Школа по аллергологии и иммунологии имени академика РАН Р.М. Хаитова

16-17 марта 2023 г. в Институте иммунологии ФМБА России состоялась Первая Международная школа по аллергологии и иммунологии, посвященная памяти академика РАН Рахима Мусаевича Хаитова. С приветственным словом к участникам школы обратился президент РААКИ член-корр. РАН М.Р. Хаитов. Перед началом заседаний был продемонстрирован фильм о Р.М. Хаитове, где прозвучали воспоминания его коллег, друзей и учеников.

Научная программа Школы открылась лекцией акад. РАН А.Г. Габибова "Серология XXI века". В лекции был сделан всеобъемлющий анализ становления учения о гуморальном иммунитете, прослежено формирование представлений о генезе антител и накопление знаний об их функциях. Охарактеризованы современные методы исследования В-лимфоцитов и пути индукции антител заданной специфичности. Рассмотрено получение и применение моноклональных антител для диагностики и терапии инфекционных заболеваний. Специальное внимание было уделено использованию моноклональных антител для противодействия инфекции SARS-CoV-2 и развитию COVID-19. Отдельным вопросом стало обсуждение функций абзимов - антител, обладающих ферментативной активностью.

Процессы, лежащие в основе различных проявлений иммунного ответа, рассматривались на симпозиуме "Фундаментальные основы иммунологии". Современные представления о механизмах В-клеточного иммунного ответа и путях его регуляции на разных уровнях были проанализированы в докладе профессора А.В. Филатова. Он подвел некоторые итоги 40-летней работы лаборатории иммунохимии и исследований гуморального иммунитета, проводимых в Институте иммунологии под руководством академика Р.М. Хаитова.

Отмечены значимые достижения в исследовании дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека (HLDA) и участие в серии международных рабочих совещаниях, на которых вырабатывалась классификация CD-антигенов. В это время автором была выдвинута гипотеза об участии липидных рафтов в иммунотерапевтическом действии антител против антигена CD20. Гипотеза получила экспериментальное подтверждение и признание специалистов. Соответствующая публикация набрала уже более 700 цитирований в международной печати.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению В-клеточного иммунного ответа на коронавирусные антигены. Статья о применении В-клеточного ELISpot для изучения ответа на антигены SARS-CoV-2 отмечена в журнале "Clinical Translational Immunology" как наиболее цитируемая публикация за 2021-2022 гг. Активно ведутся исследования влияния антивекторных антител на эффективность аденовирусных вакцин против SARS-CoV-2-инфекции/COVID-19.

Генетические аспекты развития SARS-CoV-2-специфических Т-лимфоцитов и антител и их вклад в противодействие COVID-19 были рассмотрены в докладе доктора биол. наук И.А. Кофиади. В ходе проспективного исследования установлено, что Т-клеточный и гуморальный иммунный ответ на SARS-CoV-2 тесно взаимосвязаны, при этом интенсивность образования специфических антител и Т-клеток обратно пропорционально коррелирует с вероятностью заражения.

У индивидуумов, имеющих оба типа иммунного ответа, наблюдался самый высокий уровень защиты от инфицирования SARS-CoV-2. Сопоставимый уровень защиты был обнаружен у лиц с преимущественной активацией гуморального звена, в то время как сам по себе Т-клеточный иммунитет обеспечивал лишь промежуточный протективный эффект. Исследование иммунного ответа на SARS-CoV-2 у пациентов с врожденным иммунодефицитом, обусловленным угнетением В-клеточного звена иммунитета, показало, что их Т-клеточные репертуары значительно менее разнообразны, чем у здоровых доноров. У пациентов с агаммаглобулинемией, переболевших коронавирусной инфекцией, обнаружено существенное перекрывание клонотипов SARS-CoV-2-специфичных последовательностей. При этом отбираются Т-клеточные клоны, характеризующиеся более сильной связью с антигеном. Филогенетический анализ вируса, выделенного от пациента с X-сцепленной агаммаглобулинемией, подтверждает возможность хронического течения COVID-19 при иммунодефицитных состояниях.

