Клеточный и гуморальный ответ на SARS-CoV-2 (штамм омикрон) у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания

• Авербах Михаил Михайлович
• Панова Людмила Владимировна
• Овсянкина Елена Сергеевна
• Эргешов Атаджан Эргешович
• Смирнова Татьяна Геннадьевна
• Киселева Екатерина Андреевна
• Хохлова Юлия Юрьевна
• Стерликова Светлана Сергеевна

Резюме

Введение. Коронавирусная инфекция, вызванная первыми разновидностями вируса SARS-CoV-2, не приводила к обострению туберкулеза у детей. В научной литературе нам не встретилось исследований, характеризующих Т- и В-клеточный специфический иммунный ответ к SARS-CoV-2 у детей и подростков, больных туберкулезом.

Цель исследования - изучение выраженности и длительности клеточного и гуморального иммунного ответа на SARS-CoV-2 у детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания, переболевших или имевших контакт с больными коронавирусной инфекцией, вызванной штаммом омикрон.

Материал и методы. Проведено когортное проспективное исследование с участием 34 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет с различными формами туберкулеза органов дыхания, находившихся на лечении в детско-подростковом отделе ФГБНУ "ЦНИИТ" Минобрнауки России, переболевших или имевших контакт с больными новой коронавирусной инфекцией (штамм омикрон). Лабораторная диагностика коронавирусной инфекции у пациентов с клиническими проявлениями острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) проводилась по положительному результату исследования мазков из носо- и ротоглотки на РНК SARS-CoV-2 (штамм омикрон). Состояние клеточного иммунитета оценивали при помощи теста T-SPOT.COVID (Oxford Immunotec, Великобритания) на панели А (COV-A) (Spike antigens) и панели В (COV-B) (Nucleocapsid antigens). Определяли специфические IgM- и IgG-антитела к нуклеокапсидному белку (ARCHITECT, Abbott, США) с оценкой коэффициента позитивности (КП). Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%), расчет статистической значимости проведен с помощью критерия χ² Пирсона. Сопоставление показателей Т-клеточного и гуморального ответов через 1 и 3 мес проводили с использованием Т-критерия Вилкоксона.

Результаты. Коронавирусная инфекция во всех случаях протекала в легкой форме, клиническая картина ОРВИ наблюдалась в 67,6 % (23/34) случаев, а РНК SARS-CoV-2 обнаружена лишь у 74 % пациентов с клиническими проявлениями заболевания. IgМ-антитела отсутствовали у всех обследованных пациентов уже через 1 мес от начала заболевания/нахождения в контакте, IgG-антитела выявлены у 76,5 % через 1 мес и у 53 % пациентов через 3 мес (р < 0,01). Положительные результаты оценки специфического Т-клеточного ответа получены у 97,1 % через 1 мес и у 79,4 % пациентов через 3 мес. При этом показатели специфического Т-клеточного иммунитета (панель А и панель В) статистически значимо снижались к 3 мес исследования (р < 0,01). Тенденции изменения показателей Т-клеточного иммунитета (панель А и панель В) в группах пациентов с клиническими проявлениями заболевания и без таковых были различные. Если в группе с клиническими проявлениями количество спотов статистически значимо не менялось при сравнении результатов через 1 и 3 мес наблюдения, то в группе без клинических признаков отмечено их статистически значимое снижение к 3-му месяцу по панели В при отсутствии значимой динамики по панели А.

Заключение. В проведенном исследовании коронавирусная инфекция у больных туберкулезом детей и подростков во всех случаях протекала в легкой форме, характеризовалась наличием выраженного специфического Т-клеточного ответа у 97,1 % и продукцией специфических IgG-антител у 76,5 % пациентов через 1 мес исследования с последующим статистически значимым снижением показателей к 3 мес наблюдения - 79,4 и 53 % соответственно.

