Сомнения и надежды в учении об аллергии

• Гущин Игорь Сергеевич

Резюме

В лекции рассмотрены основные аспекты развития аллергической реакции, проанализированы эволюционные этапы формирования аллергии, охарактеризованы клетки-эффекторы и регуляторные молекулы, участвующие в аллергической реакции. Обсуждается биологическая роль аллергии. Отмечена необходимость углубленного исследования механизмов аллергических процессов, что является основой для разработки высокоэффективных лекарственных средств контроля аллергии и создания усовершенствованных алгоритмов аллерген-специфической иммунотерапии.

Ключевые слова:аллергия; анафилаксия; моноклональные антитела; IgE; клетки-эффекторы; цитокины; тучные клетки; эозинофилы

Разумеется, за короткое время трудно полноценно и всесторонне рассмотреть поставленный вопрос. Поэтому я буду опираться лишь на ограниченные и общеизвестные сведения, которые однозначно оцениваются большинством исследователей, интересующихся проблемами аллергологии.

При этом следует обратить внимание на следующие два обстоятельства. Во-первых, на необходимость расширения исследований, направленных на выяснение биологического предназначения аллергической формы реактивности, поскольку этому не уделяется должного внимания, а имеющиеся работы не являются систематическими. Во-вторых, на то, что именно от понимания этого зависят как переоценка существующих способов лечебного контроля аллергических заболеваний, так и создание новых. Сказанное становится особенно актуальным в настоящее время, когда появились средства, не только временно подавляющие симптомы аллергии, что было доступно и прежде, но и способные надолго устранять саму возможность аллергического ответа. Если согласиться с довольно распространенной точкой зрения, что аллергия является результатом извращенной реакции системы иммунитета на безобидные вещества, к которым, как полагают, можно отнести и аллергены, такой радикальный подход, в принципе, будет наиболее желаемым для достижения высокоэффективного лечебного результата. Но если участники аллергического ответа, которые в конечном счете обеспечивают развитие аллергической реакции, требуются для выполнения каких-либо еще функций в организме и сам по себе аллергический ответ необходим для чего-то, о чем мы еще хорошо не знаем, тогда по крайней мере нужно с осторожностью относиться к таким методам воздействия и становится оправданным проведение специальных систематических исследований, которые направлены на выяснение самой биологической сущности аллергической реакции.

Показательный пример современного высокотехнологичного подхода - создание новых высокоэффективных методов биологической терапии тяжелых форм аллергии (табл. 1). В табл. 1 приведены известные данные о лечебных моноклональных антителах, точками приложения которых являются наиболее существенные и значимые звенья механизма аллергической реакции. Хотелось бы обратить особое внимание на моноклональные антитела, направленные против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), потому что эта молекула является важнейшим звеном направления иммунного ответа в сторону 2-го типа и, соответственно, формирования аллергического ответа и аллергической реакции.

Под действием этих продуктов также находятся разнообразные эффекторные единицы аллергической реакции, а в последнее время мишенью подобных методов воздействия уже стали непосредственно тучные клетки. Тучные клетки являются важнейшим эффекторным звеном аллергической реакции. Помимо многообразия соединений, которые могут контролировать и регулировать внутриклеточные пути передачи сигнала, моноклональные антитела становятся наиболее значимыми агентами, которые могут быть использованы для подавления функции тучных клеток (рис. 1) [1]. Как можно ожидать, в дальнейшем это повлечет за собой способность вообще выключать функцию тучных клеток и, соответственно, их участие в аллергической реакции.

Итак, тремя основными участниками эффекторного звена аллергического ответа (в первую очередь ответа, опосредованного IgЕ), являются:

· тучные клетки и базофилы, эозинофилы;

· сам IgE, который распознает попадающий в организм чужеродный антиген/аллерген;

· высокоаффинные клеточные рецепторы IgE (FcεRI), которые обеспечивают вооружение клеток механизмами распознавания антигена.