Важный вариант иммунного ответа - иммунная толерантность. Механизмы этого явления, функциональная роль иммунной толерантности и пути ее индукции были рассмотрены в докладе канд. мед. наук А.А. Митина. Автором была проанализирована история фундаментальных исследований, связанных с изучением иммунной толерантности и отторжения аллогенного трансплантата, приведены данные о природе и механизмах формирования аутотолерантности при дифференцировке клеток иммунной системы. Также в докладе была представлена концепция искусственного достижения состояния иммунной толерантности к аллогенным тканям и органам, описаны собственные экспериментальные исследования, направленные на изучение закономерностей формирования толерантности к аллогенному трансплантату в модели на животных и на разработку технологии безопасной индукции толерантности с оценкой перспективы ее внедрения в клиническую практику.

Важнейшая роль в противодействии многим инфекционным заболеваниям принадлежит врожденному иммунитету. Анализу различных аспектов врожденного иммунитета и воспалительных реакций был посвящен специальный симпозиум. Профессор Чезми Акдис (Cezmi Akdis, Швейцария), докладом которого открывался симпозиум, высоко оценил научную деятельность академика Р.М. Хаитова, его вклад в развитие международного сотрудничества, тепло вспоминал о встречах с Р.М. Хаитовым на международных конгрессах. Доклад Ч. Акдиса был посвящен функционированию эпителиального барьера. Была подробно описана структура эпителия, его роль в индукции и регуляции иммунных реакций. Особое внимание уделялось неблагоприятному влиянию различных классов соединений, способных воздействовать на компоненты эпителия (клеточные мембраны, плотные и щелевые контакты, базальную мембрану) и нарушать барьерную функцию. Автор отметил, что доказанным и потенциальным неблагоприятным эффектом обладают десятки и сотни тысяч химических соединений, присутствующих в окружающей среде, продуктов промышленного производства, веществ, используемых в быту, а действие широкого спектра существующих соединений еще даже не охарактеризовано. Большая часть этих веществ способна разрушать эпителиальный барьер и приводить к повышенному риску развития многих заболеваний, в том числе аллергических.

Положительным и отрицательным аспектам активации врожденного иммунитета был посвящен доклад доктора мед. наук М.В. Пащенкова "Врожденный иммунитет: две стороны одной медали". Были рассмотрены экспериментальные данные по использованию агонистов паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета для профилактики инфекционных заболеваний. Подчеркнута важность синергических эффектов, возникающих при одновременной активации рецепторов этой группы, для усиления противоопухолевых механизмов врожденного иммунитета. Наряду с этим отмечено, что активаторы врожденного иммунитета обладают побочными эффектами, связанными с развитием воспалительных реакций, тогда как избыточный врожденный иммунный ответ при инфекционных заболеваниях может вести к развитию угрожающего жизни гипервоспаления, что требует соответствующих терапевтических мер. В заключение были рассмотрены способы усиления врожденной иммунной защиты, не связанные с развитием воспаления и направленные на повышение резистентности эпителиальных барьеров.

Разработке противоаллергических и противовоспалительных препаратов на основе фуллерена был посвящен доклад канд. биол. наук Н.Н. Шершаковой. Фуллерен С60 представляет собой молекулу, которая содержит 60 углеродных атомов. Эта молекула обладает мощной антиоксидантной активностью. Приведен анализ работ по получению водорастворимой формы фуллерена С60, изучению его способности подавлять аллергические и воспалительные реакции. Показано, что фуллерен С60 нетоксичен и полностью выводится из организма в течение 72 ч. На моделях пищевой аллергии и атопического дерматита показана противоаллергическая активность фуллерена С60, а на моделях раневого и ожогового поражений продемонстрированы его ранозаживляющая и противовоспалительная активность. Это делает фуллерен С60 перспективным средством для терапии воспалительных заболеваний, связанных с окислительным стрессом.

