Патогенетическое значение семейства ИЛ-10 при акне тяжелой степени

• Румянцев Александр Григорьевич
• Демина Ольга Михайловна
• Греченко Вячеслав Владимирович
• Ганковская Людмила Викторовна
• Потекаев Николай Николаевич

Резюме

Введение. В настоящее время установлено, что акне является воспалительным дерматозом с ранним субклиническим формированием воспалительной реакции. Семейство цитокинов, связанных с ИЛ-10, включает несколько представителей: ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24 и ИЛ-26 и ИФН III типа (ИЛ-28A, ИЛ-28B и ИЛ-29). Механизм индукции воспаления при акне является многокомпонентным, однако еще недостаточно изученным. При этом роль семейства ИЛ-10 в патогенезе акне до конца не установлена.

Цель - изучить патогенетическое значение семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26) и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) при акне тяжелой степени.

Материал и методы. Для достижения поставленной цели в 2020-2023 гг. было проведено проспективное открытое нерандомизированное одноцентровое сравнительное исследование. Под нашим наблюдением в клинических условиях находились 77 человек в возрасте от 16 до 44 лет (медиана - 23,5 [10,7; 25,9] года).

Исследования уровней цитокинов ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26 и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) были выполнены всем 57 пациентам основной группы и 20 условно здоровым лицам группы сравнения в сыворотке крови с помощью мультиплексного иммуноферментного анализа (система Bio-Plex по технологии Luminex xMAP) с применением набора Bio-Plex Pro™ Human Treg Cytokine Panel, 12-Plex (Bio-Rad Laboratories, США). Результаты мультиплексного анализа считывались на анализаторе Bio-Plex 200 System (Bio-Rad Laboratories, США) с использованием программного обеспечения Luminex xPONENT. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программных продуктов Microsoft Excel 2016, GraphPad Prizm 5.0 и Statistica 10.0.

Результаты. Уровни цитокинов ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26 в сыворотке крови пациентов с акне тяжелой степени были достоверно (p < 0,05) повышены по отношению к показателям пациентов группы сравнения. При этом уровни цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-19, имеющих выраженную противовоспалительную активность, были достоверно повышены в основной группе по отношению к группе сравнения. Анализ уровней ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2 и ИЛ-29/ИФН-λ1) показал их достоверное повышение (p < 0,05) в сыворотке крови пациентов с акне по отношению к группе сравнения.

Заключение. Полученные нами данные об изменении уровней цитокинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26) и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) свидетельствуют о нарушении взаимодействия систем врожденного и адаптивного иммунитета при акне тяжелого течения, что имеет важное значение для понимания механизма развития этого заболевания.

Ключевые слова:акне; семейство ИЛ-10; цитокины; интерфероны; воспаление

Введение

Акне - хроническое воспалительное заболевание кожи, являющееся одним из наиболее распространенных дерматозов, в патогенезе которого ведущее значение играют патологический фолликулярный гиперкератоз, повышенная секреция кожного сала, колонизация Cutibacterium acnes (C. acnes) и воспаление. В настоящее время установлено, что акне является воспалительным дерматозом с ранним субклиническим формированием воспалительной реакции [1].

Имеются данные, что ИЛ-1α индуцирует гиперпролиферацию кератиноцитов, что ведет к формированию микрокомедонов. Кроме того, образованию микрокомедонов предшествуют мононуклеарные инфильтраты, в основном состоящие из CD4⁺-Т-клеток и CD68⁺-макрофагов. CD4⁺-Т-клетки являются основными лейкоцитами в ранних (6-72 ч) воспалительных инфильтратах при поражениях акне с небольшой частью дендритных CD1⁺-клеток, тогда как нейтрофильная инфильтрация отмечается в более поздних высыпаниях (24-72 ч), которые клинически классифицируются как пустулы. На основании этих исследований предполагается, что формирование раннего лимфоцитарного инфильтрата обусловлено клеточной иммунной реакцией на антиген в просвете выводного протока сально-волосяного фолликула (СВФ).