Из этих трех участников наиболее древними являются тучные клетки (рис.2). Прообразы этих клеток (тестальные клетки) имеются уже у личиночно-хордовых [2]. Другое их название - базофилоподобные тучные клетки. Они имеют общие свойства с тучными клетками, так как содержат гистамин и некоторые другие биологически активные вещества, которые содержатся в тучных клетках высокоразвитых животных. Важно отметить, что они отвечают на стимуляцию избирательным активатором этих клеток у млекопитающих - веществом 48/80. По мере эволюционного развития расширяется рецепторный репертуар этих клеток и наконец появляются рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов. В конечном счете эти клетки приобретают современную систему распознавания аллергена и способность отвечать на это распознавание высвобождением эффекторных продуктов, которые и будут определять характер возникающей реакции.

У млекопитающих перечень биологически активных веществ, выполняющих медиаторную функцию и содержащихся в тучных клетках, достаточно широк. Эти медиаторы, высвобождаемые из клеток при их активации, принято подразделять на три основные большие группы: преформированные медиаторы, вновь синтезируемые липидные медиаторы, а также цитокины, хемокины и факторы роста [3].

Преформированные медиаторы хранятся в секреторных гранулах и высвобождаются в межклеточную среду в течение нескольких секунд или минут после активации тучных клеток. Эти медиаторы включают гистамин, нейтральные протеазы, протеогликаны и некоторые цитокины, например фактор некроза опухолей α (ФНОα).

После активации тучных клеток из мембранных фосфолипидов происходит образование дополнительных медиаторов (эйкозаноидов): простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и др. Эти медиаторы появляются в интервале от 15 мин до нескольких часов после активации.

В ответ на стимуляцию тучные клетки также секретируют широкий спектр цитокинов (включая многие хемокины) и ростовых факторов, обеспечивающих огромный потенциал ауто- и паракринных, а также местных и системных эффектов.

Все эти свойства тучных клеток предполагают возможность их включения в самые разные функции организма при различных способах активации клеток.

И в самом деле, если мы рассмотрим известные способы активации тучных клеток, то опосредованные иммуноглобулиновыми рецепторами формы активации занимают лишь одно место среди возможных функций тучных клеток. Существуют другие многочисленные агенты, которые стимулируют тучные клетки, обеспечивая их функциональное разнообразие и участие в самых разных реакциях организма (табл. 2).

Что касается самого IgE, он также имеет своих предшественников, но они появляются в эволюционном развитии значительно позже. У костистых рыб этого иммуноглобулина еще нет, а затем уже у земноводных, у пресмыкающихся и, это важно подчеркнуть, у птиц появляется иммуноглобулин класса Y (птицы - последнее перед млекопитающими ответвление на эволюционном дереве). И только у млекопитающих на самых высоких ступенях эволюционного развития, включая человека, начинает появляться IgE (табл. 3).

IgY приобрел качество, которое позволило ему выполнять функцию иммуноглобулина - он обладает двояким действием, двоякой функциональной способностью. Во-первых, он объединяет свойства IgG и IgE млекопитающих (рис. 3). Во-вторых, этот иммуноглобулин уже способен фиксироваться на мембране тучных клеток. На рис. 4 показана одна из моделей рецептора, способного связывать IgY.

Особенность, отличающая его от высокоаффинного рецептора, хорошо известного у млекопитающих, заключается в том, что соотношение молекул иммуноглобулина и молекул рецептора составляет 1 : 2 - две молекулы рецептора и одна молекула иммуноглобулина. У IgE уже иная характеристика: один специализированный рецептор, его внеклеточные домены связываются с иммуноглобулином в соотношении рецептор : иммуноглобулин = 1 : 1. Пока еще не выяснена суть этих различий и к чему могут привести иные соотношения. Это интересный и важный объект предстоящих исследований.

Таким образом, в ходе длительных эволюционных преобразований возникла интереснейшая система обеспечения именно тучных клеток и базофилов тем рецептором (высокоаффинным рецептором для Fc-фрагмента IgE), который будет на себе фиксировать IgE и, соответственно, антитела, принадлежащие к этому изотипу. Конечно, не только базофилы и тучные клетки имеют такой рецептор и могут фиксировать на себе этот иммуноглобулин. Другие типы клеток тоже обладают такой способностью, но плотность представления этого рецептора на тучных клетках и базофилах несопоставимо выше, чем на других клетках (табл. 4).

