Характеристика аллергенов кошки

• Рябова Ксения Александровна
• Козлов Евгений Максимович
• Трифонова Дарья
• Галашин Алексей Романович
• Левшина Анна Романовна
• Дубовец Александра Андреевна
• Карсонова Антонина Васильевна
• Евсегнеева Ирина Валентиновна
• Караулов Александр Викторович
• Валента Рудольф

Резюме

Распространенность аллергических заболеваний с каждым годом растет. Жители Центрального округа Российской Федерации наиболее часто страдают от аллергии на домашнюю кошку: триггерные белки содержатся в перхоти и биологических жидкостях животного. Сегодня известно о 8 аллергенах домашней кошки, однако в практике для диагностики IgE-ассоциированной гиперчувствительности используют нативный экстракт шерсти, в котором представлены практически все аллергенные молекулы. Для персонализированного подхода в лечении необходима оценка индивидуального молекулярно-аллергологического профиля пациентов. Мы провели анализ исследований, в которых изучались молекулярные особенности аллергенов кошки и обобщили наиболее ценные и клинически значимые данные. На основании проведенного обзора литературы мы пришли к выводу, что необходимо продолжать изучение белков, особенно минорных, поскольку информации об их аллергической активности и клинических проявлениях недостаточно. Наиболее изучен аллерген Fel d 1, сенсибилизация к которому наиболее часто определяется у пациентов. Специфичность определения причинно-значимого аллергена кошки при использовании нативных аллергенов низка, что в свою очередь снижает эффективность проводимого лечения. Для более точного определения показаний к аллерген-специфической иммунотерапии, которая находится в стадии активной разработки, важна оценка молекулярно-аллергологического профиля пациентов и выявление аллергена, с которым ассоциирована клиническая картина сенсибилизации.

Ключевые слова:аллергия; аллерген; эпидермальные аллергены; аллергены кошки; сенсибилизация

Введение

Распространенность аллергических заболеваний с каждым годом растет, вследствие чего аллергология как клиническая дисциплина все глубже внедряется в практическую деятельность врача [1-3]. Частота аллергических заболеваний в мире варьирует от 10 до 40 % [4, 5]. Похожие данные демонстрирует ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России: аллергическая заболеваемость в российской популяции колеблется от 17,5 до 30% [6]. Важную роль в выраженности клинических проявлений сенсибилизации играют природные свойства аллергена, которые в свою очередь зависят от климата, географических и экологических условий каждого отдельного региона [7]. Также к факторам, влияющим на тяжесть симптомов аллергических заболеваний, относят индивидуальные особенности человека, уровень сенсибилизации (количество продуцируемого аллерген-специфического IgE), длительность воздействия аллергена [8-14].

Так, среди наиболее агрессивных аллергенов для населения Центрального округа России выделяют шерсть домашней кошки (Felis domesticus) [15]. По данным мировой статистики, аллергены домашней кошки, как причина развития респираторных форм аллергических заболеваний, занимают 3-е место среди всех аллергенов, уступая лишь пыльце и клещам домашней пыли [16].

Кошки - одни из самых популярных домашних животных, контакт с которыми приводит к длительному воздействию молекул, содержащихся в их шерсти и биологических жидкостях. Ввиду высокой популярности этих домашних животных растет распространенность сенсибилизации к ним, что в свою очередь увеличивает долю аллергических заболеваний, включая жизнеугрожающие состояния. Возрастающая заболеваемость лиц молодого и трудоспособного возраста значительно снижает качество жизни населения и создает серьезную дополнительную нагрузку на систему здравоохранения.

Воздействию аллергенов кошки подвержены люди разных возрастных категорий. При этом важно отметить, что наличие кошки в доме - необязательное условие манифестации аллергии. Люди, которые напрямую не контактируют с этим домашним животным, могут быть подвержены воздействию аллергенов кошки в местах повышенного скопления людей [17]. Чем больше контактов друг с другом, тем выше вероятность наличия кошки у кого-то из них. Из этого следует, что объединение детей в детских садах и школах приводит к накоплению аллергенов в классах и повышает риск развития аллергических заболеваний. Дети, в чьих семьях кошки нет, контактируют с шерстью и биологическими жидкостями животного, которые содержатся на одежде тех, у кого есть домашние питомцы [18].

Это наблюдение подчеркивает, что даже при отсутствии прямого контакта с носителями аллергена экспозиция триггерных молекул в местах большого количества людей может способствовать манифестации аллергических реакций. Спектр клинических проявлений у сенсибилизированных пациентов широк и включает риноконъюнктивит, бронхиальную астму, кожные проявления разной степени тяжести [12, 19-23], однако сенсибилизация к различным аллергенам кошки может проявляться различными симптомами аллергии. Вариативность симптомов, обусловленная различиями между агрессивностью аллергенов, создает потребность в определении точной природы гиперчувствительности на кошку персонализированно для каждого пациента [24].