Ключевые слова:SARS-CoV-2; коронавирусная инфекция; антитела; Т-клетки; туберкулез; дети и подростки

Введение

Многочисленные наблюдения за течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у детей свидетельствуют о том, что заболевание в этой возрастной группе протекает значительно легче, чем у взрослых [1]. В начале пандемии COVID-19 за первое полугодие 2020 г. в РФ было зарегистрировано 47 712 случаев COVID-19 у детей, что составило 8,4 % от общего числа заболевших. Как удалось установить, воздействию SARS-CoV-2 подвержены дети всех возрастов. Гендерных различий не выявлено, но мальчики болели несколько чаще, чем девочки (52,2 против 47,8 %, р > 0,05). У подавляющего большинства детей (82,2 %) новая коронавирусная инфекция протекала нетяжело - легкую форму регистрировали у 49,9 % детей, у трети пациентов подтверждено бессимптомное течение [2]. По данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации на конец 2021 г. доля детей, заболевших COVID-19, колебалась на уровне 10-11 % от всех заболевших [3].

Появление COVID-19 вызвало озабоченность врачей прогнозом течения туберкулеза. Последствия заражения SARS-CoV-2 у больных туберкулезом до конца неясны. Имеются научные публикации о том, что наличие туберкулезной инфекции утяжеляет течение COVID-19 [4]. Высокая трансмиссивность штамма SARS-CoV-2 омикрон, по данным секвенирования его генома, обусловлена прежде всего наличием более 30 мутаций в S-белке, что увеличивает аффинность связывания с рецептором ACE2 и расщепление белка шипа [5]. Однако тропизм вариантов SARS-CoV-2 к легочной ткани и высокая трансмиссивность его различных видов не приводят к обострению течения туберкулезного процесса у детей и подростков. Так, по нашим данным, коронавирусная инфекция, вызванная ранними вариантами вируса SARS-CoV-2, не повлияла на течение туберкулезного процесса. Ни в одном случае не отмечено обострение туберкулеза и не было оснований для продления основного курса лечения. В исследовании с участием 53 детей и подростков, больных туберкулезом, в 89,1 % наблюдалось бессимптомное или легкое течение коронавирусной инфекции, которая была подтверждена исследованием мазков на РНК SARS-CoV-2 в 45,7 % случаев, а у остальных пациентов (54,3 %) подтверждена после выявления в крови специфических IgG к SARS-CoV-2. Случаи среднетяжелого течения заболевания (10,9 %) диагностированы при обнаружении характерных для вирусного поражения изменений в легких на компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК); они и не сопровождались клинической картиной вирусной инфекции или были отмечены ее минимальные проявления без нарушения общего состояния пациентов. Ни в одном случае не отмечено прогрессирования туберкулеза, не было оснований для продления основного курса лечения [6]. По данным О.И. Гурьевой и соавт. (2022), у 15 пациентов (10 из них с латентной туберкулезной инфекцией) с лабораторно подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией не выявлено обострения туберкулезного процесса. Бессимптомное течение коронавирусной инфекции выявлено у 6 из 10 детей [7].

Известно, что Т- и В-клеточный иммунный ответ на SARS-CoV-2 определяется примерно через 1 нед после появления симптомов COVID-19. CD8⁺-T-лимфоциты осуществляют цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, тогда как CD4⁺-T-лимфоциты через выработку цитокинов активируют как CD8⁺-лимфоциты, так и B-лимфоциты. У пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией B-клеточный ответ обычно возникает в первую очередь против белка нуклеокапсида (N). В течение 4-8 дней после появления первых симптомов обнаруживается повышение титра антител к белку шипа [8].

По результатам исследования Т. Sekine и соавт. (2020) и Cañete Р. и соавт. (2020), специфический Т-клеточный ответ выявлен у 93 % обследованных (27/28), которые встречались с SARS-CoV-2, IgG-антитела определялись только в 60 % (17/28) случаев. Особого внимания заслуживает факт обнаружения Т-клеток, специфичных для SARS-CoV-2, у серонегативных по антителам людей из контактирующих с больными и выздоравливающих лиц с бессимптомным и легким COVID-19 в анамнезе [9, 10].

