Дефицит протеинов лектинового пути активации системы комплемента у населения Арктических территорий

• Смольникова Марина Викторовна
• Терещенко Сергей Юрьевич

Резюме

Введение. Показано, что генетически детерминированные дефекты лектинового пути активации системы комплемента имеют различные клинические последствия для конкретного индивида. Гипотеза избыточности лектинового пути предполагает, что он не обязателен для нормального функционирования иммунной системы современного человека, исключая период раннего детства.

Цель исследования - проанализировать распространенность полиморфных вариантов генов FCN3 и MASP2 среди новорожденных сибирских арктических популяций (ненцев и долган-нганасан) и русских Восточной Сибири вместе с генетическими данными о частоте генотипов и гаплотипов генов других белков лектинового пути системы комплемента (MBL и L-фиколина).

Материал и методы. С помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени проанализированы образцы ДНК от новорожденных, которые представляли три популяции: ненцев, долган-нганасан и русских (европеоидов).

Результаты. Установлено, что распространенность варианта del rs532781899 FCN3, ассоциированного со сниженной продукцией H-фиколина, повышена у русских по сравнению с аборигенной популяцией ненцев (p = 0,002). Частота аллеля G rs72550870 MASP2, связанного с низкой активностью сывороточной протеазы MASP-2, повышена у русских по сравнению с ненцами и долганами-нганасанами (p < 0,001 и p = 0,03 соответственно). Дефицитный вариант гаплотипа MBL2 чаще встречается у русских по сравнению с другими популяциями (р < 0,001).

Заключение. Результаты наших исследований подтверждают гипотезу о том, что эволюция человека в популяциях с исторически более высокой гигиенической и медицинской защитой в раннем возрасте была направлена на накопление генотипов, связанных с низкой активностью лектинового пути активации комплемента.

Ключевые слова:лектиновый путь; система комплемента; лектины; фиколины; сериновые протеазы; MBL; FCN; MASP; полиморфизм генов; арктические популяции

Введение

Иммунолог Чарльз Джейнвей (Charles Janeway) в 1989 г. предсказал, что активация адаптивного иммунного ответа контролируется древней врожденной иммунной системой [1]. Он предложил общую теорию распознавания врожденного иммунитета (теория распознавания образов) и принципы управления адаптивным иммунитетом. Эти прогнозы были подтверждены в последующие годы и теперь образуют концептуальную основу для современного понимания врожденной иммунной системы и связей между врожденным и адаптивным иммунитетом.

Ч. Джейнвей предположил, что организм обладает специализированными рецепторами, которые распознают вещества бактериального происхождения и мобилизуют иммунную систему на защиту от токсинов. Таким образом, была предложена система так называемых паттерн-распознающих рецепторов (ПРР), которые распознают чужеродные молекулы и активируют адаптивный иммунитет. В последующем, основываясь в том числе на исследованиях Ч. Джейнвея, были описаны механизмы активации врожденного и адаптивного иммунитета, а спустя два десятилетия Брюс Бойтлер, Жюль Хоффманн и Ральф Штайнман получили за это Нобелевскую премию.

К настоящему времени открыто много молекулярных структур, ответственных за распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, в том числе семейства RIG-I-, NOD- и AIM2-подобных рецепторов, TLR, внутриклеточных сенсоров ДНК (cGAS) и лектиновых рецепторов C-типа. Все они способны распознавать поврежденные клетки хозяина и консервативные молекулярные паттерны бактерий, грибов и вирусов [2].

Лектиновые рецепторы С-типа предоставляют собой молекулы, содержащие в своей структуре домены распознавания углеводов, которые могут распознавать и связывать молекулы олиго- и полисахаридной природы на поверхности патогенов или на собственных клетках с помощью Ca²⁺-зависимого механизма [3].

Исключительную функцию создания комплекса собственных поврежденных клеток с углеводными компонентами патогена имеют коллектины, в том числе маннозосвязывающий лектин (MBL), почечный и печеночный коллектин, а также фиколины, в том числе M-, L- и H-фиколин [4]. В результате образования комплекса из полисахаридов бактериальной стенки, коллектина и маннозосвязывающей лектин-ассоциированной сериновой протеазы (МАСП/MASP) происходят активация системы комплемента, воспалительная реакция и элиминация патогена либо поврежденной клетки хозяина. Такой путь активации комплемента называется лектиновым.

