворимый N-концевой фрагмент (APPα) и связанный с мембраной C-концевой фрагмент, который может быть дополнительно обработан γ-секретазами, формируя растворимый внеклеточный пептид р3, что предотвращает образование интактного Аβ (рис. 1А). При патологическом варианте развития событий APP интернализуется и доставляется в эндосомы по амилоидогенному пути (рис. 1Б) [6].

Аномально свернутый Αβ является побочным продуктом метаболизма белка-предшественника амилоида (APP) с последовательным участием протеаз: β-секретазы и внутримембранного комплекса γ-секретазы [7-9]. APP сначала расщепляется β-секретазой (BACE1, фермент, расщепляющий β-сайт APP1), образуя растворимый N-концевой фрагмент (APPsβ) и связанный с мембраной C-концевой фрагмент (C99). Внутри мембраны C99 впоследствии расщепляется ферментативным комплексом, известным как γ-секретаза, высвобождая внутрь клетки цитоплазматический полипептид AICD (amyloid precursor protein intracellular domain - внутриклеточный домен предшественника белка амилоида) и пептиды Aβ во внеклеточное пространство. Фермент γ-секретаза расщепляет APP в различных участках трансмембранного домена, образуя пептиды Aβ длиной от 38 до 43 остатков [10].

Существует несколько типов растворимых и нерастворимых агрегатов Aβ. Протофибриллы и олигомеры являются промежуточными этапами появления амилоида, которые могут образовывать фибриллы. Также возможно образование различных вариантов пептидов Aβ, которые являются результатом альтернативного процессинга, что делает их склонными к проявлению специфических агрегационных свойств [11]. Пептид Aβ(1-40) - наиболее распространенная изоформа, тогда как пептид Aβ(1-42) присутствует только в некоторых формах [12].

Накопление олигомеров Aβ может не только вызывать гиперфосфорилирование τ-белка и дистрофию нейронов [13-15], но и активировать нейровоспаление [17]. В настоящее время считается, что системные воспалительные заболевания могут быть связаны со снижением когнитивных функций [18]. Кроме того, известно, что хроническое воспаление способствует возникновению и прогрессированию БАл [19]. Цитокины, принадлежащие к надсемейству фактора некроза опухоли (ФНО), считаются важными участниками ускоренной гибели клеток, которая характеризует нейродегенеративные процессы. Среди них - проапоптотический/провоспалительный цитокин, связанный с ФНО, индуцирующий апоптоз лиганд (TRAIL), который экспрессируется на макрофагах, Т-лимфоцитах, нейтрофилах и дендритных клетках. TRAIL является мощным медиатором, вызывающим гибель нейронов за счет хронических и острых нейродегенеративных процессов, в том числе связанных с накоплением Aβ, травмой и ишемией головного мозга [19-21].

При повреждении нейроны высвобождают молекулы эндогенной опасности (DAMP), которые активируют покоящуюся микроглию. Патогенные стимулы нарушают баланс между нейротоксическими и нейропротекторными механизмами, индуцируя активацию микроглии, запуская, например, сигнальный путь Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и формирование воспалительного фенотипа [23]. Такое состояние микроглии характеризуется не только морфологическими изменениями, но и высвобождением ИЛ-6, ФНОα, ИФН-γ, хемокинов, а также активных форм кислорода и азота, которые способствуют диапедезу периферических лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), формируя петлю обратной положительной связи [22, 23]. В условиях воспаления снижается выработка фактора роста нервов (ФРН), который является нейропротектором и рассматривается как одно из возможных средств для лечения БАл [24, 25].

Важнейшее звено в развитии воспалительных реакций - образование инфламмасомы, цитозольного мультипротеинового комплекса. Первый сигнал активации инфламмасомы происходит за счет распознавания специфичных для БАл агрегатов - и нейрофибриллярных клубков, которые способны индуцировать праймирование инфламмасомы NLRP3 с помощью ряда механизмов [24-26]. и τ-белок в основном распознаются паттерн-распознающими рецепторами, такими, как Toll-подобные рецепторы микроглии (например, TLR2, TLR4). Их активация приводит к инициации воспаления с помощью специфических путей клеточного сигналинга и активации NF-κB [28], что стимулирует транскрипцию генов IL1B, IL18 и NLRP3.

Вторая стадия активации инфламмасомы NLRP3 при БАл может происходить через повреждение лизосом, высвобождение ферментов, таких, как катепсин В, а также через образование активных форм кислорода. Эти события приводят к выработке ИЛ-1β, активации каспазы-1, пироптозу и нейровоспалению. Повышенные уровни ИЛ-1β, ИЛ-18, каспазы-1 наблюдались у пациентов с ранними или легкими стадиями БАл, а это позволяет предположить, что активация инфламмасомы NLRP3 может способствовать ранним событиям патогенеза, которые стимулируют прогрессирование БАл [29, 30] (рис. 2). Кроме того, значимую роль в развитии воспаления при БАл играет и фактор генетической предрасположенности. Примером может быть полиморфизм гена NLRP3 2113С/А. Наличие аллеля А приводит к усилению олигомеризации белков инфламмасомного комплекса и, как следствие, к повышенной выработке ИЛ-1β и ИЛ-18. Показано, что у женщин с данной заменой в гене NLRP3 возрастает риск развития болезни Альцгеймера [31]. По данным G. Sita и соавт., NLRP3 играет наибольшую роль в нейродегенерации, особенно при БАл, хотя механизмы активации данного комплекса до конца не изучены [32].