Показано, что клетки СВФ подвергаются воздействию эндокринологических/метаболических, а также воспалительных/иммунологических факторов, которые участвуют в дифференцировке себоцитов и липогенезе. По данным экспериментальных исследований, ИЛ-1 в культуре клеток вызывал формирование комедонов, а в присутствии ФНО и ЭФР происходила дезорганизация кератиноцитов в инфраинфундибулуме и разрушение СВФ, что соответствовало тяжелому течению акне. Также было выявлено значительное увеличение экспрессии мРНК цитокинов ФНО, ИЛ-8, ИЛ-10 в области поражений при акне. При этом в области непораженной кожи при акне установлено достоверное повышение экспрессии рецепторов TLR-4, цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-10, ингибиторов металлопротеиназ (TIMP-2) и снижение уровня металлопротеиназы (ММР) ММР-9 [2-7].

В процессе колонизации кожи С. acnes взаимодействует с клетками и компонентами врожденного иммунитета, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), антимикробные пептиды (AMП), рецепторы, активируемые протеазой (PAR), и MMP, усиливает секрецию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНОα и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), кератиноцитами, себоцитами и макрофагами человека. Кроме того, продукция AMП (LL-37, β-дефензина-2), цитокинов (ИЛ-1α) и ММР связана с повышенной экспрессией рецептора PAR-2, связанного с G-белком, в кератиноцитах кожи, пораженной акне.

Также C. acnes вызывает воспалительную реакцию через NOD-подобный рецептор воспаления 3 (NLRP3), что приводит к продукции ИЛ-6 и ИЛ-8 кератиноцитами и себоцитами, а также ИЛ-1β, ИЛ-12 и ИЛ-8 макрофагами и первичными моноцитами соответственно [8, 9].

Семейство цитокинов, связанных с ИЛ-10, включает несколько представителей. ИЛ-10 считается одним из наиболее значимых противовоспалительных цитокинов, обладающих выраженным иммуносупрессивным и антицитокиновым действием. Семейство ИЛ-10, включает, помимо собственно ИЛ-10, также ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24, ИЛ-26 и интерфероны (ИФН) III типа (ИЛ-28A, ИЛ-28B и ИЛ-29). При этом ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24 и ИЛ-26 являются членами подсемейства ИЛ-20, которое является частью семейства ИЛ-10. ИЛ-28A/B и ИЛ-29 также известны как ИФН-λ.

Цитокины семейства ИЛ-10 передают сигнал через гетеродимерные рецепторы, содержащие различные комбинации нескольких общих рецепторных субъединиц: IL-20Rα (совместно с ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-24 и ИЛ-26), IL-20Rβ (совместно с ИЛ-20 и ИЛ-24), IL-10Rβ (общий для ИЛ-10, ИЛ-22, ИЛ-26, ИЛ-28 и ИЛ-29) и IL-22Rα (общий для ИЛ-20 и ИЛ-24), а также IL-10Rα (специфичный для ИЛ-10). Интересно, что ИЛ-20 и ИЛ-24 могут связываться либо с гетеродимерными рецепторами IL-20Rβ/IL-20Rα, либо с гетеродимерными рецепторами IL-20Rβ/IL-22Rα. ИЛ-10 и ИЛ-22 продуцируются главным образом иммунными клетками, включая Т-, В- и НК-клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки. ИЛ-19, ИЛ-20 и ИЛ-24 продуцируются различными иммунными клетками, в частности Т-хелперами 2 типа (Th2), и клетками тканей, включая кератиноциты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки [10-13].

Имеются сведения о том, что при акне происходят значительные изменения в профиле цитокинов, продуцируемых моноцитами, что проявляется повышением уровней ИЛ-1 и ИЛ-12 в сыворотке крови на фоне снижения ИЛ-10, что отражает увеличение уровней провоспалительных цитокинов и снижение уровней противовоспалительных цитокинов [14]. Другими авторами отмечено повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови [4].

При сравнительном исследовании было выявлено значительное повышение экспрессии в коже TLR-4, ИЛ-2, ИЛ-10, TIMP-2 и JUN и снижение экспрессии MMP-9 у пациентов с акне, склонных к формированию рубцов. Эти данные указывают на взаимосвязь ранних проявлений воспаления и уровня активации врожденного иммунитета в нормальном эпидермисе пациентов с акне и развитием рубцов [3].

Таким образом, механизм индукции воспаления при акне является многокомпонентным, однако еще недостаточно изученным. Роль семейства ИЛ-10 в патогенезе акне до конца не установлена.

Цель - изучить патогенетическое значение семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26) и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) при акне тяжелой степени.