Возникает вопрос: в каких же условиях может проявляться этот ответ и, соответственно, для каких ситуаций этот ответ необходим и какой конечный результат активации этого процесса может наблюдаться в организме. Давно известно: если антиген/аллерген подается в режиме низких доз и в определенном временном режиме, возникает ответ в виде образования антител изотипа IgE. Если поступление осуществляется в режиме высоких, возрастающих доз антигена (и аллергена в том числе), возникает усиление другого типа иммунного ответа и одновременно ограничение IgE-ответа. Этот другой тип, который наблюдается в искусственных условиях при проведении аллерген-специфической иммунотерапии, может происходить и в естественных условиях (рис. 5). По крайней мере, всем хорошо известно, что у пчеловодов преимущественно образуются антитела изотипа IgG к антигенам (аллергенам) яда пчел и они обеспечивают узнавание аллергена, его инактивацию, а потому нет необходимости прибегать к стимуляции иммунного ответа, опосредованного антителами изотипа IgE.

Важно подчеркнуть, что по мере формирования иммунного ответа, соответствующего образованию антител изотипа IgG, возникает способность тормозить течение естественного пути формирования иммунного ответа, связанного с образованием антител изотипа IgE. Таким образом, природа предусмотрела, что в случае, когда можно обеспечить иммунный ответ за счет механизма, не связанного с образованием IgE, IgE-опосредованный механизм, который направлен на распознавание ничтожнейших количеств генетически чужеродного материала, может затухать и нет необходимости прибегать к нему (рис. 6).

Возникает вопрос: что же особенного может быть в функциональных особенностях тех организмов, у которых развивается аллергический ответ? Следует обратить внимание на важнейшую функцию - барьерную, которая в конечном счете определяет, проникнет аллерген во внутреннюю среду организма или нет. Измененная барьерная проницаемость для аллергена может представлять собой решающую, главную форму предрасположения к аллергии, которая в конечном счете определит, быть или не быть аллергическому ответу.

Отдельные исследования, которые обосновывали такую вероятность, были выполнены еще в конце 1960-х - в начале 1970-х гг. Хотелось бы кратко остановиться на интересной работе Д.Г. Марша и соавт. - авторитетного исследовательского коллектива, возглавляемого Л.М. Лихтенштейном.

Она состояла в следующем: добровольцев искусственно сенсибилизировали аллергеном райграсса путем парентерального введения этого аллергена. Через какое-то время у добровольцев определялись антитела изотипа IgE к этому аллергену. Клетки добровольцев (базофильные лейкоциты периферической крови) проявляли повышенную чувствительность к аллергену, что было установлено по их способности высвобождать гистамин при действии аллергена. Кожные скарификационные пробы также были положительными. Иными словами, все признаки наличия повышенной чувствительности, сенсибилизации организма к аллергену были определены.

Вместе с тем, если таких лиц помещали в зону естественного выброса пыльцы райграсса, где у пациентов с поллинозом, вызванным этим аллергеном, возникали выраженные клинические проявления в виде риноконъюнктивита, то у лиц, искусственно сенсибилизированных, никаких клинических проявлений поллиноза не возникало [7]. Казалось бы, это наводит на мысль о том, что естественная проницаемость барьерной системы является чем-то очень важным и существенным для развития клинических проявлений повышенной чувствительности. Следует отметить, что ни в самой этой работе, ни в 10 исследованиях, в которых были цитированы результаты, полученные в ней, материалы не обсуждались в контексте барьерных тканей.

Мне кажется, что работа Д.Г. Марша и соавт. - одна из первых работ, где был получен фактический материал, который можно интерпретировать как результат, подтверждающий значимость изменений барьерной ткани как решающей формы предрасположения к аллергическому ответу. Начиная с 1990-х - начала 2000-х гг. появилось очень много экспериментальных данных, устанавливающих и конкретизирующих формы участия барьерных систем в аллергии. Многие исследовательские группы, которые занимались изучением барьерной функции, подтверждали, что у пациентов с аллергическими реакциями действительно повышена проницаемость эпидермального барьера, эпителиальных барьеров воздухоносных путей и желудочно-кишечного тракта, т. е. повышенная проницаемость барьерных тканей к аллергенам может быть общей закономерностью, важным условием формирования аллергии и возникновения аллергической реакции. Можно предположить, что аллергия представляет собой вынужденную реакцию на поступление аллергена в организм в определенном дозовом и временном режиме, которая развивается при несостоятельности барьерных систем [8, 9].