Многие доклинические испытания ингибиторов NLRP3 позволяют предположить, что низкомолекулярные соединения могут быть полезны при многочисленных заболеваниях, связанных с нейровоспалением (см. рис. 2). В отличие от антител или вакцин, они обладают неоспоримым преимуществом, заключающимся в способности преодолевать ГЭБ. Ниже представлена характеристика наиболее успешных ингибиторов инфламмасомного комплекса:

1. MCC950 - (1-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фуран-2-сульфонил]мочевина, также известный как CRID3 и CP-456773, является одним из низкомолекулярных ингибиторов инфламмасомы NLRP3. MCC950 взаимодействует с NACHT-доменом NLRP3. Это взаимодействие приводит к блокированию гидролиза АТФ, ингибированию активации NLRP3 и олигомеризации [30, 31]. Исследования БАл в моделях на мышах APP/PS1 показали, что MCC950 способен улучшать когнитивные функции, предположительно благодаря способности препарата уменьшать накопление Aβ путем стимуляции его фагоцитоза in vitro [35].

2. JC124 (5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)-этил)бензамид) также является низкомолекулярным ингибитором NLRP3, который функционирует путем блокирования активации каспазы-1 и агрегации ASC. Лечение препаратом после черепно-мозговой травмы приводит к уменьшению дегенерации нейронов и воспалительных клеточных реакций, а также к снижению экспрессии таких молекул, как NLRP3, ASC, каспаза-1 и ИЛ-1β. Показано, что JC124 уменьшает экспрессию Aβ и нейровоспаление у мышей APP/PS1, улучшая синаптическую пластичность и когнитивные функции [36]. В другом исследовании было выявлено, что применение JC124 снижало уровни как растворимого, так и нерастворимого Aβ, уменьшало β-расщепление APP и увеличивало астроцитоз, и все это при одновременном снижении активности микроглии. JC124 также снижает окислительный стресс, что указывает на его нейропротекторные эффекты. Это же исследование показало, что даже на более поздней стадии прогрессирования амилоидоза ингибирование инфламмасомы NLRP3 может снизить воздействие накопления амилоида и окислительного стресса [37]. Вышеупомянутые результаты делают JC124 и его аналоги многообещающими лекарственными препаратами - кандидатами для потенциального лечения БАл.

3. VX-765 N-(4-амино-3-хлоробензоил)-3-метил-L-валил-N-[(2R,3S)-2-этокситетрагидро-5-оксо-3-фуранил]-L-пролинамид представляет собой ингибитор каспазы-4. VX-765 проникает через ГЭБ, нетоксичен и уже одобрен FDA (США) для клинических испытаний. Эта молекула способна уменьшать эпизодические и пространственные нарушения памяти в модели на мышах, останавливая прогрессирование отложения Aβ. Кроме того, наблюдалось снижение нейровоспалительного процесса и стабилизация уровня синаптофизина в гиппокампе мыши [38].

4. OLT1177 [3-(метилсульфонил)пропионитрил], также известный как дапансутрил, представляет собой активную молекулу β-сульфонилнитрила. Он является специфическим ингибитором инфламмасомы NLRP3 и, как было доказано, безопасен для человека. OLT1177 ингибирует АТФазную активность NLRP3, важную для рекрутирования дополнительного домена ASC, что предотвращает образование NLRP3-ASC и активацию инфламмасомы. Помимо ингибирования NLRP3-ASC, OLT1177 также влияет на взаимодействие NLRP3 с каспазой-1. In vitro OLT117 снижал высвобождение ИЛ-1β и ИЛ-18 в результате активации инфламмасомы NLRP3 [39].

Регулирование нейровоспаления, которое, безусловно, вносит свой вклад в патогенез БАл, - одно из новых направлений в терапии БАл. Методы лечения, нацеленные на Аβ, находятся в центре внимания уже почти 30 лет. Принимая во внимание, что накопление и агрегация Aβ являются важными причинами нейродегенеративного процесса при БАл, содействие его выведению с помощью специфических антител против Aβ является одной из наиболее рациональных стратегий терапии БАл. Фактически иммунотерапия, нацеленная на Aβ, способствует замедлению прогрессирования клинических признаков БАл. Эту терапию можно разделить на два подхода: индукция выработки собственных антител или инъекция экзогенных антител.

Активная иммунотерапия, направленная против β-амилоида

Активная иммунотерапия стимулирует иммунную систему пациента вырабатывать антитела против Aβ путем инъекции Aβ или его фрагментов. AN-1792 была первой вакциной против Aβ, прошедшей клинические испытания. AN-1792 состоит из синтетического Aβ42, предварительно агрегированного с иммуногенным адъювантом (QS-21). Препарат вводится путем внутримышечных инъекций. Исследование II фазы с участием пациентов с БАл легкой и средней степени тяжести было прекращено в 2002 г., когда у 6 % пролеченных пациентов развился асептический менингоэнцефалит. Считается, что этот серьезный побочный эффект был вызван Т-клеточным иммунным ответом, поскольку Aβ42 AN-1792 содержит домен, ответственный за активацию Т-клеток [37, 38]. Несмотря на это, AN-1792 показал обнадеживающие результаты в удалении амилоидных бляшек из головного мозга [42].

После первых испытаний вакцины AN-1792 было разработано новое поколение активных иммунотерапевтических агентов с использованием пептидов Aβ без части, ответственной за активацию Т-клеток. CAD106, состоящий из нескольких копий короткого фрагмента Aβ (Aβ1-6), в целом показал удовлетворительный гуморальный иммунный ответ в ранних испытаниях, однако у одного пациента развилось субарахноидальное кровоизлияние [40, 41].

ABvac40 (С-концевой фрагмент Aβ40) - один из первых препаратов, нацеленных на пептид Aβ40. Клиническое исследование I фазы с участием пациентов с БАл легкой и средней степени тяжести показало, что вакцина безопасна, хорошо переносится и дает приемлемый ответ на антитела [45]. В исследовании II фазы проводился набор пациентов с продромальной БАл для оценки клинической эффективности. Это исследование было завершено в декабре 2022 г., результаты пока не опубликованы.