В последнее время большую значимость в молекулярной аллергологии и терапии аллергических заболеваний приобретают пептидные аллергены [25, 26]. Фундаментом для аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) как наиболее эффективного и безопасного метода лечения является оценка индивидуального аллергологического профиля пациентов с полным описанием каждого отдельного аллергена кошек с выделением причинно-значимых и наиболее агрессивных.

Для оценки эффективности и обоснованности АСИТ пациентов с аллергией на кошку необходима точная молекулярная аллергодиагностика. Этому способствует использование рекомбинантных белков, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с нативными аллергенами. Последние обладают низкой специфичностью, при этом они могут содержать большое количество белков, не имеющих отношение к аллергенам кошек. Сенсибилизация пациентов к этим молекулам может приводить к перекрестной реактивности и ложноположительным результатам аллергодиагностики. В отличие от нативных аллергенов, одно из главных преимуществ рекомбинантных белков при диагностике аллергий - возможность их стандартизации и определения конкретных аллергенов, вызывающих реакцию. Это позволяет увеличить точность диагностики и подобрать более эффективную терапию.

Однако использование рекомбинантных аллергенов в диагностике аллергии на кошек имеет ограничения. Получение рекомбинантных аллергенов ассоциировано с финансовыми и экономическими трудностями, что в свою очередь определяется полнотой имеющихся данных о структуре аллергена и его особенностях в каждой конкретной популяции пациентов.

Для оценки индивидуального профиля молекулярной сенсибилизации к аллергенам в настоящее время применяют аллергологические чипы. Среди их преимуществ выделяют высокую чувствительность, возможность определения IgE и IgG, специфических к большому числу различных молекул, отсутствие необходимости в больших объемах сыворотки крови, более высокую клиническую значимость результатов по сравнению с серологическими исследованиями [27, 28].

В качестве примера можно привести чипы ImmunoCAP ISAC и MeDALL. Первый использовался на протяжении нескольких лет в различных клинических и эпидемиологических исследованиях, однако у него имеется ряд недостатков: на чипе расположены 112 аллергенов, что меньше по сравнению с другими аллергочипами; при низком уровне IgE к некоторым аллергенам чип недостаточно чувствителен [29]. MeDALL - улучшенная версия ImmunoCAP ISAC за счет большего содержания аллергенов на чипе (170 аллергенов) и более высокой чувствительности теста [30, 31]. Внедрение чипов с очищенными аллергенами домашней кошки в реальную практику позволило бы минимизировать недостатки АСИТ, среди которых выделяют низкое качество нативных экстрактов при диагностике этиологии аллергии, что в свою очередь приводит к недостаточной эффективности АСИТ [5, 32]. Кроме того, у пациентов может развиться множественная сенсибилизация, в том числе гиперчувствительность к нескольким аллергенам кошки, что делает вопрос о разработке чипов с очищенными белками еще более актуальным [33].

В настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным союзом иммунологических обществ (IUIS) признано 8 аллергенов кошки, которые имеют практическую значимость и способны вызывать IgE-опосредованный иммунный ответ. Характеристики аллергенов кошки представлены в таблице.

Цель нашей работы - объединить имеющиеся данные по аллергенам домашней кошки, оценить их роль в клинической картине аллергических заболеваний, проанализировать возможность создания рекомбинантных аллергенов на основе наиболее изученных молекул с целью внедрения их в аллергодиагностику.

Fel d 1

По распространенности среди аллергенов домашней кошки лидирует Fel d 1 - секретоглобулин с молекулярной массой 38 кДа. Fel d 1 был одним из первых аллергенов, для которых удалось определить последовательность ДНК и полную аминокислотную последовательность [34]. Рекомбинантный Fel d 1, схожий по своим свойствам с природным аллергеном, был получен путем экспрессии обеих цепей в составе одного рекомбинантного белка [31]. Биологическая функция этого белка в физиологии организма кошки до сих пор неясна. Предполагается, что он участвует в защите кожи и слизистых оболочек животного [32]. Кошки практически любой породы являются носителями этого аллергена, при этом самцы секретируют больше Fel d 1 по сравнению с самками [33]. Длина шерсти не имеет корреляции с количеством Fel d 1, при этом в исследовании N. Carayol и соавт. обнаружено, что мытье домашнего животного уменьшает количество аллергена, но на непродолжительный срок - уже через 2 дня количество аллергена восстанавливалось [34]. Благодаря своим биохимическим свойствам Fel d 1 достаточно устойчив во внешней среде, может продолжительное время сохраняться в помещениях и даже в общественном транспорте независимо от наличия домашнего животного [35].

На долю Fel d 1 приходится 95-96 % всех случаев аллергии на кошку [36, 37]. Гиперчувствительностью к этому аллергену могут обладать как дети, так и взрослые. Дети с аллергией на кошек имеют более высокие уровни IgE к rFel d 1 и более высокие уровни общего IgE по сравнению со взрослыми [38]. Исследователи связывают это с менее активным иммунным ответом во взрослом организме, поскольку продукция IgE с возрастом подавляется.