Способность маннозосвязывающего лектина к олигомеризации генетически детерминирована и повышает активность MBL в отношении связывания полисахаридов бактерий и активации комплемента. Считается, что 20-25 % европеоидов являются носителями MBL-дефицитных гаплотипов с полным отсутствием или крайне низкой концентрацией MBL в плазме крови, составляющей 8-10 % от его нормальных уровней [28, 32]. Так, например, мутации в 1-м экзоне в кодонах 52 (rs5030737, A/D), 54 (rs1800450, A/B) и 57 (rs1800451, A/C) ассоциированы со снижением концентрации MBL вследствие сниженной способности к олигомеризации. Дикий аллель обозначается как А, мутации D, B и C принято объединять и обозначать как O вследствие их однонаправленных физиологических последствий.

Фиколины также имеют функциональные полиморфные участки в кодирующих их генах: M-фиколин кодируется геном FCN1, L-фиколин - геном FCN2, H-фиколин - геном FCN3. Ранее было установлено, что редкий аллель Т rs17549193 FCN2 ассоциируется с заметным снижением связывающей способности L-фиколина с углеводными компонентами бактериальных клеточных стенок, тогда как редкий аллель Т rs7851696 FCN2 связан с повышенной связывающей способностью [5].

Концентрация H-фиколина в сыворотке значительно выше L-фиколина и MBL, он является сильнейшим активатором лектинового пути активации системы комплемента [6]. Наибольший интерес для изучения представляет мутация rs532781899 (+1637delC) в экзоне 5 гена FCN3, имеющая функциональное значение: делеция ассоциирована с низким уровнем H-фиколина [7]. Тем не менее, гомозиготы del/del встречаются крайне редко (1-2 %) в связи с тем, что ген FCN3 высококонсервативен, а носители del/del rs532781899 страдают тяжелыми инфекциями в раннем детском возрасте и имеют повышенный риск летального исхода. Популяционный данных о распространенности гомозиготного варианта мало, так как даже гетерозиготный вариант встречается редко: например, в исландской группе здоровых доноров выявлено 15 (1,5%) гетерозигот и ни одной гомозиготы [8].

Одними из ключевых участников лектинового пути активации комплемента, помимо MBL и фиколинов, является семейство MASP. Протеза 2-го типа (MASP-2) представляет наибольший интерес - она способна активировать и MBL, и фиколины. В результате мутации гена MASP2 в положении rs72550870 (p.D120G) происходит потеря способности создавать комплекс с лектинами, что приводит к нарушению способности активировать систему комплемента. Гомозиготный вариант GG rs72550870 ассоциирован с полным отсутствием MASP-2, т.е. врожденным дефицитом фермента [9]. Причем снижение или отсутствие активности протеазы либо не имеет клинических проявлений, и носитель гомозиготы здоров, либо есть предрасположенность к тяжелому течению инфекций и к онкологическим заболеваниям [8].

В годы пандемии COVID-19 увеличилось количество доказательств важной роли дефицита компонентов лектинового пути активации системы комплемента в отношении вирусных инфекций, в том числе вызванных SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 [9, 10]. Это делает актуальным изучение распространенности дефицитных вариантов в российских популяциях.

В настоящем исследовании мы проанализировали распределение частот FCN3 rs532781899 и MASP2 rs72550870 в популяциях новорожденных коренных народов российской Арктики (ненцев и долган-нганасан) и русских Восточной Сибири в совокупности с ранее полученными нами генетическими данными относительно других протеинов лектинового пути комплемента - MBL и L-фиколина.

Материал и методы

В работе были использованы полученные нами данные по распределению полиморфных генов лектинового пути у представителей популяций Арктических территорий г. Красноярска и Красноярского края [11-13]. Общая выборка состояла из 723 образцов ДНК: 1) 292 образца от проживающих в селах с преобладающим ненецким населением (ненцы составляют 85 % населения); 2) 129 образцов от проживающих в селах с преимущественно долгано-нганасанским населением (долганы-нганасаны составляют 91 % населения); 3) 302 образца от новорожденных европейского происхождения (русские по самоотчетам матерей) из г. Красноярска. Генотипирование проводили с использованием методов полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (MBL2, FCN3, MASP2) и рестрикционного анализа продуктов амплификации специфических участков генома (MBL2, FCN2). Исследование одобрено Этическим комитетом НИИ медицинских проблем Севера (протокол № 9 от 08.09.2014). Подписанное информированное согласие было получено от родителей всех участвующих детей.

Соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга было проверено с использованием χ². Сравнения частот генотипов проводили с использованием точного двустороннего теста Фишера. Статистически значимые различия были приняты при р < 0,05. Были рассчитаны частота минорного аллеля и ожидаемая частота гомозигот.

Результаты

Распространенность генотипов для изученных генетических вариантов исследуемых нами генов соответствовала равновесию Харди-Вайнберга во всех популяциях.

Анализ распространенности генотипов FCN3 rs532781899 показал преобладание гомозиготного варианта CC во всех исследованных популяциях, что согласуется с данными по другим популяциям мира (http://www.ensembl.org). Частота редкого (del) аллеля варианта rs532781899 гена FCN3, ассоциированного с низкой продукцией Н-фиколина, значительно повышена в русской популяции по сравнению с ненецкой популяцией (p = 0,002) (см. таблицу).

Наши данные коррелируют с результатами других исследований. Например, выявлено наличие генотипа del/del FCN3 rs532781899 только у одного ребенка (0,2 %) из когорты польских новорожденных (n = 529) [14]. Описана частота гомозиготного носительства del/del в 1 % у 120 взрослых здоровых доноров и 0 % у 239 пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом из Германии [15]. В выборке из 498 европеоидов из Исландии не обнаружено гомозигот FCN3 rs532781899 del/del [8].

Согласно доступному источнику http://www.ensembl.org, частота аллельного варианта G MASP2 rs72550870 в европеоидных популяциях составляет 0,04, в общей американской популяции - 0,02, среди азиатских и африканских популяций этот аллель не встречается. Проведенный нами анализ распространенности генотипов MASP2 показал преобладание гомозиготного варианта AA во всех исследованных в работе популяциях, что соответствует общедоступным популяционным данным. Частота генотипа AG у русских была статистически значимо выше по сравнению с арктическими популяциями (русские - 6,6 %, ненцы - 0,3 %, долганы-нганасаны - 1,4 %). Ни в одной из популяционных групп не обнаружено гомозигот по редкому аллелю G. Ранее опубликованные данные о частоте аллеля G rs72550870 в связи с инфекционными заболеваниями демонстрируют значения 0,01-0,05 для большинства популяций [16], что соответствует данным нашей выборки русских новорожденных (0,033) (см. табл.). Таким образом, частота G-аллеля полиморфного участка rs72550870 гена MASP2, ассоциированного с низкой сывороточной активностью протеазы, подобно вышеупомянутым нашим данным по распределению генотипов FCN3 rs532781899, значительно увеличена в популяции русских по сравнению с аборигенными популяциями ненцев и долган-нганасан (p < 0,001 и p = 0,03 соответственно).

Ранее в тех же популяциях новорожденных мы показали более высокую распространенность аллеля T rs17549193 гена FCN2, ассоциированного с низкой продукцией L-фиколина, в популяции русских новорожденных в сравнении с популяциями ненцев и долган-нганасан [11]. В другом исследовании тех же популяций нами было показано, что частота сочетанного редкого аллеля О (состоящего из вариантов кодирующей области rs5030737, rs1800450 и rs1800451) в гомозиготном состоянии была достоверно выше у русских: 10 % против 2 % у ненцев и 1 % у долган-нганасан (р < 0,001 для русских по сравнению с другими популяциями) [12]. Частота высокопродуцирующего гаплотипа (HYPA) у русских новорожденных составила 35,4 %, что соответствует европейским популяциям (27-33 %); 64 % у ненцев и 56 % у долган-нганасан, что аналогично оценкам, полученным для эскимосов и северных америндов (64-81 %) [12]. Результаты этих исследований суммированы в таблице.

Обсуждение

Результаты генетического тестирования трех выборок новорожденных демонстрируют, что арктические аборигенные популяции ненцев и долган-нганасан характеризуются генетически детерминированной высокой продукцией как минимум четырех протеинов лектинового пути активации комплемента (MBL, L-фиколина, H-фиколина и MASP-2) в сравнении с русскими новорожденными Восточной Сибири (см. табл.). Соответственно, русская популяция новорожденных характеризуется более высокой распространенностью дефицитных генотипов.