Lu AF20513 - еще одна вакцина, которая включает три фрагмента: Aβ1-12 и последовательности столбнячного токсина P2 и P30. Положительные результаты доклинических исследований с приемлемой выработкой антител против Aβ поддержали переход к клиническим испытаниям [46]. Три испытания первой фазы были завершены в 2019 г., но их результаты до сих пор не опубликованы.

Пассивная иммунотерапия с помощью моноклональных антител против β-амилоида

Стратегия пассивной иммунизации позволяет проводить точное титрование вводимых антител и возможную быструю элиминацию в случае развития побочных эффектов, но для поддержания постоянного количества терапевтических антител требуются повторные инфузии/инъекции. Пассивная иммунизация поможет воздействовать на определенные конформации Aβ, что приведет к специфическому удалению мономеров и различных агрегатов Aβ (олигомеры или фибриллы). Следовательно, снижение нагрузки Aβ с помощью МкАт представляется эффективной стратегией для замедления или предотвращения прогрессирования БАл. Адуканумаб является первым и единственным на данный момент МкАт, одобренным FDA (США) для лечения легкой формы БАл. Кроме того, в настоящее время разработаны и проходят клинические испытания еще несколько МкАт против Aβ.

Бапинеузумаб представляет собой гуманизированную форму мышиного МкАт 3D6 субкласса IgG1, который связывает фибриллярный и растворимый Aβ, активирует микроглиальный фагоцитоз, а также выработку цитокинов, обеспечивая уменьшение образования бляшек [47]. После проведенных доклинических испытаний бапинезумаб был протестирован в клинических испытаниях фазы I, в ходе которых пациентам с БАл легкой и средней степени тяжести вводили однократную возрастающую дозу препарата для определения безопасности, переносимости и фармакокинетики МкАт [48]. Показатели психического статуса по шкале MMSE улучшались при низких дозах (0,5 и 1,5 мг/кг) бапинеузумаба по сравнению с плацебо, чего не наблюдалось при самой высокой дозе. В клиническом исследовании фазы II пациенты с БАл легкой и средней степени тяжести были случайным образом распределены в одну из четырех групп доз (0,15; 0,5; 1,0 или 2,0 мг/кг) и получали 6 инфузий с интервалом в 13 нед. В последующих испытаниях не показано существенных различий между группами по шкале оценки БАл с когнитивной подшкалой и по оценке инвалидности при деменции [49]. На данный момент бапинеузумаб предлагается в качестве средства для лечения атопического дерматита.

Кренезумаб - гуманизированное МкАт IgG4, которое связывается с несколькими формами агрегированного Aβ и обладает более высокой аффинностью к растворимым [50]. Таким образом, кренезумаб может значительно ингибировать нейротоксичность, вызванную олигомерами Aβ, блокировать агрегацию Aβ и способствовать дезагрегации Aβ-олигомеров. В отличие от IgG1, кренезумаб снижает активацию Fcγ-рецепторов на клетках микроглии, предотвращая нейровоспаление, вызванное воспалительными цитокинами.

В двух исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев было доказано, что кренезумаб хорошо переносится с приемлемым профилем безопасности [51]. В клинических испытаниях фазы III с участием 813 пациентов с продромальной и легкой БАл результаты были полностью отрицательными [52]. Позже было объявлено о решении прекратить испытания на основании предварительных анализов, предполагающих, что первичная конечная точка вряд ли будет достигнута. На настоящее время кренезумаб проходит испытания как профилактическое средство в рамках Инициативы по предотвращению болезни Альцгеймера в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II, в которое были включены пациенты в доклинической фазе БАл, несущие аутосомно-доминантную мутацию пресенилина-1 E280A [53].

Гантенерумаб - полностью человеческое МкАт IgG1 против Aβ, которое связывается с конформационным эпитопом между N-концевыми и центральными аминокислотами, а следовательно, такая конфигурация не может быть достигнута в мономерах Aβ. У пациентов с продромальным или умеренным течением БАл лечение гантенерумабом в дозе до 1200 мг 1 раз в месяц показало значительный клиренс Aβ [54], который усиливался через 3 года после начала лечения [55]. В настоящее время исследование потенциальных клинических преимуществ гантенерумаба, связанных с индуцированным снижением уровня Aβ у пациентов с БАл от продромальной до легкой степени, продолжается в клиническом исследовании фазы III GRADUATE, которое, предположительно, будет завершено в ноябре 2023 г.

Адуканумаб представляет собой человеческое МкАт IgG1, которое специфически связывается с конформационным эпитопом Aβ. Доклинические исследования в модели на мышах Tg2576 с использованием мышиного химерного аналога адуканумаба показали значительное снижение Aβ как в растворимой, так и в нерастворимой форме, а также значительное уменьшение отложений Aβ в коре головного мозга и в гиппокампе, однако данные о поведенческих характеристиках не предоставлены [56].