В исследованиях, где изучалось влияние различных факторов на развитие и течение бронхиальной астмы, сенсибилизацию к Fel d 1 обнаружили у 10 % обследуемых в группе из 202 взрослых пациентов с клиническими проявлениями бронхиальной обструкции [39]. В другом исследовании это число достигало 50 % пациентов в изучаемой группе [38]. С точки зрения возрастных особенностей в контексте клинической картины уровень IgE к rFel d 1 в группе детей с бронхиальной астмой или риноконъюнктивитом был значительно выше по сравнению со взрослыми. Как следует из исследования, дети с клинической картиной бронхиальной астмы имели более высокие уровни rFel d 1-специфического IgE по сравнению с детьми, страдающими только риноконъюнктивитом.

В исследовании BAMSE/MeDALL была обнаружена корреляция между наличием Fel d 1-ассоциированных IgE в детстве и манифестацией аллергических реакций в подростковом возрасте [40]. Важным выводом исследования стало то, что выявление изолированный сенсибилизации к отдельному Fel d 1 в детстве и множественной сенсибилизации к аллергенам кошки позволяет определить вероятность появления симптомов аллергии на кошку во взрослом возрасте более точно, чем определение уровня IgE к нативному экстракту шерсти животного. Преимущество первого метода над вторым подтверждалось как в продольных, так и в поперечных исследованиях.

В исследовании A. Asarnoj и соавт. продемонстрировано, что множественная сенсибилизация (т. е. сенсибилизация к более чем к 3 молекулам аллергена кошки) у детей в возрасте 4 и 8 лет была более точным предиктором манифестации аллергических заболеваний в подростковом возрасте, чем сенсибилизация к нативному экстракту аллергенов кошки [40]. Высокий уровень IgE именно к Fel d 1 был наиболее чувствительным показателем прогноза аллергии у детей в возрасте 16 лет. Интересным выводом исследования BAMSE/MeDALL стало то, что пациенты с изолированной или множественной сенсибилизацией к одному или нескольким аллергенам кошки, соответственно, имели разные аллергические заболевания. Эти результаты доказывают преимущества молекулярной диагностики IgE-ассоциированного аллергена у каждого пациента с аллергией на кошку.

Fel d 2

Белок Fel d 2 представляет собой сывороточный альбумин кошки с молекулярной массой 69 кДа. Его можно обнаружить в перхоти, сыворотке крови и моче домашнего животного. По молекулярной структуре сывороточный альбумин представляет собой крупный глобулярный негликозилированный белок с α-спиральной структурой, стабилизированной дисульфидными мостиками. Он синтезируется в печени, являясь основным белковым компонентом плазмы, выполняет транспортную функцию и регулирует коллоидно-осмотическое давление.

Аминокислотная последовательность Fel d 2 примерно на 75-85 % совпадает с белками других млекопитающих, таких как Can f 3 собаки, Sus s 1 свиньи, Bos d 6 крупного рогатого скота и Equ c 3 лошади [41, 42]. Распространенность сенсибилизации к Fel d 2 намного ниже по сравнению с сенсибилизацией к Fel d 1 и, по разным источникам, составляет 0,8-7 % [22, 43].

В исследовании S. Suzuki и соавт. (2019) обнаружены возможные перекрестные реакции между аллергенами: те, кто был сенсибилизирован к Fel d 2 и Fel d 4, с большей вероятностью были сенсибилизированы к Fel d 1, но не наоборот [22].

Высокую перекрестную активность Fel d 2 еще подтверждает тот факт, что именно его связывают с синдромом "кошка-свинина" - пищевой аллергией на свинину у людей, сенсибилизированных к Fel d 2 [44]. Примечательно, что пациенты, которые имели атопический дерматит, проявляли более высокую IgE-реактивность к рекомбинантному альбумину кошки, чем те, у кого был аллергический риноконъюнктивит [45].

Fel d 3

Цистатин Fel d 3, минорный аллерген домашней кошки, встречается в 10 % случаев гиперчувствительности к этому животному [41]. Он принадлежит к надсемейству цистатиновых ингибиторов цистеиновых протеаз (CPI). Это небольшой кислый белок без остатков цистеина или дисульфидных связей.

Основная функция Fel d 3 - ингибирование цистеиновых протеаз, участвующих в деградации внутриклеточных белков [46]. IgE-реактивные цистатины также были идентифицированы в плодах киви Actinidiadeliciosa (Act d 4), пыльце сорняков Ambrosiaartemisiifolia (Amb a CPI) и паразитической нематоде Anisakissimplex (Ani s 4). Сходство последовательностей между белками Act в 4 и Fel d 3 - 13 %, между Act d 4 и Ani s 4 - 27 %, между Act в 4 и Amb a CPI - 40 % [47].

Fel d 4 и Fel d 7

Fel d 4 и Fel d 7 - аллергены, которые относятся к липокалинам - небольшим по молекулярной массе межклеточным белкам, основной функцией которых является транспортировка гидрофобных молекул, таких как витамины и стероидные гормоны [48]. Помимо этого, при определенных обстоятельствах они могут связываться со специфическими рецепторами клеточной поверхности, а также образовывать макромолекулярные комплексы [49].