Профессор Б.В. Пинегин отметил большой вклад Р.М. Хаитова в развитие новых перспективных направлений клинической иммунологии, в том числе в изучение врожденного иммунитета и разработку терапевтических стратегий, связанных с активацией этого звена иммунной системы. Крупным открытием в клинической иммунологии стало обнаружение и описание способности нейтрофилов при активации выбрасывать во внеклеточное пространство часть своего содержимого. Это содержимое состоит из ДНК, катионных белков и пептидов, провоспалительных цитокинов, ряда других биологически активных веществ и представляет собственно нейтрофильные внеклеточные ловушки. При формировании внеклеточных ловушек сами нейтрофилы остаются живыми. Нейтрофильные внеклеточные ловушки обладают как положительным (убивают микробов), так и отрицательным действием (являются источником аутоантигенов и причиной практически всех аутоиммунных заболеваний). Указано на важность выяснения механизмов регуляции процессов, опосредуемых нейтрофильными внеклеточными ловушками.

Созданию эффективных средств противодействия коронавирусной инфекции был посвящен симпозиум "Противовирусный иммунитет и COVID-19". В докладе члена-корреспондента РАН М.Р. Хаитова "РНК-интерференция как врожденный механизм антивирусной защиты и инструмент для создания новых лекарств" были подробно освещены исследования по разработке инновационного препарата против SARS-CoV-2-инфекции - "МИР 19", единственного в мире лекарственного средства, специфически воздействующего на возбудитель COVID-19.

Препарат "МИР 19" был разработан по инициативе руководителя ФМБА России В.И. Скворцовой в Государственном научном центре "Институт иммунологии" ФМБА России под руководством директора М.Р. Хаитова. Механизм действия препарата основан на подавлении репликации вируса внутри клетки. Действующим веществом препарата является малая интерферирующая РНК (миРНК), которая специфически подавляет активность вирусного гена RdRp, кодирующего РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), необходимую для репликации SARS-CoV-2. Этот ген высококонсервативен, идентичен у известных штаммов коронавируса, в том числе у штамма "омикрон", что делает препарат "МИР 19" универсальным средством против различных вариантов SARS-CoV-2.

Конструированию миРНК, входящей в состав препарата "МИР 19", предшествовал большой объем работы. Вначале in silico был осуществлен поиск потенциальных целевых последовательностей генома вируса, затем исключены общие последовательности с генами человека. После этого были синтезированы миРНК, комплементарные соответствующим последовательностям генома вируса, и проведен их скрининг по способности подавлять репликацию вируса. Наиболее активная миРНК была модифицирована для повышения ее устойчивости к действию РНКаз. Для доставки миРНК в инфицированные клетки в состав препарата "МИР 19" был введен носитель - оригинальный нетоксичный дендримерный пептид KK-46.

Препарат "МИР 19" показал высокую эффективность в лабораторных исследованиях. В культуре клеток наблюдалось подавление репликации вируса в 10 000 раз. В модели инфекции SARS-CoV-2 на животных ингаляционное введение препарата приводило к уменьшению вирусной нагрузки в легких до 200 раз, снижению перибронхальной инфильтрации провоспалительными клетками и уменьшению толщины стенок бронхов. Иными словами, "МИР 19" не только снижает вирусную нагрузку в легких, но и уменьшает вирус-индуцированное воспаление. "МИР 19" малотоксичен и даже в 20-кратной передозировке не оказывает повреждающего действия на жизненно важные органы и системы.

Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность препарата. "МИР 19" - единственный в мире препарат на основе миРНК, прошедший доказательные клинические исследования. Показана его эффективность при ведении пациентов с COVID-19 в "красной зоне". В настоящее время инновационный противоковидный препарат "МИР 19" активно применяется в клинической практике, включен во Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" Минздрава России. Минздрав России одобрил изменения инструкции по медицинскому применению препарата "МИР 19". Сейчас "МИР 19" доступен и для амбулаторного применения (3 раза в сутки до 7 дней), что существенно расширяет круг пациентов, которые могут использовать этот препарат с самого раннего периода инфицирования.

В докладе доктора биол. наук Г.О. Гудимы "Вакцины против COVID-19. Виды и эффективность" были рассмотрены вакцинные платформы, применяемые для противодействия эпидемии COVID-19 - векторные, цельновирионные, субъединичные и мРНК-вакцины, а также комплексные вакцинные препараты. Проанализирован отечественный и зарубежный опыт применения различных вакцин, их безопасность и эффективность.