Подход изучения распространенности дефицитных генотипов протеинов лектинового пути активации системы комплемента, использованный нами, имеет значительное преимущество, так как исследовались популяции новорожденных, т. е. до момента клинической реализации генетической предрасположенности. Такой подход позволяет выявить истинные частоты генетического разнообразия, в отличие от исследований, проведенных на образцах, полученных от подростков и взрослых.

Ближайшие и отдаленные клинические последствия носительства дефицитного генотипа для конкретного индивида весьма неоднозначны. Ранее было показано, что генетически детерминированные дефекты лектинового пути активации комплемента ассоциированы с более высоким риском бактериальных инфекций, вызываемыми внеклеточными возбудителями, и некоторых вирусных инфекций у детей именно раннего возраста, особенно в возрасте 6-17 мес, когда имеет место физиологический дефицит адаптивного иммунитета [20, 21]. В то же время клинические последствия для старших детей и взрослых менее очевидны, более слабы или описаны только для специальных ситуаций, например, у пациентов в иммуносупрессии [21].

Однако, пережив этот возрастной период без последствий, связанных с инфекцией, большинство дефицитных детей не будут отличаться от своих недефицитных сверстников по большинству параметров здоровья.

В настоящее время среди экспертов преобладает точка зрения об избыточности и неоднозначной или двойной роли лектинового пути активации комплемента в общей схеме иммунной защиты современного человека [22].

Гипотеза избыточности предполагает, что лектиновый путь не обязателен для нормального функционирования иммунной системы современного человека, исключая период раннего детства. Снижается его роль и в раннем возрасте при популяционном улучшении гигиенических условий и уменьшения риска бактериальных инфекций, что характерно для развитых стран.

Мы предполагаем, что подобная избыточность может быть одной из причин накопления дефицитных генотипов в популяциях с исторически более высокой гигиенической и медицинской защитой в раннем возрасте, что подтверждается установленными нами генетическими различиями арктических аборигенных популяций и европеоидной популяции Восточной Сибири.

Более того, чрезмерно высокая активность лектинового пути может быть фактором риска предрасположенности и более тяжелого течения некоторых заболеваний: инфекций, вызванных внутриклеточными бактериями и паразитами (лепра, туберкулез, пневмонии, вызванные Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii), гипервоспалительного синдрома при некоторых инфекциях, включая SARS-CoV-2, атеросклероза и ассоциированных кардиоваскулярных заболеваний, диабета, некоторых вариантов аутоиммунных заболеваний [10, 23].

В настоящее время предпринимаются весьма успешные попытки ингибирования лектинового пути активации комплемента с помощью моноклональных антител против MASP-2 (Narsoplimab, OMS721) при тромботической микроангиопатии после трансплантации стволовых клеток [24], а также инфекции SARS-CoV-2 [25]. Подробное описание терапевтических возможностей модуляции компонентов комплемента приведено в недавнем обзоре [26].

Принимая во внимание вышесказанное, можно предположить, что во взрослом возрасте носительство дефицитного генотипа у новорожденных обследованных нами популяций будет иметь некоторый протективный эффект в отношении распространенных "болезней цивилизации": атеросклероза и ассоциированных кардиоваскулярных заболеваний, осложненного течения диабета и некоторых вариантов аутоиммунных заболеваний. Кроме того, вероятно, у них будет более низкий риск инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями в сравнении с индивидами, имеющими высокопродуцирующие генотипы.

Высокая частота дефицитных генетических вариантов лектинового пути активации комплемента у здоровых лиц, выявленная нами в европеоидной популяции Восточной Сибири, подтверждает гипотезу об избыточности этого древнего пути врожденного иммунитета для большинства современных популяций [23]. Мы считаем, что, клиническое значение может иметь только сочетание дефицита одного или, особенно, нескольких протеинов лектинового пути с другими иммунодефицитами (весьма вероятное для распространенных иммунодефицитов, например, изолированного дефицита IgA), а также хроническими врожденными и приобретенными заболеваниями (например, гематологическими злокачественными новообразованиями, лекарственной иммуносупрессией).

Результаты настоящего и предыдущих исследований, суммированные в таблице, убедительно показывают общий генетический паттерн более высокого тонуса лектинового пути активации комплемента у аборигенных арктических популяций России - ненцев и долган-нганасан, проявляющийся низкой распространенностью дефицитных генотипов MBL2, FCN2, FCN3, и MASP2.