Материал и методы

Дизайн исследования и участники исследования. В 2020-2023 гг. было проведено проспективное открытое нерандомизированное одноцентровое сравнительное исследование. Под нашим наблюдением на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России находились 77 человек в возрасте от 16 до 44 лет (медиана - 23,5 [10,7; 25,9] год). Размер выборки предварительно не рассчитывали. Исследование выполнено при информированном согласии всех пациентов, включенных в исследование, и одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2008 г., протокола Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. и в соответствии со статьями 20, 22, 23 Федерального закона "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 21.07.2014).

Все обследуемые были разделены на 2 группы, сопоставимые по половозрастным параметрам (p > 0,05). Основная группа - 57 пациентов (23 мужчины и 34 женщины) с акне тяжелого течения (согласно клиническим рекомендациям "Акне вульгарные", 2020) в возрасте от 16 до 44 лет (медиана - 23,2 [11,5; 26,6] года). Группа сравнения - 20 условно здоровых лиц (13 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 17 до 40 лет (медиана - 20,2 [10,1; 24,2] года). Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы.

Иммунологическое исследование. Исследования уровня цитокинов ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26 и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) в сыворотке крови были выполнены с помощью мультиплексного иммуноферментного анализа (система Bio-Plex по технологии Luminex xMAP) с применением набора Bio-Plex Pro™ Human Treg Cytokine Panel, 12-Plex (Bio-Rad Laboratories, США). Результаты мультиплексного анализа считывались на анализаторе Bio-Plex 200 System (Bio-Rad Laboratories, США) с использованием программного обеспечения Luminex xPONENT (Luminex Corporation, США).

Статистическая обработка. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программных продуктов Microsoft Excel 2016, GraphPad Prizm 5.0 и Statistica 10.0. Статистическая обработка данных включала проверку выборок на нормальность по критерию Колмогорова-Смирнова. В результате проверки на нормальность было отдано предпочтение параметрическим критериям сравнения групп. Описательные статистики данных включали средние арифметические значения с приведением 95 % доверительного интервала. Сравнение исследуемых групп проводилось с использованием критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия считали при р < 0,05.

Результаты

Анализ уровней изученных цитокинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26) и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) представлен на рис. 1-7.

Как следует из рис. 1-5, уровни цитокинов ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26 ИЛ-10 и ИЛ-19 в сыворотке крови пациентов с акне тяжелой степени были достоверно (p < 0,05) повышены по отношению к группе сравнения.

Анализ уровней ИФН III типа ИЛ-28A/ИФН-λ2 и ИЛ-29/ИФН-λ1 показал их достоверное повышение (p < 0,05) в сыворотке крови пациентов с акне по отношению к группе сравнения (рис. 6, 7).

Обсуждение

Известно, что кожа является частью иммунной системы организма с определенным набором иммунокомпетентных клеток, включая T-лимфоциты различных субпопуляций, дендритные клетки, клетки Лангерганса, тучные клетки, макрофаги [15]. Функциональная активность клеток и секретируемых ими цитокинов и факторов роста контролируются как экзогенными факторами, так и генетическими детерминантами [16]. Изучение патогенетического значения факторов воспаления, включая цитокины, факторы роста, хемокины, ИФН при различных дерматозах, включая акне, актуально в связи формированием тяжелых форм заболевания, нередко резистентных к имеющимся методам системной и наружной терапии, что ведет к непрерывному рецидивированию процесса с развитием рубцовых дефектов кожи [17-19].

В течение процесса заживления при акне можно выделить три последовательных этапа. Во-первых, фаза воспаления начинается с клеточной инфильтрации области СВФ гранулоцитами, лимфоцитами и макрофагами с высвобождением провоспалительных цитокинов и факторов роста (ИЛ-2, ФНО, ИЛ-10, IGF1, TGF, KGF, PDGF и т.д.), связанных с дилатацией кровеносных сосудов и стимуляцией меланогенеза. Врожденный иммунитет кожи играет решающую роль на этом этапе: в процессе воспаления активация TLR запускает выработку кератиноцитами нескольких цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-2, которые играют важную роль в активации CD4⁺-Т-лимфоцитов. При этом через ядерный фактор каппа B (NF-κB) индуцируется экспрессия MMP-1, -3 и -9 и белка-активатора-1 (AP-1).

Далее развивается фаза заживления с активацией миофибробластов, пролиферацией фибробластов, синтезом незрелого коллагена, главным образом III типа, в дерме, и ангиогенезом. Миграция и пролиферация кератиноцитов также наблюдаются при повторной эпителизации.