Несмотря на то, что в настоящее время в распоряжении здравоохранения уже имеются вакцины, которые применяются для массовой иммунизации населения против SARS-CoV-2-инфекции, активно ведутся разработки усовершенствованных вариантов вакцин. В частности, это связано с появлением новых вариантов SARS-CoV-2 и снижением эффективности существующих вакцин. Кроме того, совершенствуются способы вакцинации. Все большее распространение получают вакцинные препараты в форме назального спрея. Ведутся поиски эффективных адъювантов, активирующий врожденный иммунитет.

Разработке новых вакцинных препаратов для профилактики COVID-19 был посвящен доклад профессора С.А. Аракелова. В качестве мишеней для вакцин 2-го поколения было предложено рассматривать консервативные белки и антигены SARS-CoV-2. Такой подход позволяет избежать зависимости эффективности вакцин от изменчивости вируса. Примером реализации этого подхода может служить "Конвасэл®" - субъединичная рекомбинантная вакцина против COVID-19 (Санкт-Петербургский НИИВС ФМБА России). Вакцина основана на рекомбинантных трехмерных фрагментах нуклеокапсидного N-белка - наиболее иммуногенного высококонсервативного белка SARS-CoV-2. В клинических исследованиях I/II фазы установлена безопасность вакцины, выявлены высокие титры IgG-антител против N-белка, индукция вирус-специфического Т-клеточного иммунитета, развитие выраженной антителозависимой цитотоксичности. Вакцина "Конвасэл®" имеет государственную регистрацию и разрешена для вакцинации населения.

Итоги исследований по разработке оригинальной рекомбинантной вакцины против инфекции SARS-CoV-2 на основе антиген-адъювантных композиций, включающих RBD-домены S-белка SARS-CoV-2, слитые с Fc-фрагментом IgG1 человека, были проанализированы в докладе доктора мед. наук П.Г. Апарина. Канд. мед. наук И.В. Андреев представил результаты серии работ по изучению особенностей гуморального иммунного ответа на SARS-CoV-2-инфекцию и вакцинацию, его длительность и напряженность в различных контингентах населения.

Фундаментальные и практические вопросы современной аллергологии обсуждались на симпозиуме "Аллергия: причины, диагностика, лечение". Участники симпозиума отмечали неуклонный рост заболеваемости аллергией во всем мире. Поэтому даже используется термин "пандемия аллергии". Это подчеркивает актуальность создания новых способов диагностики и лечения этого заболевания. На симпозиуме были рассмотрены современные представления о механизмах аллергии, без понимания которых невозможна разработка средств терапии и профилактики.

В докладе члена-корреспондента РАН И.С. Гущина большое внимание было уделено роли различных субпопуляций Т-хелперных клеток, в частности, Th2-клеткам, которые продуцируют цитокины IL-4, IL-5, IL-13. Эти цитокины, в свою очередь, обеспечивают формирование основных проявлении аллергии: продукцию В-клетками антител класса IgE, активацию тучных клеток и развитие аллергического воспаления, опосредованного эозинофилами. Согласно последним данным, в инициации и поддержании аллергического воспаления принимают участие не только клетки иммунной системы, но и "неиммунные" клетки, например эпителиальные. Показано, что эпителиальные клетки респираторного тракта при контакте с аллергеном и другими поллютантами секретируют так называемые эпителиальные цитокины: IL-25, IL-33 и TSLP. Эти цитокины способны как усиливать Th2-иммунный ответ на аллерген, так и независимо от него формировать гиперчувствительность и аллергическое воспаление.

В докладе профессора Мюбечель Акдис (Mubeccel Akdis, Швейцария) были рассмотрена роль регуляторных T- и B-клеток в патогенезе аллергии. Ввиду сложности фенотипа эти клетки были идентифицированы относительно недавно. В отличие от других субпопуляций Т- и В-клеток, они выполняет не провоспалительную, а, наоборот, антивоспалительную (регуляторную) функцию. Установлено, что у пациентов с аллергией количество регуляторных T- и B-клеток очень низкое по сравнению со здоровыми индивидуумами. По мнению многих авторов, такой дефицит этих клеток является одной из причин развития аллергии. Кроме того, было продемонстрировано, что иммунотерапия аллерговакцинами приводит к увеличению числа этих клеток, которые тормозят развитие аллергической реакции за счет продукции противовоспалительных цитокинов. Важной особенностью регуляторных T- и B-клеток является то, что они присутствуют в организме длительное время (в течение нескольких лет) после окончания курса аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). По всей видимости, именно эти клетки обеспечивают длительный эффект иммунотерапии.