Частота гаплотипов MBL2 имеет значительные популяционные различия [27]. Например, частота гаплотипа HYPA, ассоциированного с высоким уровнем MBL, составляет от 6 до 8 % в популяциях Африки (Кения и Мозамбик [28]) и варьирует от 64 до 81 % в северных популяциях (коренные жители Северной Америки, инуиты [18]). В этой градации европеоиды с частотой гаплотипа HYPA 27-30 % занимают промежуточное положение [29].

Хуже изучена общемировая популяционная генетика фиколинов и MASP-2. Основные опубликованные данные получены при обследовании кавказоидных популяций [8, 30]. Важно отметить, что вариантный аллель G rs72550870 MASP2 не выявлен у коренных американцев Бразилии, африканских замбийцев, инуитов Восточной Гренландии и китайцев Гонконга, тогда как в датской когорте частота составила 0,039 (n = 350), в исландской 0,039 (n = 498) [31]. Подобные данные получены в наших популяциях - у аборигенов Арктики частота составила 0,002-0,007, тогда как у европеоидов Восточной Сибири - 0,033.

На сегодняшний день существуют две гипотезы, которые объясняют достаточно высокий уровень разнообразия полиморфных вариантов генов протеинов лектинового пути активации системы комплемента в сторону накопления дефицитных, и они конкурируют между собой [32]. Как указывалось выше, имеющиеся к настоящему времени накопленные данные говорят о двойной патофизиологической роли лектинового пути активации системы комплемента: провокативная по отношению к атеросклерозу и некоторым внутриклеточным возбудителям и защитная в детском возрасте по отношению к внеклеточным возбудителям.

Первая гипотеза предполагает, что селекционного давления в отношении распространенности полиморфизмов генов белков лектинового пути активации комплемента не существует, а разнообразие генов в популяциях обусловлено генетическим дрейфом, миграционными процессами и возможным эффектом "бутылочного горлышка" в популяции основателей. Отсутствие статистических признаков селективного отбора подтверждается исследованием полиморфизма MBL2 у нескольких сотен представителей различных географических регионов [33], в том числе и у жителей Европы и Габона, а также популяций Бразилии [27] и у детей Мозамбика [34].

Суть "защитной" гипотезы состоит в том, что для определенных популяций выгодна селекция MBL-дефицита, в результате чего появилось этническое разнообразие соответствующих генотипов [32]. Так, в арктических популяциях и у северо-американских индейцев, генетически схожих с ними, наблюдается низкая частота MBL-дефицитных генотипов и гаплотипов. Указанная гипотеза предполагает, что связано это с более поздней встречей этих народностей с такими заболеваниями, как туберкулез, лепра и лейшманиоз, а также с экзогенными факторами риска атеросклероза [18]. Следовательно, именно в этих популяциях не происходила характерная, согласно указанной гипотезе, позитивная селекция MBL-дефицитных генотипов. Необходимо заметить, что в некоторых работах авторы рекомендуют подтверждения данных с использованием большего количества популяций, чтобы исключить возможность искажения большей части древнего отпечатка естественного селекционного отбора стохастическими эволюционными факторами [27, 35].

Заключение

Суммированные результаты настоящего и наших предыдущих исследований в большей степени подтверждают первую упомянутую гипотезу. По всей видимости, отбор шел в отношении всего лектинового пути активации комплемента как единого физиологического механизма, что проявлялось накоплением генотипов с одновременно низкой активностью MBL, L- и H-фиколина, MASP-2. Представляется маловероятным решающее влияние случайных факторов на формирование выявленного нами генетического паттерна лектинового пути активации комплемента в арктических популяциях.

И генетический дрейф, и отбор могут вызывать различия в частотах аллелей между популяциями. Хотя ожидается, что эффект генетического дрейфа будет распространяться на весь геном, отбор должен воздействовать только на несколько генов. Данные о последовательности нуклеотидов необходимы для целых генов, чтобы можно было сопоставить модель эволюционирования последовательности между предполагаемыми нейтральными вариантами и вариантами, нацеленными на отбор (например, тесты на расхождение на основе филогенеза, такие как HKA и McDonald-Kreitman). Также существуют некоторые другие подходы (например, тип Fst/PBS или перекрестная популяция статистики гомозиготности расширенного гаплотипа). Однако очень низкая частота таргетных сайтов может стать препятствием для применения этих методов.