В исследовании J.M. Brewer и соавт. было показано, что малые липидные частицы могут служить адъювантом для Th2-клеток [50]. В другом исследовании были обнаружено, что при взаимодействии Th2-клеток и белков Fel d 4 и 7 выделялись различные цитокины [51]. Эти факты свидетельствуют о том, что липид-связывающая способность липокалинов может служить фактором, который способствует запуску аллергических реакций.

Fel d 4 - второй по распространенности аллерген среди людей, сенсибилизированных к кошке: специфические IgE-антитела к этому белку были выявлены у 63 % пациентов, имеющих аллергию на кошек [41, 49]. Важно отметить, что у большинства детей с сенсибилизацией к Fel d 4 были обнаружены и IgE к Fel d 1, однако это правило не работает наоборот: у детей с сенсибилизацией к Fel d 1 не всегда обнаруживают специфические IgE к Fel d 4 [52].

Аллергическая реакция на Fel d 4 может включать симптомы бронхиальной астмы, однако у людей с высоким уровнем Fel d 4-ассоциированного IgE часто наблюдаются кожные проявления аллергии. Fel d 4 содержится главным образом в слюне кошек, где его концентрация значительно превышает аналогичный показатель Fel d 1. Длина кошачьей шерсти не коррелирует с уровнем Fel d 4 в слюне, при этом максимальный уровень данного аллергена был обнаружен у стерилизованных кошек [53, 54].

Аллерген Fel d 7 вырабатывается секреторными железами и содержится преимущественно в слюне, а также в секрете потовых и сальных желез кошки. Положительная реакция на Fel d 7 была обнаружена, по разным оценкам, у 22-46 % лиц с аллергией на кошек [51, 55-57]. Аллергия на этот белок может вызывать симптомы респираторной аллергии: одышку, ринорею, зуд в носу, слезотечение. У 40 % пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом и/или бронхиальной астмой были обнаружены Fel d 7-ассоциированные IgE [51].

Степень гомологичности между липокалинами, как правило, составляет 10-20 %. Однако, на этом фоне выделяются Fel d 4 и Fel d 7, у которых гомологичность к отдельным белкам в несколько раз больше. Так, Fel d 4 гомологичен белку собаки Can f 6 на 67,4 % и главному аллергену лошади Equ c 1 на 64,2 % [58, 59]. Fel d 7 на 63 % гомологичен белку Can f 1 [57]. За счет этого у некоторых пациентов с аллергией на кошек наблюдается перекрестная аллергия на собаку, как в случае с Fel d 4 и Fel d 7, или на лошадь, как в случае с Fel d 7. Это наблюдение подтверждается в том числе лабораторными исследованиями. У 92 % пациентов с аллергией на кошек, у которых были обнаружены IgE-антитела, выявляются IgE-антитела к Can f 1 [57]. При помощи перекрестно реагирующей антисыворотки было установлено, что белки Can f 1 и Fel d 7 имеют схожую структуру и обладают общими эпитопами [55].

Fel d 5 и Fel d 6

По структуре Fel d 5 и Fel d 6 представляют собой иммуноглобулины IgA и IgM [60, 61]. Их можно обнаружить в больших количествах в слюне, сыворотке и в экстрактах перхоти кошки. Иммунный ответ человека, сенсибилизированного к иммуноглобулинам кошки, реализуется за счет выработки антител, направленных против углеводного участка IgM и IgA кошек - галактоза-α-1,3-галактоза (α-Gal).

α-Gal представляет собой основной IgE-связывающий углеводный эпитоп в структуре антител кошки [62]. Именно с α-Gal связывают аллергическую реакцию при употреблении мясных продуктов [63]. Специфические IgE к Fel d 5 и Fel d 6 могут обнаруживаться у пациентов с аллергией на кошку, но при этом отсутствует достоверная связь между уровнями антител и клиническими проявлениями аллергии (аллергический ринит, бронхиальная астма).

У 40 % европейцев, сенсибилизированных к домашней кошке, при проведении молекулярно-диагностических тестов обнаруживают сенсибилизацию к гликозилированному компоненту аллергена nFel d 5. IgE пациентов имели большее сродство к углеводному эпитопу α-Gal по сравнению с сродством к цельному Fel d 5, что объясняется меньшим количеством эпитопов α-Gal в структуре нативного Fel d 5 [64].

Fel d 8

Аллерген Fel d 8 содержится в слюне домашней кошки. Он относится к латерин-подобным белкам. Латерины по своей активности подобны сурфактанту - эти молекулы выстилают поверхность эпителия животных, однако свою защитную функцию латерины реализуют без липидной фазы [57].

Антитела к Fel d 8 были выявлены в 19 % случаев у пациентов с аллергией на кошку [21]. Fel d 8 имеет схожую аминокислотную последовательность с главными аллергенами лошади Equ с 4 и Equ с 5.