Следующая, третья, фаза реконструкции продолжается в течение нескольких месяцев. В процессе этой фазы нарушается баланс между MMP и ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) [9, 15, 18].

Одной из центральных функций цитокинов семейства ИЛ-10 является участие в защите тканей. С одной стороны, эти цитокины предотвращают чрезмерное повреждение тканей, вызванное бактериальными и вирусными инфекциями, а также провоспалительные реакции. С другой стороны, неконтролируемые процессы восстановления тканей, такие как реакции заживления ран, запускаемые цитокинами подсемейства ИЛ-20, могут иметь большое значение в патологии кожи.

Цитокины семейства ИЛ-10 активируют Jak/STAT-сигнальный путь. Показано, что STAT3 является ключевым фактором транскрипции, используемым цитокинами подсемейства ИЛ-10 и ИЛ-20. Иммунносупрессорный эффект ИЛ-10 на выработку провоспалительных цитокинов полностью отсутствует в макрофагах и нейтрофилах, лишенных STAT3 [19-22].

Цитокины семейства ИЛ-10 экспрессируются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, включая дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки, НК-клетки, эозинофилы, нейтрофилы, CD4⁺- и CD8⁺-Т-клетки и В-клетки.

По биологической активности цитокины подсемейства ИЛ-20, за исключением ИЛ-26, схожи, особенно по воздействию на кератиноциты, где экспрессируются все рецепторы к этой группе цитокинов. Цитокины подсемейства ИЛ-20 индуцируют широкие биологические функции, которые необходимы для поддержания целостности эпителия и врожденной защиты организма. Имеются данные о том, что ИЛ-28A, ИЛ-28B и ИЛ-29 индуцируют реакции, аналогичные ИФН I типа [23, 24].

Важный момент нашего исследования - анализ повышенного уровня ИЛ-10 у пациентов с акне. Известно, что ИЛ-10 ингибирует функцию антиген-презентирующих клеток и, таким образом, активацию как CD4⁺-, так и CD8⁺-Т-лимфоцитов. Высокий уровень ИЛ-10 может способствовать развитию хронического воспаления, поддерживаемого присутствием С. acnes, в частности резистентных штаммов С. acnes. Интересно, что эти результаты аналогичны результатам, полученным при гнойном гидрадените, где также присутствует хроническое воспаление с воспалительными узлами [3, 25].

Заключение

Полученные нами данные о повышении уровней цитокинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-26) и ИФН III типа (ИЛ-28A/ИФН-λ2, ИЛ-29/ИФН-λ1) свидетельствуют о вовлеченности систем врожденного и адаптивного иммунитета в патогенез акне тяжелой степени.

Литература

1. Gollnick H., Abanmi A.A., Al-Enezi M., Al Hammadi A., Galadari I., Kibbi A.G., Zimmo S. Managing acne in the Middle East: consensus recommendations. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (7): 4-35. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.14491

2. Kang S., Cho S., Chung J.H. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor-kappaB and activator protein-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am. J. Pathol. 2005; 166: 1691-99. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)62479-0

3. Saint-Jean M., Khammari A., Jasson F., Nguyen J.M., Dréno B. Different cutaneous innate immunity profiles in acne patients with and without atrophic scars. Eur. J. Dermatol. 2016; 26 (1): 68-74. DOI: https://doi.org/10.1684/ejd.2015.2713

4. Kelhälä H.L., Palatsi R., Fyhrquist N., Lehtimäki S., Väyrynen J.P., Kallioinen M., Kubin M.E., Greco D., Tasanen K., Alenius H., Bertino B., Carlavan I., Mehul B., Déret S. Reiniche P., Martel P., Marty C., Blume-Peytavi U., Voegel J.J., Lauerma A. IL-17/Th17 pathway is activated in acne lesions. PLoS One. 2014; 25; 9 (8): e105238. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105238

5. O’Neill A.M., Gallo R. Host-microbiome interactions and recent progress into understanding the biology of acne vulgaris. Microbiome. 2018; 2; 6 (1): 177. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-018-0558-5

6. Rahmayani T., Putra I.B., Jusuf N.K. The effect of oral probiotic on the interleukin-10 serum levels of acne vulgaris. Open Access Maced J. Med. Sci. 2019; 10; 7 (19): 3249-252. DOI: https://doi.org/10.3889/oamjms.2019.718