В научной литературе нам не встретилось исследований, характеризующих Т- и В-клеточный специфический иммунный ответ к SARS-CoV-2 у детей и подростков, больных туберкулезом.

Цель настоящего исследования - изучение выраженности и длительности клеточного и гуморального иммунного ответа на SARS-CoV-2 у детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания, переболевших или имевших контакт с больными COVID-19, вызванной штаммом омикрон.

Материал и методы

Участники исследования. Проведено когортное проспективное исследование с февраля по июнь 2022 г. В исследование включено 34 пациента с различными формами туберкулеза органов дыхания, находившихся на лечении в детско-подростковом отделе ФГБНУ "ЦНИИТ" Минобрнауки России, переболевших или имевших контакт с больными COVID-19 (штамм омикрон). Возраст пациентов от 2 до 17 лет (Ме - 13 [11-16]), девочек - 19, мальчиков - 15.

План исследования не требовал согласования с этическим комитетом, так как при поступлении в клинику родители/законные представители дали информированное согласие на использование результатов обследования в медицинских, научных и образовательных целях с соблюдением правил врачебной тайны. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013).

Структура клинических форм туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, находившихся на лечении, представлена в табл. 1.

Диагностированные при проведении рентгенологического исследования (КТ ОГК) фазы туберкулезного процесса: инфильтрации, распада и обсеменения, свидетельствуют об активности заболевания, а фазы рассасывания, уплотнения и кальцинации - об отсутствии активности.

В период наблюдения проводился опрос всех пациентов о наличии жалоб, характерных для острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ): слабость, головная боль, озноб, боль в горле, кашель, насморк. Клинический осмотр включал термометрию, оценку катаральных явлений в ротоглотке, аускультацию легких. Все результаты оценивали в динамике. Характер течения и степень тяжести COVID-19 оценивали в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России от 03.07.2020 "Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей".

Лабораторные исследования. Лабораторная диагностика COVID-19 у пациентов с клиническими проявлениями ОРВИ проводилась по положительному результату исследования мазка из носо- и ротоглотки на РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Выделение РНК коронавируса проводили с использованием набора реагентов "М-сорб-ООМ" для выделения ДНК и РНК на магнитных частицах из клинических образцов и объектов окружающей среды (НПФ "Синтол", Россия). Обратную транскрипцию РНК и амплификацию ДНК проводили с использованием тест-системы для выявления РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом ПЦР-РВ "ОТ-ПЦР-РВ-SARS-CoV-2" (НПФ "Синтол", Россия). Определение штаммовых вариантов SARS-CoV-2 проводили с использованием набора для выявления генетических линий Omicron и Delta "АмплиТест SARS-CoV-2 VOC v.3" (ФГБУ "ЦСП" ФМБА России). Исследование клеточного и гуморального ответа на вирус SARS-CoV-2 проводили всем пациентам, находившимся в отделении (вне зависимости от клинических проявлений заболевания) через 1 и 3 мес после диагностирования или контакта с коронавирусной инфекцией. Состояние клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 оценивали при помощи теста T-SPOT.COVID (Oxford Immunotec, Великобритания) в лаборатории "АБТ" по количеству спотов (специфически сенсибилизированных Т-лимфоцитов) за вычетом отрицательного контроля.

Интерпретация результатов в панели А (COV-A) (Spike antigens) и панели В (COV-B) (Nucleocapsid antigens): отрицательный - если каждый из антигенов ≤ 4; пограничный - если каждый из антигенов 5-7; положительный - если один из антигенов ≥ 8; неопределенный - в положительном контроле < 20 спотов (результат исследования невалиден в связи с недостаточной функциональностью Т-лимфоцитов).

Специфические IgM- и IgG-антитела к нуклеокапсидному белку (ARCHITECT, Abbott, США) определяли с оценкой коэффициента позитивности (КП). КП - индекс, который отражает соотношение хемилюминсцентного сигнала в пробе пациента и калибровочной пробе (≥ 1,4 - положительно).