Доктор биол. наук И.П. Шиловский представил новые данные о разработке и испытаниях рекомбинантной гипоаллергенной вакцины для лечения и профилактики аллергии на пыльцу березы и яблока. Создание подобной вакцины стало возможно после того, как было обнаружено, что IgE-эпитопы аллергенов являются конформационными, а IgG-эпитопы - линейными. Соответственно, если идентифицировать IgE-эпитоп и перевести его в линейную форму, то против него будут формироваться протективные IgG-антитела, предотвращающие аллергическую реакцию. Ранее под руководством профессора Р. Валенты было проведено молекулярное картирование аллергена пыльцы березы Bet v 1 и выявлены 2 участка, против которых образуются протективные IgG-антитела.

Примечателен тот факт, что аминокислотная последовательность аллергена пыльцы березы Bet v 1 имеет значительное сходство с рядом пищевых аллергенов. В первую очередь это аллергены яблока, лесного ореха, арахиса и сои. Учитывая это сходство, в состав рекомбинантной вакцины были включены пептиды, имитирующие IgE-эпитопы аллергенов яблока и пыльцы березы. Фрагменты аллергенов не подвергаются фолдингу, в отличие от нативных аллергенов. Вследствие этого у вакцины практически полностью отсутствуют аллергенные свойства. Ее гипоаллергенность была доказана экспериментально. Рекомбинантный белок вакцины не только не взаимодействует с IgE-антителами, но и не вызывает дегрануляцию базофилов. Такой подход позволяет кардинально решить вопрос безопасности аллерговакцины. Благодаря этому ее можно использовать в более высоких дозах, увеличивая эффективность терапии. Проведены исследования биологической активности этой вакцины в сравнении с вакцинами на основе экстрактов аллергенов.

Рекомбинантная вакцина индуцировала значительно бóльшие уровни протективных IgG-антител по сравнению с коммерческими вакцинами, основанными на экстрактах аллергенов. Так как в составе этой вакцины содержались пептиды из аллергена яблока (Mal d 1), она индуцировала образование протективных IgG-антител против этого аллергена. Отдельно стоит отметить, что такие гипоаллергенные вакцины имеют огромный профилактический потенциал. Учитывая тот факт, что большинство видов аллергии (в том числе на березу) развивается в детстве, возможность применять эту вакцину у детей до появления аллергии относится к ее уникальным преимуществом. Можно обоснованно утверждать, что создание подобных вакцин является будущим современной аллергологии, поскольку именно профилактическая вакцинация может остановить пандемию аллергии.

Успех иммунотерапии в значительной мере зависит от обеспечения постоянства состава лечебных средств. Особенности современного подхода к стандартизации иммунобиологических препаратов нашли отражение в докладе доктора фарм. наук В.В. Смирнова. Были выделены особенности различных вариантов стандартизации, отмечено несовершенство системы государственного регулирования обращения иммунобиологических препаратов. На примере аллергенов было показано, что отсутствие государственной системы стандартных образцов приводит к дефектуре данных препаратов в аптеках. В качестве примеров был доложен опыт зарубежных коллег, оценены плюсы и минусы различных вариантов решения данной проблемы.

Симпозиум "Палитра аллергических заболеваний: практические алгоритмы от ведущих экспертов" был посвящен актуальным вопросам лечения аллергических заболеваний. Профессор Н.М. Ненашева остановилась на проблеме весеннего обострения аллергодерматозов и современных терапевтических возможностях контроля таких состояний. Профессор А.Е. Шульженко представил актуальные клинические рекомендации по ведению пациентов с хронической спонтанной крапивницей, профессор Н.С. Татаурщикова рассказала о роли иммунотропной терапии при сезонных обострениях аллергических заболеваний и острых респираторных инфекций.

При обсуждении новых подходов к предупреждению бактериальных осложнений респираторных вирусных инфекций д-р мед. наук И.М. Кириченко посвятила доклад рациональному управлению иммунным ответом как пути к снижению риска бактериальных осложнений в оториноларингологической практике.