Первое клиническое исследование фазы I началось в 2011 г. с целью оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики возрастающей дозы адуканумаба (от 0,3 до 60 мг/кг) и показало приемлемый профиль безопасности. В 2012 г. началось рандомизированное клиническое исследование фазы I, названное PRIME, с участием пациентов с легкими когнитивными нарушениями и легкой БАл, у которых были обнаружены бляшки Aβ в головном мозге. Исследование выявило дозозависимое уменьшение бляшек Aβ в головном мозге и замедление когнитивного ухудшения, измеряемое по двум шкалам оценки деменции. Эти многообещающие результаты побудили к началу следующей фазы клинических испытаний в соответствии со специальным протоколом оценки FDA. Поэтому в 2015 г. было инициировано одновременно два идентичных глобальных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования: ENGAGE и EMERGE. В 2019 г. были объявлены результаты о статистически значимом клиническом преимуществе адуканумаба в исследовании EMERGE, в то время как исследование ENGAGE имело противоречивые результаты. На основании полученных данных в июне 2021 г. FDA предоставило ускоренное одобрение применению адуканумаба, следовательно, необходимо проведение пострегистрационных испытаний [56]. Следует отметить, что Комитет EMA (European Medicines Agency) по лекарственным средствам для человека и PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) рекомендовали отклонить заявку на применение адуканумаба. Эффективность адуканумаба до сих пор вызывает дискуссию в научном сообществе.

Усиление клиренса τ-белка

Иммунотерапии, направленной на τ-белок, уделяется больше внимания в последние годы, после не всегда удачных результатов этого подхода в отношении Aβ. Обе стратегии, активная и пассивная иммунизация, направлены на выработку или использование антител, которые специфически нацелены на патологические конформационные структуры τ-белка, избегая распознавания и связывания нормального τ-белка. Таким образом, ожидается, что удаление аномального τ-белка приведет к уменьшению потери нейронов и клинических симптомов БАл.

Агрегаты τ-белка в основном накапливаются внутри нейронов, поэтому существуют некоторые опасения по поводу возможности антител против τ-белка проникать в нейроны. Однако недавние исследования показали, что антитела, специфические к τ-белку, способны преодолевать ГЭБ и проникать в нейроны. Этот механизм реализуется в основном за счет Fc-рецептор-опосредованного эндоцитоза, но также может происходить путем массового эндоцитоза [57].

В настоящее время препараты для иммунотерапии в отношении τ-белка находятся на ранних стадиях клинических исследований. Пока ни один из них не достиг III фазы.

Активная иммунотерапия против τ-белка

Анти-τ-вакцины формируют иммунный ответ с выработкой антител против патогенных форм τ-белка. В этом контексте в качестве антигена использовались синтетические пептиды, имитирующие патологические τ-эпитопы.

AADvac1 была первой вакциной против τ-белка, протестированной в ходе клинических испытаний. После того как в двух клинических исследованиях фазы I был показан благоприятный профиль безопасности препарата AADvac1, он был включен в клинические испытания фазы II при легкой степени БАл [58]. В сентябре 2019 г. были объявлены первые результаты этого исследования. Продемонстрирована иммуногенность AADvac1 (у 98,2 % пациентов развились специфические антитела против τ-белка) и подтверждена его безопасность и хорошая переносимость препарата [59]. Кроме того, применение AADvac1 привело к статистически значимым изменениям биомаркеров крови и ликвора, что указывает на его способность замедлять прогрессирование патологии, опосредованной τ-белком [60]. Эти положительные результаты стимулируют переход к клиническим испытаниям фазы III.

Пассивная иммунотерапия с помощью моноклональных антител против τ-белка

Пассивная иммунотерапии против аномальных форм τ-белка, по-видимому, безопаснее, чем вакцины против τ-белка. Это предположение стало основанием для активной разработки данного варианта терапии [57].

Госуранемаб (BIIB092) продемонстрировал свою безопасность и хорошую переносимость в двух клинических исследованиях фазы I. В настоящее время госуранемаб тестируется в рамках клинического исследования II фазы с участием пациентов с продромальной и легкой формой БАл. Исследование, по прогнозам, продлится до 2024 г.

Тилавонемаб (ABBV-8E12) - еще одно МкАт против τ-белка. Основываясь на хорошем профиле безопасности, показанном в ходе клинического исследования фазы I, начато исследование фазы II [61]. Исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности тилавонемаба у пациентов с БАл от продромальной до легкой степени тяжести и завершилось в 2021 г. Впоследствии это исследование было расширено с целью оценки долгосрочной безопасности и переносимости.

В 2016 г. было начато клиническое исследование фазы I семоринемаба (RO7105705), другого МкАт против τ-белка. Результаты испытаний официально не опубликованы, но на конференции в 2017 г. сообщалось о приемлемом профиле безопасности [62]. Эти результаты привели к проведению двух клинических исследований фазы II. В одном исследовании участвуют пациенты с продромальной и легкой формой БАл, а для участия в другом в настоящее время набирают пациентов с умеренной формой БАл. Исследования должны быть завершены в 2023 г.

Два клинических исследования I фазы МкАт заготенемаб (LY3303560) завершены, но результаты еще не опубликованы. В настоящее время заготенемаб проходит клиническое исследование II фазы с участием пациентов с продромальной и легкой формой БАл.

Учитывая сложность патогенеза БАл, можно предположить, что успех терапии зависит от комбинации различных подходов, которые будут влиять на Aβ, τ-белок и иммунную систему, которая обеспечивает развитие нейровоспаления (рис. 3).

Таким образом, на сегодняшний день Aβ является наиболее широко изученным этиопатологическим признаком БАл, но многие недавние терапевтические подходы, направленные против этого пептида, часто оказывались неэффективными.

Все больше исследований направлено на патологию, опосредованную τ-белком, и нейровоспаление в качестве основных терапевтических мишеней. Точный вклад микроглиальных реакций и нейровоспаления в развитие БАл в настоящее время неясен и является предметом интенсивных исследований. Это, несомненно, сложная, но в то же время многообещающая область исследований, которая обещает определить новые терапевтические стратегии.

Применение вакцин, направленных на замедление прогрессирования БАл, может быть эффективным и удобным подходом, позволяющим избежать дальнейшей нейродегенерации и резкого снижения качества жизни пациентов.