Заключение

Сейчас известно о 8 аллергенных молекулах кошки, которые потенциально могут вызывать аллергические реакции вплоть до тяжелых вариантов течения болезни. Современная наука располагает достаточной информацией о наиболее распространенных аллергенах - Fel d 1, Fel d 2, Fel d 4, Fel d 7, в то время как другие молекулы требуют более глубокого изучения.

Аллергены кошки играют важную роль в перекрестной реактивности с аллергенами других животных и растений, которая лежит в основе многих аллергических реакций, а также может быть причиной ложноположительных результатов при аллергодиагностике, особенно при диагностике с использованием нативных аллергенов. Выделение каждого аллергена кошки и подробная характеристика его функциональной активности способствовали бы повышению эффективности АСИТ аллергии на кошек. Однако стоит отметить, что в настоящее время в России не зарегистрирован ни один препарат для АСИТ аллергии на кошку. Отсутствие АСИТ на российском рынке ставит вопрос об активном изучении аллергенов еще более остро.

Основная задача перед клиницистами и врачами-исследователями - подойти к проблеме аллергии на кошку более детально и, учитывая особенности структуры и свойств каждого аллергена, внедрить более активное использование рекомбинантных белков. Для этой цели важно выявить триггерный аллерген, который способствовал развитию аллергии у конкретного пациента.

В ходе анализа литературы и описания свойств аллергенов кошки мы пришли к выводу, что основная проблема, которая не позволяет более широко использовать рекомбинантные аллергены в диагностике аллергии на кошку, - недостаточность накопленных знаний о структуре и свойствах белков. Наиболее изучен Fel d 1, на основе которого уже разработан рекомбинантный аллерген, активно используемый в молекулярной диагностике. Создание других рекомбинантных белков находится в процессе, по окончании которого их внедрение во врачебную практику позволит достичь максимальных показателей эффективности в диагностике аллергии на кошку.

Литература

1. Bloom B., Jones L.I., Freeman G. Summary health statistics for U.S. children: National Health Interview Survey. Vital Health Stat 10. 2013; (258): 1-81. PMID: 24784481.

2. Авоян Г.Э., Кулага О.С., Николаева И.А., Андреев И.В., Топтыгин А.Ю., Черченко Н.Г., Санков М.Н., Мартынов А.И., Гегечкори В.И., Салтыкова О.В., Смирнов В.В. Стандартизация пчелиного яда как сырья для производства лекарственных средств для иммунотерапии, в том числе аллергена и аллергоида из пчелиного яда. Иммунология. 2021; 42 (1): 60-67. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-60-67

3. Николаева И.А., Кулага О.С., Авоян Г.Э., Смирнов В.В., Топтыгин А.Ю., Павленко М.К., Гороховец Н.В., Андреев И.В., Селезнев А.С., Мартынов А.И. Изучение аллергенов березы бородавчатой, выделенных из пыльцы, собранной в период с 2008 по 2015 г. Иммунология. 2019; 40 (6): 50-56. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16007

4. Pawankar R., Holgate S., Walter Canonica G., Lockey R. Blaiss M. WAO White Book on Allergy: Update 2013, Executive Summary. Published online 2013. URL: https://www.worldallergy.org/UserFiles/file/ExecSummary-2013-v6-hires.pdf

5. Tulaeva I., Kratzer B., Campana R., Curin M., vag Hage M., Karsonova A. et al. Preventive allergen-specific vaccination against allergy: mission possible? Front. Immunol. 2020; 11: 1368. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01368

6. Seité S., Taieb C., Lazic Strugar T., Lio P., Bobrova E.E. Self-reported allergies in Russia and impact on skin. SAGE Open Med. 2020; 8: 205031212095791. DOI: https://doi.org/10.1177/2050312120957916

7. Kiewiet M.B.G., Lupinek C., Vrtala S., Wieser S., Baar A., Kiss R. et al. A molecular sensitization map of European children reveals exposome- and climate-dependent sensitization profiles. Allergy. Published online February 23, 2023. DOI: https://doi.org/10.1111/all.15689

8 . Al-Ahmad M., Jusufovic E., Arifhodzic N., Nurkic J., Hanoun A.L. Sensitization to cat: when is nasal challenge needed? Int. Arch. Allergy Immunol. 2019; 179 (2): 108-13. DOI: https://doi.org/10.1159/000496835

9. Baldacci S., Maio S., Cerrais S., Sarno G., Baïz N., Simoni M. et al. Allergy and asthma: Effects of the exposure to particulate matter and biological allergens. Respir. Med. 2015; 109 (9): 1089-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2015.05.017

10. Dávila I., Domínguez-Ortega J., Navarro-Pulido A., Alonso A., Antolín-Amerigoet D., González-Mancebo E. et al. Consensus document on dog and cat allergy. Allergy. 2018; 73 (6): 1206-22. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13391

11. Eder K., Becker S., San Nicoló M., Berghaus A., Gröger M. Usefulness of component resolved analysis of cat allergy in routine clinical practice. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2016; 12 (1): 58. DOI: https://doi.org/10.1186/s13223-016-0163-8

12. Konradsen J.R., Fujisawa T., van Hage M., Hedlin G., Higler C., Kleine-Tebbe J. et al. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135 (3): 616-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.026

13. Valenta R., Karaulov A., Niederberger V., Gattinger P., van Hage M., Flicker S., et al. Molecular Aspects of Allergens and Allergy. Advances in Immunology. Elsevier. 2018; 138: 195-256. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.ai.2018.03.002

14. Кузьменко Ю.В., Тютяева В.В., Андреев И.В., Санков М.Н., Стародубова Е.С., Преображенская О.В., Мартынов А.И., Карпов В.Л. Выделение и иммунологические свойства аллергена Betv2 пыльцы березы повислой с иммунорегуляторными сигналами. Иммунология. 2013; 34 (4): 213-17.