Безусловно, наше предположение требует дополнительной верификации в специально организованных исследованиях большей статистической мощности и в различных популяциях с использованием всего арсенала методов популяционной генетики.

Литература

1. Janeway C.A. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb. Symp. Quant Biol. 1989; 54 (1): 1-13. DOI: https://www.doi.org/10.1101/sqb.1989.054.01.003

2. Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Современные принципы создания иммунотропных лекарственных препаратов. Иммунология. 2019; 40. DOI: https://www.doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16008

3. Sancho D., Reis e Sousa C. Signaling by myeloid C-type lectin receptors in immunity and homeostasis. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 491-529. DOI: https://www.doi.org/10.1146/annurev-immunol-031210-101352

4. Garred P., Genster N., Pilely K. et al. A journey through the lectin pathway of complement-MBL and beyond. Immunol Rev. 2016; 274: 74-97. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imr.12468

5. Hummelshoj T., Munthe-Fog L., Madsen H.O. et al. Polymorphisms in the FCN2 gene determine serum variation and function of Ficolin-2 Hum Mol Genet. 2005; 14: 1651-8. DOI: https://www.doi.org/10.1093/hmg/ddi173

6. Sallenbach S., Thiel S., Aebi C. et al. Serum concentrations of lectin-pathway components in healthy neonates, children and adults: mannan-binding lectin (MBL), M-, L-, and H-ficolin, and MBL-associated serine protease-2 (MASP-2). Pediatr. Allergy Immunol. Off Publ. Eur. Soc. Pediatr. Allergy Immunol. 2011; 22: 424-30. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1399-3038.2010.01104.x

7. Michalski M., St. Swierzko A., Lukasiewicz J. et al. Ficolin-3 activity towards the opportunistic pathogen, Hafnia alvei. Immunobiology. 2015; 220: 117-23. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imbio.2014.08.012

8. Bjarnadottir H., Arnardottir M., Ludviksson B.R. Frequency and distribution of FCN2 and FCN3 functional variants among MBL2 genotypes. Immunogenetics. 2016; 68: 315-25.

9. Болдырева М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020; 41: 197-205. DOI: https://www.doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205

11. Smolnikova M.V., Freidin M.B., Tereshchenko S.Yu. The prevalence of the variants of the L-ficolin gene (FCN2) in the arctic populations of East Siberia. Immunogenetics. 2017; 69: 409-13. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00251-017-0984-8

12. Tereshchenko S.Y., Smolnikova M.V., Freidin M.B. Mannose-binding lectin gene polymorphisms in the East Siberia and Russian Arctic populations. Immunogenetics 2020; 72: 347-54. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00251-020-01175-5

13. Смольникова М.В., Терещенко С.Ю. Распространенность полиморфных вариантов генов H-фиколина (FCN3) и маннозосвязывающей лектинассоциированной сериновой протеазы-2 (MASP2) у коренных популяций российских Арктических территорий. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022; 25 (8): 847-54. DOI: https://www.doi.org/10.18699/VJ21.098

14. Michalski M., Szala A., St. Swierzko A. et al. H-ficolin (ficolin-3) concentrations and FCN3 gene polymorphism in neonates. Immunobiology. 2012; 217: 730-7. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imbio.2011.12.004

15. Metzger M.L., Michelfelder I., Goldacker S. et al. Low ficolin-2 levels in common variable immunodeficiency patients with bronchiectasis. Clin Exp. Immunol. 2015; 179: 256-64. DOI: https://www.doi.org/10.1111/cei.12459

16. Fu J., Wang J., Luo Y. et al. Association between MASP-2 gene polymorphism and risk of infection diseases: A meta-analysis. Microb. Pathog. 2016; 100: 221-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.micpath.2016.10.004

17. Garred P., Honoré C., Ma Y.J. et al. MBL2, FCN1, FCN2 and FCN3-The genes behind the initiation of the lectin pathway of complement. Mol. Immunol. 2009; 46: 2737-44. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.molimm.2009.05.005

18. Monsey L., Best L.G., Zhu J. et al. The association of mannose binding lectin genotype and immune response to Chlamydia pneumoniae: The Strong Heart Study. PLoS One. 2019; 14: e0210640. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0210640

19. Wallis R., Lynch N. J. Biochemistry and genetics of the collectins. In: Collagen-related lectins in innate immunity Research Signpost, Kerala. Kilpatrick D., eds. 2007: 33-56.