Пассивная иммунотерапия, направленная против Aβ или τ-белка, показала большую эффективность. Однако применение подобной технологии к БАл сопряжено с уникальными проблемами. В первую очередь они касаются неоднородности клинической картины заболевания, понимания связи патоморфологических изменений с проявлениями БАл, а также неясности в отношении основной мишени, что до сих пор вызывает дебаты в научном сообществе.

Литература

1. Chang Y. J., Chen Y. R. The Coexistence of an equal amount of Alzheimer’s amyloid-β 40 and 42 forms structurally stable and toxic oligomers through a distinct pathway. FEBS J. 2014; 281 (11): 2674-87. DOI: https://www.doi.org/10.1111/FEBS.12813

2. Kayed R., Lasagna-Reeves C.A. Molecular mechanisms of amyloid oligomers toxicity. J. Alzheimer’s Dis. 2013; 33 (s1): S67-S78. DOI: https://www.doi.org/10.3233/JAD-2012-129001

3. Kokubo H., Kayed R., Glabe C.G., Yamaguchi H. Soluble Aβ oligomers ultrastructurally localize to cell processes and might be related to synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease brain. Brain Res. 2005; 1031 (2): 222-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.BRAINRES.2004.10.041

4. Wilcox K.C., Lacor P.N., Pitt J., Klein W.L. Aβ oligomer-induced synapse degeneration in Alzheimer’s disease. Cell. Mol. Neurobiol. 2011; 31 (6): 939-48. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S10571-011-9691-4

5. Selkoe D.J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol. Med. 2016; 8 (6): 595-608. DOI: https://www.doi.org/10.15252/EMMM.201606210

6. Hampel H., Hardy J., Blennow K., Chen C., Perry G., Kim S.H., Villemagne V.L., Aisen P., Vendruscolo M., Iwatsubo T., Masters C.L., Cho M., Lannfelt L., Cummings J.L., Vergallo A. The amyloid-β pathway in Alzheimer’s disease. Mol. Psychiatry. 2021; 26 (10): 5481-503. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41380-021-01249-0

7. Rozpedek W., Markiewicz L., Diehl J., Pytel D., Majsterek I. Unfolded protein response and PERK kinase as a new therapeutic target in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Curr. Med. Chem. 2015; 22 (27): 3169-84. DOI: https://www.doi.org/10.2174/0929867322666150818104254

8. O’Brien R.J., Wong P.C. Amyloid precursor protein processing and Alzheimer’s disease. Annu. Rev. Neurosci. 2011; 34 185-204. DOI: https://www.doi.org/10.1146/ANNUREV-NEURO-061010-113613

9. Lane C.A., Hardy J., Schott J.M. Alzheimer’s disease. Eur. J. Neurol. 2018; 25 (1): 59-70. DOI: https://www.doi.org/10.1111/ENE.13439

10. Kakuda N., Miyasaka T., Iwasaki N., Nirasawa T., Wada-Kakuda S., Takahashi-Fujigasaki J., Murayama S., Ihara Y., Ikegawa M. Distinct deposition of amyloid-β species in brains with Alzheimer’s disease pathology visualized with MALDI imaging mass spectrometry. Acta. Neuropathol. Commun. 2017; 5 (1): 73. DOI: https://www.doi.org/10.1186/S40478-017-0477-X/FIGURES/3

11. Thal D.R., Walter J., Saido T.C., Fändrich M. Neuropathology and biochemistry of Aβ and its aggregates in Alzheimer’s disease. Acta. Neuropathol. 2015; 129 (2): 167-82. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S00401-014-1375-Y/TABLES/2

12. Rozpędek-Kamińska W., Siwecka N., Wawrzynkiewicz A., Wojtczak R., Pytel D., Diehl J. A., Majsterek I. The PERK-dependent molecular mechanisms as a novel therapeutic target for neurodegenerative diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (6): 2108. DOI: https://www.doi.org/10.3390/IJMS21062108

13. Zhao J., Liu X., Xia W., Zhang Y., Wang C. Targeting amyloidogenic processing of APP in Alzheimer’s disease. Front. Mol. Neurosci. 2020; 13. DOI: https://www.doi.org/10.3389/FNMOL.2020.00137

14. Jin M., Shepardson N., Yang T., Chen G., Walsh D., Selkoe D.J. Soluble amyloid β-protein dimers isolated from alzheimer cortex directly induce tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011; 108 (14): 5819-24. DOI: https://www.doi.org/10.1073/PNAS.1017033108/SUPPL_FILE/PNAS.201017033SI.PDF

15. Gulisano W., Maugeri D., Baltrons M.A., Fà M., Amato A., Palmeri A., D’Adamio L., Grassi C., Devanand D.P., Honig L.S., Puzzo D., Arancio O. Role of amyloid-β and tau proteins in Alzheimer’s disease: confuting the amyloid cascade. J. Alzheimers. Dis. 2018; 64 (Suppl 1): S611. DOI: https://www.doi.org/10.3233/JAD-179935

16. Kinney J.W., Bemiller S.M., Murtishaw A.S., Leisgang A.M., Salazar A.M., Lamb B.T. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s dement. Transl. Res. Clin. Interv. 2018; 4 (1): 575-90. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.TRCI.2018.06.0142

17. Lin T., Liu G.A., Perez E., Rainer R.D., Febo M., Cruz-Almeida Y., Ebner N.C. Systemic inflammation mediates age-related cognitive deficits. Front. Aging Neurosci. 2018; 10 (AUG): 236. DOI: https://www.doi.org/10.3389/FNAGI.2018.00236/BIBTEX