7. Hazarika N. Acne vulgaris: new evidence in pathogenesis and future modalities of treatment. J. Dermatolog. Treat. 2021; 32 (3): 277-85. DOI: https://doi.org/10.1080/09546634.2019.1654075

8. Zouboulis C.C. Endocrinology and immunology of acne: Two sides of the same coin. Exp. Dermatol. 2020; 29 (9): 840-59. DOI: https://doi.org/10.1111/exd.14172

9. Platsidaki E., Dessinioti C. Recent advances in understanding Propionibacterium acnes (Cutibacterium acnes) in acne. F1000Res. 2018; 19 (7): F1000 Faculty Rev-1953. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.15659.1

10. Ni S., Shan F., Geng J. Interleukin-10 family members: Biology and role in the bone and joint diseases. Int. Immunopharmacol. 2022; 108: 108881. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108881

11. Chen J., Caspi R.R., Chong W.P. IL-20 receptor cytokines in autoimmune diseases. J. Leukoc. Biol. 2018; 104 (5): 953-59. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.MR1117-471R

12. Ip WKE, Hoshi N., Shouval D.S., Snapper S., Medzhitov R. Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science. 2017; 5; 356 (6337): 513-19. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal3535

13. Smith L.K., Boukhaled G.M., Condotta S.A., Mazouz S., Guthmiller J.J., Vijay R., Butler N.S., Bruneau J., Shoukry N.H., Krawczyk C.M., Richer M.J. Interleukin-10 directly inhibits. CD8+ T cell function by enhancing N-Glycan branching to decrease antigen sensitivity. Immunity. 2018; 48 (299-312): e295. DOI: https://doi.org//10.1016/j.immuni.2018.01.006

14. Mohamed M., Shehata H.A.A, Fahmy N.F., Saleh R. Evaluation of serum levels of interleukins 1-beta, 10 and 12 in patients with acne vulgaris. J. Cosmet. Dermatol. 2022; 21 (12): 7100-106. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.15399

15. Елисютина О.Г., Феденко Е.С., Болдырева М.Н., Гудима Г.О. Особенности иммунного ответа и роль некоторых цитокинов при атопическом дерматите. Российский аллергологический журнал. 2015, 1: 3-14.

16. Елисютина О.Г., Феденко Е.С., Болдырева М.Н., Гудима Г.О. Генетические аспекты иммунопатогенеза атопического дерматита. Иммунология. 2015; 36 (2): 122-128.

17. Ильина Н.И., Гудима Г.О. Иммуноопосредованные воспалительные заболевания. Объединяющая концепция. Российский аллергологический журнал. 2005; 1: 3-6.

18. Beylot C., Auffret N., Poli F., Claudel J.P., Leccia M.T., Del Giudice P., Dreno B. Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014; 28 (3): 271-78. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.12224

19. Ильина Н.И., Гудима Г.О. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция. Цитокины и воспаление. 2005; 4 (3): 42-44.

20. Antonia R.J., Karelehto E., Toriguchi K., Matli M., Warren R.S., Pfeffer L.M., Donner D.B. STAT3 regulates inflammatory cytokine production downstream of TNFR1 by inducing expression of TNFAIP3/A20. J. Cell. Mol. Med. 2022; 26 (16): 4591-601. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.17489

21. Puigdevall L., Michiels C., Stewardson C., Dumoutier L. JAK/STAT: Why choose a classical or an alternative pathway when you can have both? J. Cell. Mol. Med. 2022; 26 (7): 1865-875. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.17168

22. Jiang Q., Yang G., Xiao F., Xie J., Wang S., Lu L., Cui D. Role of Th22 Cells in the pathogenesis of autoimmune diseases. Front. Immunol. 2021; 6; 12: 688066. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.688066

23. Lee G.R. Molecular Mechanisms of T Helper Cell Differentiation and Functional Specialization. Immune Netw. 2023; 17: 23 (1): e4. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2023.23.e4

24. Zhang K., Chen L., Zhu C., Zhang M., Liang C. Current Knowledge of Th22 Cell and IL-22 Functions in Infectious Diseases. Pathogens. 2023; 23: 12 (2): 176. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens12020176

25. Dréno B., Khammari A., Brocard A., Moyse D., Blouin E., Guillet G., Léonard F., Knol A.C. Hidradenitis suppurativa: the role of deficient cutaneous innate immunity. Arch. Dermatol. 2012; 148: 182-86. DOI: https://doi.org/10.1001/archdermatol.2011.315

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)