Статистическая обработка. Сбор данных, их последующую коррекцию, систематизацию исходной информации и статистическую обработку полученных результатов проводили в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Результаты качественных признаков (пациенты с положительным результатом на T-SPOT.COVID и специфические IgG) выражены в абсолютных числах с указанием долей (%), расчет статистической значимости проведен с помощью критерия χ² Пирсона.

Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с использованием критерия Шапиро-Уилка. Проверка показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения, поэтому в дальнейшем расчеты выполняли методами непараметрической статистики.

При описании количественных признаков в качестве центра распределения была посчитана медиана, а в качестве показателей вариации - квартили (Me [Q1-Q3]). Сопоставление показателей Т-клеточного и гуморального ответов через 1 и 3 мес проводили с использованием Т-критерия Вилкоксона для связанных выборок. Статистически значимыми считались различия при p ≤ 0,05.

Результаты

Из 34 пациентов клиническая картина ОРВИ наблюдалась у 23 (67,6 %), коронавирусная инфекция во всех случаях протекала в легкой форме. Из 23 пациентов РНК SARS-CoV-2 обнаружена у 17 (74 %).

Исследование специфических IgM- и IgG-антител показало, что IgМ-антитела отсутствовали у всех обследованных пациентов уже через 1 мес от начала заболевания/нахождения в контакте, тогда как IgG-антитела определялись у 76,5 %, а через 3 мес - у 53 % пациентов. Медиана уровня продукции специфических IgG-антител через 1 и 3 мес после начала заболевания и статистическая значимость представлены в табл. 2.

При исследовании показателей специфического Т-клеточного ответа через 1 мес положительный результат получен у 97,1 % пациентов, а продукция специфических IgG-антител выявлена у 76,5 % (χ² - 6,275, р = 0,013). Аналогичные показатели через 3 мес составляли 79,4 и 53 % соответственно (χ² - 5,322, р = 0,022).

Показатели специфического Т-клеточного иммунитета (панель А и панель В) в группе обследованных пациентов статистически значимо снижались к 3 мес исследования (табл. 3).

Представляло интерес сравнение выраженности и длительности иммунного ответа у больных с клиническими проявлениями COVID-19 - 23 (1-я группа) из 34 случаев и без клинических проявлений - 11 (2-я группа) случаев. Показатели продукции специфических IgG-антител достоверно снижались к 3-му месяцу исследования в обеих группах (табл. 4).

Тенденции изменения показателей Т-клеточного иммунитета (панель А и панель В) в группах пациентов 1-й и 2-й групп были различные. Если в группе пациентов с клиническими проявлениями количество спотов статистически значимо не менялось, то во 2-й группе отмечено их статистически значимое снижение к 3-му месяцу по панели В при отсутствии значимой динамики по панели А (табл. 5).

Обсуждение

Проведенное нами исследование в целом подтвердило полученные ранее данные об отсутствии обострения туберкулезного процесса у детей и подростков при сочетании с COVID-19, вызванной различными штаммами SARS-CoV-2, и динамику развития специфического гуморального иммунитета у пациентов [6].

Данные о выраженности специфического Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 (панель А и панель В) у пациентов, больных туберкулезом, получены впервые. Вызывает интерес тот факт, что показатели специфического Т-клеточного иммунитета (панель А и панель В) в группе исследованных пациентов в целом статистически значимо снижались к 3 мес исследования, однако имелись некоторые отличия в группах пациентов с клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции (1-я группа) и без таковых (2-я группа). Если в 1-й группе количество спотов статистически значимо не менялось при сравнении результатов через 1 и 3 мес наблюдения, то во 2-й группе отмечено их статистически значимое снижение к 3-му месяцу по панели В при отсутствии значимой динамики по панели А.

Причины этого явления не ясны. Можно предположить, что это связано с генетически обусловленными особенностями распознавания пептидов SARS-CoV-2, которые связываются с общими аллелями HLA-I и HLA-II [11]. Также показано, что у ряда индивидуумов специфичные СD4⁺-и CD8⁺-клоны быстро появляются после инфицирования. После кратковременной пролиферации у многих клонов появляется фенотип клеток памяти, и такие клетки сохраняются по крайней мере до 3 мес наблюдения [12].