15. Elisyutina O., Lupinek C., Fedenko E., Litovkina A., Smolnikov E., Ilina N. et al. IgE-reactivity profiles to allergen molecules in Russian children with and without symptoms of allergy revealed by micro-array analysis. Pediatr. Allergy Immunol. 2021; 32 (2): 251-63. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.13354

16. Sparkes A.H. Human allergy to cats: A review for veterinarians on prevalence, causes, symptoms and control. J. Feline Med. Surg. 2022; 24 (1): 31-42. DOI: https://doi.org/10.1177/1098612X211036793

17. Zahradnik E., Raulf M. Animal allergens and their presence in the environment. Front. Immunol. 2014; 5. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00076

18. Almqvist C., Wickman M., Perfetti L., Berglind N., Renström A., Hedrén M. et al. Worsening of asthma in children allergic to cats, after indirect exposure to cat at school. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163 (3): 694-8. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm.163.3.2006114

19. Nwaru B.I., Suzuki S., Ekerljung L., Sjölander S., Mincheva R., Rönmark E. et al. Furry animal allergen component sensitization and clinical outcomes in adult asthma and rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7 (4): 1230-8.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.12.018

20. Siroux V., Lupinek C., Resch Y., Curin M., Just J., Keil T. et al. Specific IgE and IgG measured by the MeDALL allergen-chip depend on allergen and route of exposure: The EGEA study. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (2): 643-54.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.023

21. Siroux V., Boudier A., Nadif R., Lupinek C., Valenta R., Bousquet J. Association between asthma, rhinitis, and conjunctivitis multimorbidities with molecular IgE sensitization in adults. Allergy. 2019; 74 (4): 824-7. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13676

22. Suzuki S., Nwaru B.I., Ekerljung L., Sjölander S., Mincheva R., Rönmark E. et al. Characterization of sensitization to furry animal allergen components in an adult population. Clin Exp Allergy. 2019; 49 (4): 495-505. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.13355

23. Eckl-Dorna J., Villazala-Merino S., Campion N.J., Byazrova M., Filatov A., Kudlay D. et al. Tracing IgE-Producing cells in allergic patients. Cells. 2019; 8 (9): 994. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8090994

24. Caraballo L., Valenta R., Puerta L., Pomés A., Zakzuk J., Fernandez-Caldas E. et al. The allergenic activity and clinical impact of individual IgE-antibody binding molecules from indoor allergen sources. World Allergy Organ J. 2020; 13 (5): 100118. DOI: https://doi.org/10.1016/j.waojou.2020.100118

25. Елисютина О.Г., Шершакова Н.Н., Смирнов В.В., Шиловский И.П., Корнеев А.В., Порошина А.С., Смольников Е.В., Литовкина А.О., Феденко Е.С., Кудлай Д.А., Валента Р., Хаитов М.Р. Новые подходы к аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ): разработка рекомбинантной вакцины от аллергии на пыльцу березы. Иммунология. 2022; 43 (6): 621-31. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-621-631

26. Тютяева В.В., Пивоварова А.В., Андреев И.В., Санков М.Н., Кузьменко Ю.В., Стародубова Е.С., Мартынов А.И., Карпов В.Л. Выделение рекомбинантного белка, содержащего антигенные эпитопы актуального аллергена Betv2 березы повислой. Иммунология. 2013; 34 (4): 215-7.

27. Hiller R., Laffer S., Harwanegg C., Huber M., Schmidt W., Twardosz A. et al. Microarrayed allergen molecules: diagnostic gatekeepers for allergy treatment. FASEB J. 2002; 16 (3): 414-6. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.01-0711fje

28. Lupinek C., Wollmann E., Baar A., Banerjee S., Breiteneder H., Broecker B. et al. Advances in allergen-microarray technology for diagnosis and monitoring of allergy: The MeDALL allergen-chip. Methods. 2014; 66 (1): 106-19. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2013.10.008

29. Karsonova A., Riabova K., Villazala-Merino S., Campana R., Niederberger V., Eckl-Dorna J. et al. Highly sensitive ELISA-based assay for quantification of allergen-specific IgE antibody levels. Allergy. 2020; 75 (10): 2668-70. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14325

30. Huang H.J., Campana R., Akinfenwa O., Curin M., Sarzsinszky E., Karsonova A. et al. Microarray-based allergy diagnosis: quo vadis? Front Immunol. 2021; 11: 594978. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.594978