Главный научный сотрудник ООО "НПФ Материя Медика Холдинг" канд. мед. наук А.Л. Ковальчук проанализировал перспективность различных подходов к использованию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) в качестве мишеней для терапевтического воздействия. Многие возбудители инфекционных заболеваний либо подавляют иммунный ответ организма, либо ускользают от него (иммунная эвазия). Одним из механизмов иммунной эвазии является нарушение презентации антигенов молекулами МНС.

Для координации действия различных факторов иммунитета и обеспечения формирования эффективного иммунного ответа к широкому спектру патогенов был разработан комплексный препарат Рафамин, содержащий в своем составе компоненты, в том числе влияющие на молекулы МНС. В докладе были приведены результаты оценки эффективности отдельных активных компонентов Рафамина, а также их комбинации в доклинических исследованиях, проведенных в России и за рубежом. Результаты этих исследований свидетельствуют о высокой эффективности препарата в отношении вирусных, бактериальных и смешанных инфекций. Было отмечено, что при совместном применении Рафамина с антибактериальными препаратами эффективность антибиотика усиливается даже при исходной резистентности к нему со стороны патогенных бактерий. Кроме того, результаты исследований Рафамина в модели инфекции SARS-CoV-2 у мышей показали, что введение препарата на ранней стадии заболевания может оказывать положительное действие как при острой фазе SARS-CoV-2-инфекции, так и при лечении осложнений после нее.

На симпозиуме "Системные глюкокортикоиды: старые знакомые в новых реалиях, за и против" были рассмотрены аспекты применения этой группы препаратов и их место в терапии аллергических заболеваний с учетом текущих клинических рекомендаций.

Актуальные направления клинической иммунологии также не остались без внимания специалистов. На симпозиуме "Наследственный ангиоотек в фокусе врача иммунолога" ведущие эксперты профессор Т.В. Латышева, доктор мед. наук Е.А. Латышева обсудили актуальные вопросы диагностики и терапии наследственного ангиоотека, Е.В. Тимофеева и Н.В. Федотова представили анализ сложных клинических случаев этого заболевания.

Особо следует отметить фундаментальную лекцию академика РАН А.Г. Румянцева, посвященную интерпретации клинического анализа крови. Лекция была посвящена научно-практическим проблемам, изучение которых объединяет гематологию и иммунологию. А.Г. Румянцев детально рассмотрел каждый показатель клинического анализа крови и поделился своим богатым опытом диагностики и лечения различных гематологических заболеваний. Блестящая лекция вызвала огромный интерес не только у молодых специалистов, но и у опытных врачей-иммунологов и научных сотрудников.

На Школе также обсуждали новые направления диагностики иммуноопосредованных заболеваний. Член-корреспондент РАН Д.А. Кудлай рассказал о современных технологических платформах для оценки иммунной системы, доктор мед. наук М.Н. Болдырева представила доклад о новом способе диагностики состава микробиоты кишечника детей. Также эксперты обсудили генетику иммунитета и экспертные решения для аллергодиагностики in vitro (Т. Буканова, К.А. Нестерчук).

Завершил насыщенную двухдневную работу школы симпозиум, посвященный иммунозависимым и аллергическим заболеваниям как мультидисциплинарным проблемам. Профессор Т.П. Маркова рассмотрела роль образовательных школ для специалистов в практике конгрессов и конференций. Механизмы развития аллергических реакций, клинические проявления, диагностику и опасность анафилактических реакций, а также дифференциальную диагностику аллергических и неаллергических заболеваний обсудили эксперты канд. мед. наук Д.Г. Чувиров, профессор И.П. Нестерова, канд. мед. наук И.В. Тарасова.

Школа вызвала большой интерес специалистов. Более 1300 участников присоединились к работе школы в очном режиме и онлайн. Насыщенная научная программа, высокий уровень докладчиков, широкий спектр обсуждаемых вопросов, оптимальный баланс современных научных данных и актуальной медицинской практики, интересная и доступная подача материала обеспечили успех школы. Школа стала площадкой эффективного обмена мнениями между специалистами и внесла значимый вклад в повышение профессионального уровня врачей аллергологов-иммунологов и совершенствование специализированной медицинской помощи населению.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»