Кроме того, при исследовании репертуара рецепторов Т-клеток было показано наличие CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток, узнающих белок шипа, у пациентов, не сталкивавшихся с вирусом. Авторы объяснили это возможным узнаванием данными клонами мотивов белков других, сезонных, коронавирусов [13]. Исследований по изучению динамики показателей специфического клеточного иммунитета (панель А и панель В) и гуморального иммунитета (IgG-антитела) против SARS-CoV-2 у детей без туберкулеза нами не найдено. Имеются лишь данные о том, что уровень специфического клеточного и гуморального ответа у взрослых выше, чем у детей [11].

Исследования роли неспецифического иммунитета в защите от SARS-CoV-2 отсутствуют, но можно предположить, что активизация различных компонентов мукозального иммунитета верхних и нижних дыхательных путей будет являться сдерживающим фактором в развитии этой патологии. Это относится к клеткам врожденного иммунитета, прежде всего к воспалительным макрофагам, субпопуляции В1-лимфоцитов, секретирующих естественные антитела, независимо от характера попадающих патогенов, а также Т-лимфоцитам, характерным для слизистых оболочек (γδТ-клетки и CD8⁺-ααТ-клетки, естественные регуляторные Т- и НКT-клетки), регуляторная активность которых направлена на сдерживание слишком интенсивного воспаления [14].

Еще в исследованиях конца прошлого столетия было показано, что у больных активными формами туберкулеза количество нейтрофилов и лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) значительно превышало таковое по сравнению со здоровыми людьми. Абсолютное количество лимфоцитов, CD3⁺-лимфоцитов и CD3⁺-γδТ-лимфоцитов также было достоверно выше в БАЛ, чем в крови больных туберкулезом [15]. Также была показана более активная продукция ключевых цитокинов ИНФ-γ и ИЛ-4 CD4⁺- и CD8⁺-T-лимфоцитами БАЛ у пациентов с активными формами туберкулеза по сравнению с лимфоцитами периферической крови этих же пациентов [16].

Важную роль во врожденном иммунитете играет продукция антимикробных пептидов эпителиальными клетками верхних отделов респираторного тракта. Антимикробные пептиды (гранулизин, дефензины α, β и кателицидины) - ключевые эффекторы врожденного иммунитета, которые обеспечивают быстрый ответ макроорганизма на инфекцию [17, 18]. Исследования продукции цитолитических молекул клетками БАЛ больных туберкулезом отсутствуют. Однако нами была проанализирована продукция этих молекул клетками периферической крови больных различными формами туберкулеза. Наиболее высокие показатели выработки гранулизина и кателицидина были у группы инфицированных МБТ детей и подростков [19]. Вероятно, механизмы неспецифического иммунитета, активированные в процессе течения туберкулеза, также влияют на характер течения коронавирусной инфекции у этой категории пациентов.

Заключение

COVID-19 у детей и подростков, больных различными формами туберкулеза, во всех изученных нами случаях протекала в легкой форме, РНК SARS-CoV-2 обнаружена лишь у 74 % пациентов, имевших клинические проявления заболевания. Продукция IgМ-антител к нуклеокапсидному белку отсутствовала уже через 1 мес от начала заболевания/нахождения в контакте, тогда как IgG-антитела определялись через 1 мес у 76,5 %, а через 3 мес - у 53 % пациентов. Положительный результат по показателям специфического Т-клеточного ответа получен у 97,1 % пациентов через 1 мес и у 79,4 % через 3 мес наблюдения. При этом в группе пациентов с клиническими проявлениями заболевания количество спотов статистически значимо не менялось к 3 мес наблюдения, а в группе без клинических проявлений отмечено их статистически значимое снижение.