31. Niespodziana K., Borochova K., Pazderova P., Schlederer T., Astafyeva N., Baranovskaya T. et al. Toward personalization of asthma treatment according to trigger factors. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145 (6): 1529-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.02.001

32. Valenta R., Karaulov A., Niederberger V., Zhernov Y., Elisyutina O., Campana R. et al. Allergen extracts for in vivo diagnosis and treatment of allergy: is there a future? J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6 (6): 1845-55.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.08.032

33. Dorofeeva Y., Shilovskiy I., Tulaeva I., Focke-Tejkl M., Flicker S., Kudlay D. et al. Past, present, and future of allergen immunotherapy vaccines. Allergy. 2021; 76 (1): 131-49. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14300

34. Carayol N., Birnbaum J., Magnan A. et al. Fel d 1 production in the cat skin varies according to anatomical sites. Allergy. 2000; 55 (6): 570-3. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2000.00588.x

35. Ingram J., Sporik R., Rose G., Honsinger R., Chapman M., Plattsmills T. Quantitative assessment of exposure to dog (Can f 1) and cat (Fel d 1) allergens: Relation to sensitization and asthma among children living in Los Alamos, New Mexico. J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 96 (4): 449-56. DOI: https://doi.org/10.1016/S0091-6749(95)70286-5

36. Grönlund H., Saarne T., Gafvelin G., van Hage M. The major cat allergen, Fel d 1, in diagnosis and therapy. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010; 151 (4): 265-74. DOI: https://doi.org/10.1159/000250435

37. Riabova K., Karsonova A.V., van Hage M., Käck U., Konradsen J., Grönlund H. et al. Molecular allergen-specific IgE recognition profiles and cumulative specific IgE levels associated with phenotypes of cat allergy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (13): 6984. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23136984

38. Grönlund H., Adédoyin J., Reininger R., Varga E-M., Zach M., Fredriksson M. et al. Higher immunoglobulin E antibody levels to recombinant Fel d 1 in cat-allergic children with asthma compared with rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy. 2008; 38 (8): 1275-81. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2008.03003.x

39. Teifoori F., Shams-Ghahfarokhi M., Postigo I., Razzaghi-Abyaneh M., Eslamifar A., Gutiérrez A. et al. Identification of the main allergen sensitizers in an Iran asthmatic population by molecular diagnosis. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014; 10 (1): 41. DOI: https://doi.org/10.1186/1710-1492-10-41

40. Asarnoj A., Hamsten C., Wadén K., Lupinek C., Andersson N., Kull I. et al. Sensitization to cat and dog allergen molecules in childhood and prediction of symptoms of cat and dog allergy in adolescence: A BAMSE/MeDALL study. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (3): 813-21.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.09.052

41. Popescu F.D., Ganea C.S., Panaitescu C., Vieru M. Molecular diagnosis in cat allergy. World J. Methodol. 2021; 11 (3): 46-60. DOI: https://doi.org/10.5662/wjm.v11.i3.46

42. Karsonova A.V., Riabova K.A., Khaitov M.R., Elisyutina O.G., Ilina N., Fedenko E.S. et al. Milk-specific IgE reactivity without symptoms in albumin-sensitized cat allergic patients. Allergy Asthma Immunol. Res. 2021; 13 (4): 668. DOI: https://doi.org/10.4168/aair.2021.13.4.668

43. Ukleja-Sokołowska N., Gawrońska-Ukleja E., ŻbikowskaGotz M., Socha E., Lis K., Sokołowski Ł. et al. Analysis of feline and canine allergen components in patients sensitized to pets. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2016; 12 (1): 61. DOI: https://doi.org/10.1186/s13223-016-0167-4

44. Chruszcz M., Mikolajczak K., Mank N., Majorek K.A., Porebski P.J., Minor W. Serum albumins - Unusual allergens. Biochim Biophys Acta. 2013; 1830 (12): 5375-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2013.06.016

45. Reininger R., Swoboda I., Bohle B., Hauswirth A., Valent P., Rumpold H. et al. Characterization of recombinant cat albumin: Characterization of recombinant cat albumin. Clin. Exp. Allergy. 2003; 33 (12): 1695-702. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2003.01817.x

46. Ichikawa K., Vailes L.D., Pomés A., Chapman M.D. Molecular cloning, expression and modelling of cat allergen, cystatin (Fel d 3), a cysteine protease inhibitor: Cloning, expression and modelling of Fel d 3. Clin. Exp. Allergy. 2001; 31 (8): 1279-86. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2001.01169.x

47. Popovic M.M., Milovanovic M., Burazer L., Vuckovic O., Hoffmann-Sommergruber K., Knulst A. et al. Cysteine proteinase inhibitor Act d 4 is a functional allergen contributing to the clinical symptoms of kiwifruit allergy. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54 (3): 373-80. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.200900035

48. Hentges F., Léonard C., Arumugam K., Hilger C. Immune responses to inhalant mammalian allergens. Front. Immunol. 2014; 5. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00234

49. Smith W., Butler A.J.L., Hazell L.A., Chapman M.D., Pomés A., Nickels D.G., Thomas W.S. Fel d 4, a cat lipocalin allergen. Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (11): 1732-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2004.02090.x

50. Brewer J.M., Tetley L., Richmond J., Liew F.Y., Alexander J. Lipid vesicle size determines the Th1 or Th2 response to entrapped antigen. J. Immunol. Baltim. Md 1950. 1998; 161 (8): 4000-7.