18. Chen W.W., Zhang X., Huang W.J. Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases (review). Mol. Med. Rep. 2016; 13 (4): 3391-6. DOI: https://www.doi.org/10.3892/MMR.2016.4948/HTML

19. Cantarella G., Di Benedetto G., Scollo M., Paterniti I., Cuzzocrea S., Bosco P., Nocentini G., Riccardi C., Bernardini R. Neutralization of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand reduces spinal cord injury damage in mice. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (6): 1302. DOI: https://www.doi.org/10.1038/NPP.2009.234

20. Cantarella G., Uberti D., Carsana T., Lombardo G., Bernardini R., Memo M. Neutralization of TRAIL death pathway protects human neuronal cell line from β-amyloid toxicity. Cell Death Differ. 2003; 10 (1): 134-41. DOI: https://www.doi.org/10.1038/sj.cdd.4401143

21. Cantarella G., Pignataro G., Di Benedetto G., Anzilotti S., Vinciguerra A., Cuomo O., Di Renzo G. F., Parenti C., Annunziato L., Bernardini R. Ischemic tolerance modulates TRAIL expression and its receptors and generates a neuroprotected phenotype. Cell Death Dis. 2014; 5 (7): e1331. DOI: https://www.doi.org/10.1038/CDDIS.2014.286

22. Tang Y., Le W. Differential roles of M1 and M2 microglia in neurodegenerative diseases. Mol. Neurobiol. 2015; 53 (2): 1181-94. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S12035-014-9070-5

23. Perry V.H., Nicoll J.A.R., Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease. Nat. Rev. Neurol. 2010; 6 (4): 193-201. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nrneurol.2010.17

24. Mitra S., Behbahani H., Eriksdotter M. Innovative therapy for Alzheimer’s disease-with focus on biodelivery of NGF. Front. Neurosci. 2019; 13 (FEB): 38. DOI: https://www.doi.org/10.3389/FNINS.2019.00038/BIBTEX

25. Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф., Башкина О.А., Самотруева М.А. Влияние глипролиновых нейропептидов на уровень интерлейкинов и нейротрофических факторов в условиях стрессогенного воздействия. Иммунология. 2022; 43 (1): 166-73. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-166-173

26. Ising C., Venegas C., Zhang S., Scheiblich H., Schmidt S.V., Vieira-Saecker A., Schwartz S., Albasset S., McManus R.M., Tejera D., Griep A., Santarelli F., Brosseron F., Opitz S., Stunden J., Merten M., Kayed R., Golenbock D.T., Blum D., Latz E., Buée L., Heneka M.T. NLRP3 Inflammasome activation drives tau pathology. Nat. 2019; 575 (7784): 669-73. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

27. Venegas C., Heneka M. T. Inflammasome-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease. FASEB J. 2019; 33 (12): 13075-84. DOI: https://www.doi.org/10.1096/FJ.201900439

28. Huang N.Q., Jin H., Zhou S.Yu, Shi J.Sh., Jin F. TLR4 Is a link between diabetes and Alzheimer’s disease. Behav. Brain Res. 2017; 316: 234-44. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.BBR.2016.08.047

29. Brosseron F., Krauthausen M., Kummer M., Heneka M.T. Body fluid cytokine levels in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a comparative overview. Mol Neurobiol. 2014; 50 (2): 534-44. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S12035-014-8657-1/FIGURES/1

30. Артемьева О.В., Греченко В.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В. Синдром старческой астении: неодназначная роль воспалительного старения. Иммунология. 2022; 43 (6): 746-56. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-746-756

31. Артемьева О.В., Ганковская Л.В. Роль полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета в долголетии и возраст-ассоциированных заболеваниях. Иммунология. 2022; 43 (3): 333-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-333-342

32. Sita G., Graziosi A., Hrelia P., Morroni F. NLRP3 and infections: β-amyloid in inflammasome beyond neurodegeneration. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (13): DOI: https://www.doi.org/10.3390/IJMS22136984

33. Ismael S., Zhao L., Nasoohi S., Ishrat T. Inhibition of the NLRP3-шnflammasome as a potential approach for neuroprotection after stroke. Sci. Reports. 2018; 8 (1): 1-9. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41598-018-24350-x

34. Corcoran S.E., Halai R., Cooper M.A. Pharmacological inhibition of the nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome with MCC950. Pharmacol. Rev. 2021; 73 (3): 968-1000. DOI: https://www.doi.org/10.1124/PHARMREV.120.000171

35. Dempsey C., Rubio Araiz A., Bryson K.J., Finucane O., Larkin C., Mills E.L., Robertson A.A.B., Cooper M.A., O’Neill L.A.J., Lynch M.A. Inhibiting the NLRP3 inflammasome with MCC950 promotes non-phlogistic clearance of amyloid-β and cognitive function in APP/PS1 Mice. Brain. Behav. Immun. 2017; 61: 306-16. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.BBI.2016.12.014

36. Kuwar R., Rolfe A., Di L., Xu H., He L., Jiang Y., Zhang S., Sun D. A novel small molecular NLRP3 inflammasome inhibitor alleviates neuroinflammatory response following traumatic brain injury. J. Neuroinflammation. 2019; 16 (1): DOI: https://www.doi.org/10.1186/S12974-019-1471-Y

37. Yin J., Zhao F., Chojnacki J.E., Fulp J., Klein W.L., Zhang S., Zhu X. NLRP3 inflammasome inhibitor ameliorates amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 2018; 55 (3): 1977-87. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S12035-017-0467-9/FIGURES/8

38. Dong D., Ren A., Yang Y., Su J., Liu L., Zhuo W., Liang Y. VX-765 alleviates β-amyloid deposition and secondary degeneration in the ipsilateral hippocampus and ameliorates cognitive decline after focal cortical infarction in rats. J. Mol. Neurosci. 2022; 72 (12): 2389-97. DOI: https://www.doi.org/10.1007/S12031-022-02088-6/FIGURES/6