Литература

1. Ludvigsson J.F. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatrica. 2020; 109: 1088-95. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.15270

2. Горелов А.В., Николаева С.В., Акимкин В.Г. Коронавирусная инфекция COVID-19 у детей в Российской Федерации. Инфекционные болезни. 2020; 18 (3): 15-20. DOI: https://doi.org/10.20953/1729-9225-2020-3-15-20

3. В Роспотребнадзоре назвали долю детей среди заболевших коронавирусом. URL: https://www.m24.ru/news/obshchestvo/21102021/188598?utm_source=CopyBuf (дата обращения: 24.12.2022)

4. Aggarwal A.N., Agarwal R., Dhooria S., Prasad K.T. et al. Active pulmonary tuberculosis and coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021; 16 (10): e0259006. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0259006. eCollection 2021.

5. Araf Y., Akter F., Tang Y., Fatemi R. et al. Omicron variant of SARS-CoV-2: Genomics, transmissibility, and responses to current COVID-19 vaccines. J Med Virol. 2022; 94: 1825-32. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27588

6. Эргешов А.Э., Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Петракова И.Ю., Панова Л.В., Хитева А.Ю., Крушинская Е.А. Особенности диагностики и течения новой коронавирусной инфекции у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания. Вестник ЦНИИТ. 2020; 4 (13): 43-9. DOI: https://doi.org/10.7868/S2587667820040056

7. Гурьева О. И., Лугинова Е.Ф., Прокопьев Е.С., Николаева Д.А. Течение новой коронавирусной инфекции у детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2022; 10 (1): 1-6.

8. Tay M.Z., Poh C.M., Rénia, L., MacAry P.A. et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 363-74. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8

9. Sekine Т., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O., Stralin A. et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell. 2020; 183 (1): 158-68.e14. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8

10. Cañete Р., Vinuesa С. COVID-19 Makes B cells forget, but T cells remember. Cell. 2020; 183 (1): 13-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.013

11. Cohen C.A., Li A.P.Y., Hachim A., Hui D.S.C. et al. SARS-CoV-2 specific T cell responses are lower in children and increase with age and time after infection. Nature communications. 2021; 12: 4678. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-24938-4

12. Minervina A.A., Komech E.A., Titov A., Koraichi M.B. et al. Longitudinal high-throughput TCR repertoire profiling reveals the dynamics of T-cell memory formation after mild COVID-19 infection. Elife. 2021; 10: e63502. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.63502

13. Shomuradova A.S., Vagida M.S., Sheetikov S.A., Zornikova K.V. et al. SARSCoV-2 epitopes are recognized by a public and diverse repertoire of human T cell receptors. Immunity. 2020; 53 (6): 1245-57.e1245. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.11.004

14. Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей. Иммунология. 2018; 39 (1): 81-8. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-81-88

15. Ганковская Л.В., Зинина Е.В., Ганковский В.А., Семушкин А.Р. Изменение экспрессии Toll-подобных рецепторов, цитокинов и хемокинов в клетках слизистой оболочки ротоглотки у детей при COVID-19. Иммунология. 2021; 42 (3): 222-31. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-222-231

16. Tsao T.C., Tsao K.C., Lin M.C., Huang C.C. et al. Increased absolute number but not proportion of gamma/delta T-lymphocytes in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with active pulmonary tuberculosis. Tuber Lung Dis. 1999; 79 (4): 215-20. DOI: https://doi.org/10.1054/tuld.1999.0209

17. Boras Z., Juretic A., Gagro A., Pavelic Lj. Cytokine profile of T lymphocytes from peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid in patients with active pulmonary tuberculosis. Scandinavian Journal of Immunology. 2007; 65: 257-64. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2006.01890.x

18. Будихина А.С. Роль антимикробных пептидов в патологии заболеваний верхних дыхательных путей. Иммунология. 2017; 38 (4): 234-8. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-234-238

19. Авербах М.М. (мл.), Панова Л.В., Губкина М.Ф., Евсеева Н.И. Динамические изменения гранулизина и кателицидина у детей и подростков, больных различными формами туберкулеза органов дыхания. Медицинская иммунология. 2018; 20 (5): 747-52. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-5-747-752

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)