20. Koch A., Melbye M., Sørensen P. et al. Acute respiratory tract infections and mannose-binding lectin insufficiency during early childhood. JAMA. 2001; 285: 1316-21. DOI: https://www.doi.org/10.1001/jama.285.10.1316

21. Swierzko A.S., Atkinson A.P., Cedzynski M. et al. Two factors of the lectin pathway of complement, l-ficolin and mannan-binding lectin, and their associations with prematurity, low birthweight and infections in a large cohort of Polish neonates. J. Clin Immunol. 2009; 46 (4): 551-8. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.molimm.2008.07.025

22. García-Laorden M.I., Hernández-Brito E., Muñoz-Almagro C. et al. Should MASP-2 deficiency be considered a primary immunodeficiency? Relevance of the lectin pathway. Journal of Clinical Immunology. 2020; 40: 203-10. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-019-00714-4

23. van Kempen G., Meijvis S., Endeman H. et al. Mannose-binding lectin and l-ficolin polymorphisms in patients with community-acquired pneumonia caused by intracellular pathogens. Immunology. 2017; 151: 81-8. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imm.12705

24. Young J.A., Pallas C.R., Knovich M.A. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant. 2021; 56: 1805-17. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41409-021-01283-0

25. Rambaldi A., Gritti G., Micò M.C. et al. Endothelial injury and thrombotic microangiopathy in COVID-19: Treatment with the lectin-pathway inhibitor narsoplimab. Immunobiology. 2020; 225: 152001. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imbio.2020.152001

26. Garred P., Tenner A.J., Mollnes T.E. Therapeutic targeting of the complement system: from rare diseases to pandemics. Pharmacol Rev. 2021; 73: 792-827. DOI: https://www.doi.org/10.1124/pharmrev.120.000072

27. Boldt A.B., Culpi L., Tsuneto L.T. et al. Diversity of the MBL2 gene in various brazilian populations and the case of selection at the mannose-binding lectin locus. Hum Immunol. 2006; 67: 722-34. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.humimm.2006.05.009

28. Madsen H.O., Satz M.L., Hogh B. et al. Different molecular events result in low protein levels of mannan-binding lectin in populations from southeast Africa and South America. J. Immunol. 1998; 161: 3169-75. DOI: https://www.doi.org/10.4049/jimmunol.161.6.3169

29. Bernig T., Breunis W., Brouwer N. et al. An analysis of genetic variation across the MBL2 locus in Dutch Caucasians indicates that 3’ haplotypes could modify circulating levels of mannose-binding lectin. Hum. Genet. 2005; 118: 404-15. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00439-005-0053-5

30. Ojurongbe O., Ouf E.A., Van Tong H. et al. Reliable and rapid characterization of functional FCN2 gene variants reveals diverse geographical patterns. BMC Med. Genet. 2012; 13: 37. DOI: https://www.doi.org/10.1186/1471-2350-13-37

31. Thiel S., Steffensen R., Christensen I.J. et al. Deficiency of mannan-binding lectin associated serine protease-2 due to missense polymorphisms. Genes Immun. 2007; 8: 154-63. DOI: https://www.doi.org/10.1038/sj.gene.6364373

32. Eisen D.P., Osthoff M. If there is an evolutionary selection pressure for the high frequency of MBL2 polymorphisms, what is it? Clin. Exp. Immunol. 2014; 176: 165-71. DOI: https://www.doi.org/10.1111/cei.12241

33. Verdu P., Barreiro L.B., Patin E. et al. Evolutionary insights into the high worldwide prevalence of MBL2 deficiency alleles. Hum Mol Genet. 2006; 15: 2650-8. DOI: https://www.doi.org/10.1093/hmg/ddl193

34. Vallès X., Sarrias M.R, Casals F. et al. Genetic and structural analysis of MBL2 and MASP2 polymorphisms in south-eastern African children. Tissue Antigens. 2009; 74: 298-307. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1399-0039.2009.01328.x

35. Sandoval J.R., Madsen H.O., De Stefano G. et al. Extreme high prevalence of a defective mannose-binding lectin (MBL2) genotype in native South American West Andean populations. PLoS One. 2014; 9: e108943. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0108943

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)