51. Hales B.J., Chai L.Y., Hazell L., Elliot C., Stone S., O’Neil S. et al. IgE and IgG binding patterns and T-cell recognition of Fel d 1 and Non-Fel d 1 cat allergens. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013; 1 (6): 656-65.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2013.08.008

52. Vachová M., Panzner P., Vlas T., Vítovcová P. Analysis of sensitization profiles in central european allergy patients focused on animal allergen molecules. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (4): 278-84. DOI: https://doi.org/10.1159/000505518

53. Kelly S.M., Karsh J., Marcelo J., Boeckh D., Stepner N., Santone B. et al. Fel d 1 and Fel d 4 levels in cat fur, saliva, and urine. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (6): 1990-2.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.07.033

54. Popescu F.D., Vieru M. Precision medicine allergy immunoassay methods for assessing immunoglobulin E sensitization to aeroallergen molecules. World J. Methodol. 2018; 8 (3): 17-36. DOI: https://doi.org/10.5662/wjm.v8.i3.17

55. Apostolovic D., Sánchez-Vidaurre S., Waden K., Curin M., Grundström J., Gafvelin G. et al. The cat lipocalin Fel d 7 and its cross-reactivity with the dog lipocalin Can f 1. Allergy. 2016; 71 (10): 1490-5. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12955

56. Roger A., Lazo C., Arias N., Quirant B., Albert N., Gómez M., Schayman W. Using component-resolved diagnosis to characterize the sensitization to specific cat and dog allergens in patients with allergic respiratory diseases in Catalonia, Spain. Int. Arch Allergy Immunol. Published online January 19, 2023: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1159/000528643

57. Smith W., O’Neil S.E., Hales B.J., Chai T.L.Y., Hazell L., Tanyaratsrisakul S. et al. Two newly identified cat allergens: The von Ebner Gland Protein Fel d 7 and the Latherin-Like Protein Fel d 8. Int. Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 159-70. DOI: https://doi.org/10.1159/000322879

58. Nilsson O.B., Binnmyr J., Zoltowska A., Saarne T., van Hage M., Grönlund H. Characterization of the dog lipocalin allergen Can f 6: the role in cross-reactivity with cat and horse. Allergy. 2012; 67 (6): 751-7. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02826.x

59. Yamamoto K., Ishibashi O., Sugiura K., Ubatani M., Sakaguchi M., Nakatsuji M. et al. Crystal structure of the dog allergen Can f 6 and structure-based implications of its cross-reactivity with the cat allergen Fel d 4. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 1503. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-38134-w

60. Adédoyin J., Johansson S.G.O., Grönlund H., van Hage M. Interference in immunoassays by human IgM with specificity for the carbohydrate moiety of animal proteins. J. Immunol Methods. 2006; 310 (1-2): 117-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jim.2006.01.001

61. Adédoyin J., Grönlund H., Öman H., Johansson S.G.O., van Hage M. Cat IgA, representative of new carbohydrate cross-reactive allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (3): 640-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.11.637

62. Curin M., Hilger C. Allergy to pets and new allergies to uncommon pets. Allergol. Sel. 2017; 1 (2): 214-22. DOI: https://doi.org/10.5414/ALX01842E

63. Hilger C., Fischer J., Swiontek K., Hentges F., Lehners C., Eberlein B. et al. Two galactose-α-1,3-galactose carrying peptidases from pork kidney mediate anaphylactogenic responses in delayed meat allergy. Allergy. 2016; 71 (5): 711-9. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12835

64. Arkestål K., Sibanda E., Thors C., Troye-Blomberg M., Mduluza T., Valenta R. et al. Impaired allergy diagnostics among parasite-infected patients caused by IgE antibodies to the carbohydrate epitope galactose-α1,3-galactose. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (4): 1024-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.01.033

65. Bonnet B., Messaoudi K., Jacomet F., Michaud E., Fauquert J., Caillaud D., Evrard B. An update on molecular cat allergens: Fel d 1 and what else? Chapter 1: Fel d 1, the major cat allergen. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2018; 14 (1): 14. DOI: https://doi.org/10.1186/s13223-018-0239-8

66. Chan S.K., Leung D.Y.M. Dog and cat allergies: current state of diagnostic approaches and challenge. Allergy Asthma Immunol Res. 2018; 10 (2): 97. DOI: https://doi.org/10.4168/aair.2018.10.2.97

67. Konradsen J.R., Nordlund B., Onell A., Borres M.P., Grönlund H., Hedlin G. Severe childhood asthma and allergy to furry animals: Refined assessment using molecular-based allergy diagnostics. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25 (2): 187-92. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.12198