39. Marchetti C., Swartzwelter B., Gamboni F., Neff C.P., Richter K., Azam T., Carta S., Tengesdal I., Nemkov T., D’Alessandro A., Henry C., Jones G.S., Goodrich S.A., St. Laurent J.P., Jones T.M., Scribner C.L., Barrow R.B., Altman R.D., Skouras D.B., Gattorno M., Grau V., Janciauskiene S., Rubartelli A., Joosten L.A.B., Dinarello C.A. OLT1177, a β-sulfonyl nitrile compound, safe in humans, inhibits the NLRP3 inflammasome and reverses the metabolic cost of inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2018; 115 (7): E1530-E1539. DOI: https://www.doi.org/10.1073/PNAS.1716095115/SUPPL_FILE/PNAS.1716095115.SAPP.PDF

40. Gilman S., Koller M., Black R.S., Jenkins L., Griffith S.G., Fox N.C., Eisner L., Kirby L., Boada Rovira M., Forette F., Orgogozo J.M. Clinical effects of Aβ Immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted Trial. Neurology. 2005; 64 (9): 1553-62. DOI: https://www.doi.org/10.1212/01.WNL.0000159740.16984.3C

41. Orgogozo J.M., Gilman S., Dartigues J.F., Laurent B., Puel M., Kirby L.C., Jouanny P., Dubois B., Eisner L., Flitman S., Michel B.F., Boada M., Frank A., Hock C. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ42 immunization. Neurology. 2003; 61 (1): 46-54. DOI: https://www.doi.org/10.1212/01.WNL.0000073623.84147.A8

42. Nicoll J.A.R., Buckland G.R., Harrison C.H., Page A., Harris S., Love S., Neal J.W., Holmes C., Boche D. Persistent neuropathological effects 14 years following amyloid-β immunization in Alzheimer’s disease. Brain 2019; 142 (7): 2113-26. DOI: https://www.doi.org/10.1093/BRAIN/AWZ142

43. Vandenberghe R., Riviere M. E., Caputo A., Sovago J., Maguire R.P., Farlow M., Marotta G., Sanchez-Valle R., Scheltens P., Ryan J.M., Graf A. Active Aβ immunotherapy CAD106 in Alzheimer’s disease: a phase 2b study. Alzheimer’s dement. Transl. Res. Clin. Interv. 2017; 3 (1): 10. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.TRCI.2016.12.003

44. Farlow M.R., Andreasen N., Riviere M.E., Vostiar I., Vitaliti A., Sovago J., Caputo A., Winblad B., Graf A. Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Res. Ther. 2015; 7 (1): 1-13. DOI: https://www.doi.org/10.1186/S13195-015-0108-3/FIGURES/3

45. Lacosta A.M., Pascual-Lucas M., Pesini P., Casabona D., Pérez-Grijalba V., Marcos-Campos I., Sarasa L., Canudas J., Badi H., Monleón I., San-José I., Munuera J., Rodríguez-Gómez O., Abdelnour C., Lafuente A., Buendía M., Boada M., Tárraga L., Ruiz A., Sarasa M. Safety, tolerability and immunogenicity of an active anti-Aβ 40 vaccine (ABvac40) in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase I trial. Alzheimer’s Res. Ther. 2018; 10 (1): 1-13. DOI: https://www.doi.org/10.1186/S13195-018-0340-8/FIGURES/4

46. Davtyan H., Ghochikyan A., Hovakimyan A., Davtyan A., Cadagan R., Marleau A.M., Albrecht R.A., García-Sastre A., Agadjanyan M.G. A dual vaccine against influenza & Alzheimer’s disease failed to enhance anti-β-amyloid antibody responses in mice with pre-existing virus specific memory. J. Neuroimmunol. 2014; 277 (0): 77. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.JNEUROIM.2014.10.002

47. Miles L.A., Crespi G.A.N., Doughty L., Parker M.W. Bapineuzumab captures the n-terminus of the Alzheimer’s disease amyloid-beta peptide in a helical conformation. Sci. Reports. 2013; 3 (1): 1-6. DOI: https://www.doi.org/10.1038/srep01302

48. Black R.S., Sperling R.A., Safirstein B., Motter R.N., Pallay A., Nichols A., Grundman M. A single ascending dose study of bapineuzumab in patients with Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2010; 24 (2): 198-203. DOI: https://www.doi.org/10.1097/WAD.0B013E3181C53B00

49. Salloway S., Sperling R., Fox N.C., Blennow K., Klunk W., Raskind M., Sabbagh M., Honig L.S., Porsteinsson A.P., Ferris S., Reichert M., Ketter N., Nejadnik B., Guenzler V., Miloslavsky M., Wang D., Lu Y., Lull J., Tudor I.C., Liu E., Grundman M., Yuen E., Black R., Brashear H.R. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (4): 322-33. DOI: https://www.doi.org/10.1056/NEJMOA1304839/SUPPL_FILE/NEJMOA1304839_DISCLOSURES.PDF

50. Cummings J.L., Cohen S., van Dyck C.H., Brody M., Curtis C., Cho W., Ward M., Friesenhahn M., Rabe C., Brunstein F., Quartino A., Honigberg L.A., Fuji R.N., Clayton D., Mortensen D., Ho C., Paul R., More Online C. A phase 2 randomized trial of crenezumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2018; 90 (21): e1889-e1897. DOI: https://www.doi.org/10.1212/WNL.0000000000005550

51. Dolton M.J., Chesterman A., Moein A., Sink K.M., Waitz A., Blondeau K., Kerchner G.A., Hu N., Brooks L., Wetzel-Smith M.K., Roden A., Deshmukh A., Peng K., Carrasco-Triguero M., Smith J., Ostrowitzki S., Quartino A. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-volume subcutaneous crenezumab, with and without recombinant human hyaluronidase in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 2021; 110 (5): 1337-48. DOI: https://www.doi.org/10.1002/CPT.2385

52. Ostrowitzki S., Bittner T., Sink K.M., Mackey H., Rabe C., Honig L.S., Cassetta E., Woodward M., Boada M., Van Dyck C.H., Grimmer T., Selkoe D.J., Schneider A., Blondeau K., Hu N., Quartino A., Clayton D., Dolton M., Dang Y., Ostaszewski B., Sanabria-Bohórquez S.M., Rabbia M., Toth B., Eichenlaub U., Smith J., Honigberg L.A., Doody R.S. Evaluating the safety and efficacy of crenezumab vs placebo in adults with early Alzheimer disease: two phase 3 randomized placebo-controlled trials. JAMA Neurol. 2022; 79 (11): 1113-21. DOI: https://www.doi.org/10.1001/JAMANEUROL.2022.2909

53. Ghisays V., Lopera F., Goradia D.D., Protas H.D., Malek-Ahmadi M.H., Chen Y., Devadas V., Luo J., Lee W., Baena A., Bocanegra Y., Guzmán-Vélez E., Pardilla-Delgado E., Vila-Castelar C., Fox-Fuller J.T., Hu N., Clayton D., Thomas R.G., Alvarez S., Espinosa A., Acosta-Baena N., Giraldo M. M., Rios-Romenets S., Langbaum J. B., Chen K., Su Y., Tariot P.N., Quiroz Y.T., Reiman E.M. PET evidence of preclinical cerebellar amyloid plaque deposition in autosomal dominant Alzheimer’s disease-causing presenilin-1 E280A mutation carriers. NeuroImage Clin. 2021; 31: 102749. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.NICL.2021.102749

54. Klein G., Delmar P., Voyle N., Rehal S., Hofmann C., Abi-Saab D., Andjelkovic M., Ristic S., Wang G., Bateman R., Kerchner G.A., Baudler M., Fontoura P., Doody R. Gantenerumab reduces amyloid-β plaques in patients with prodromal to moderate Alzheimer’s disease: A PET substudy interim analysis. Alzheimer’s Res. Ther. 2019; 11 (1): 1-12. DOI: https://www.doi.org/10.1186/S13195-019-0559-Z/FIGURES/3

55. Klein G., Delmar P., Kerchner G. A., Hofmann C., Abi-Saab D., Davis A., Voyle N., Baudler M., Fontoura P., Doody R. Thirty-six-month amyloid positron emission tomography results show continued reduction in amyloid burden with subcutaneous gantenerumab. J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2021; 8 (1): 3-6. DOI: https://www.doi.org/10.14283/JPAD.2020.68/FIGURES/1

56. Sevigny J., Chiao P., Bussière T., Weinreb P.H., Williams L., Maier M., Dunstan R., Salloway S., Chen T., Ling Y., O’Gorman J., Qian F., Arastu M., Li M., Chollate S., Brennan M.S., Quintero-Monzon O., Scannevin R.H., Arnold H.M., Engber T., Rhodes K., Ferrero J., Hang Y., Mikulskis A., Grimm J., Hock C., Nitsch R.M., Sandrock A. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016; 537 (7618): 50-6. DOI: https://www.doi.org/10.1038/NATURE19323

57. Congdon E.E., Sigurdsson E.M. Tau-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 2018; 14 (7): 399-415. DOI: https://www.doi.org/10.1038/S41582-018-0013-Z

58. Novak P., Schmidt R., Kontsekova E., Kovacech B., Smolek T., Katina S., Fialova L., Prcina M., Parrak V., Dal-Bianco P., Brunner M., Staffen W., Rainer M., Ondrus M., Ropele S., Smisek M., Sivak R., Zilka N., Winblad B., Novak M. FUNDAMANT: an interventional 72-week phase 1 follow-up study of AADvac1, an active immunotherapy against tau protein pathology in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Res. Ther. 2018; 10 (1): 1-16. DOI: https://www.doi.org/10.1186/S13195-018-0436-1/FIGURES/7

59. Novak P., Zilka N., Zilkova M., Kovacech B., Skrabana R., Ondrus M., Fialova L., Kontsekova E., Otto M., Novak M. AADvac1, an active immunotherapy for Alzheimer’s disease and non alzheimer tauopathies: an overview of preclinical and clinical development. J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2019; 6 (1): 63-9. DOI: https://www.doi.org/10.14283/JPAD.2018.45

60. Bittar A., Bhatt N., Kayed R. Advances and considerations in AD tau-targeted immunotherapy. Neurobiol. Dis. 2020; 134: 104707. DOI: https://www.doi.org/10.1016/J.NBD.2019.104707

61. West T., Hu Y., Verghese P.B., Bateman R.J., Braunstein J.B., Fogelman I., Budur K., Florian H., Mendonca N., Holtzman D.M. Preclinical and clinical development of ABBV-8E12, a humanized anti-tau antibody, for treatment of Alzheimer’s disease and other tauopathies. J. Prev. Alzheimer’s Dis. 2017; 4 (4): 236-41. DOI: https://www.doi.org/10.14283/JPAD.2017.36

62. High-Dose Aβ and tau immunotherapies complete initial safety tests ALZFORUM. URL: https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/high-dose-av-and-tau-immunotherapies-complete-initial-safety-tests (date of access 20.02.2023)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Хаитов Муса Рахимович

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»