Режим низкодозовых воздействий становится узнаваемым организмом животного, и здесь следует особо подчеркнуть, что рассматривать антигены (аллергены) как некие безобидные вещества вряд ли оправдано, поскольку в организм поступает именно чужеродная генетическая информация, которая может быть небезразлична, если она остается неузнаваемой в организме высокоразвитых животных. Кроме того, важно напомнить, что все участники эффекторного звена аллергического ответа, включая антитела изотипа IgE, высокоаффинные рецепторы, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, задействованы в разнообразнейших гомеостатических функциях: противопаразитарной, противовирусной, антибактериальной, противогрибковой, в противоопухолевом действии, защите от ядов и токсинов, в процессах репарации тканей, иммунорегуляции, в метаболическом гомеостазе [10-22]. Приведенный перечень показывает, сколь значимы могут быть функциональные свойства участников IgE-опосредованной системы в организме при выполнении гомеостатической функции.

Сравнительно недавно была опубликована совместная работа с Р.М. Хаитовым, посвященная оценке возможных последствий удаления участников механизма аллергии, которые могут быть задействованы в выполнении гомеостатических функций [23].

Хотелось бы еще раз в обобщенной форме напомнить особенности аллергической реактивности:

· Эволюционная подготовленность новой формы реактивности у высокоорганизованных животных.

· Аллергическая реактивность обеспечивает ответ на поступление в организм низких доз аллергена в определенном временном режиме. Вполне вероятно, что эти низкодозовые антигенные стимуляции могут быть небезразличны не только для особей, у которых аллергены проникают через барьеры и оказывают иммуностимулирующее действие. Нельзя исключать влияния таких воздействий на потомство этих особей.

· Аллергический ответ развивается в естественных условиях при повышенной проницаемости гистогематических барьеров для аллергенов.

· Аллергическая реактивность участвует в выполнении прогомеостатических функций. Последнее, конечно, не однозначно. Все зависит от особенностей самого процесса, от особенностей вовлечения в него тучных клеток и других участников эффекторной фазы аллергического ответа. Например, противоопухолевое действие тех же тучных клеток неоднозначно, оно может быть противоопухолевое, проопухолевое - это зависит от вида опухолевого поражения и расположения тучных клеток по отношению к опухолевым клеткам. Но тем не менее все эти системы, все эти участники аллергической реакции задействованы в разнообразных гомеостатических функциях.

Таким образом, стратегически перспективное направление разработки противоаллергических способов лечения и профилактики - совершенствование существующих и создание новых методов, направленных не на исключение возможности аллергической реакции, а на устранение потребности в развитии аллергического ответа. В первую очередь это восстановление функции барьерных систем. Это аллерген-специфическая иммунотерапия, которая использует высокие дозы аллергена и тем самым делает необязательным привлечение к иммунному ответу аллергической формы реакции. Это поддержание естественных механизмов сдерживания и разрешения аллергического процесса, которые становятся доступными в наше время.

Вот те важные обстоятельства, на которые хотелось бы обратить внимание и соответственно привлечь к разработке и исследованию тех разделов фундаментальной аллергологии, которые позволят не только понять сущность этой уникальной формы реагирования, но и обосновать усовершенствование существующих и разработку новых способов лечебного контроля аллергических заболеваний.

Литература

1. Burchett J.R., Dailey J.M., Kee S.A., Pryor D.T., Kotha A., Kankaria R.A., Straus D.B., Ryan J.J. Targeting mast cells in allergic disease: current therapies and drug repurposing. Cells. 2022; 11 (19): 3031. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells11193031

2. Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (5): 362-75. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri3427

3. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 121-50. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imr.12634

4. Hellman L.T., Akula S., Thorpe M., Fu Z. Tracing the origins of IgE, mast cells, and allergies by studies of wild animals. Front Immunol. 2017; 8: 1749. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01749

5. Taylor A.I., Gould H.J., Sutton B.J., Calvert R.A. Avian IgY binds to a monocyte receptor with IgG-like kinetics despite an IgE-like structure. J. Biol. Chem. 2008; 283 (24): 16384-90. DOI: https://www.doi.org/10.1074/jbc.M801321200

6. Cappella A., Durham S.R. Allergen immunotherapy for allergic respiratory diseases. Hum. Vaccin. Immunother. 2012; 8 (10): 1499-512. DOI: https://www.doi.org/10.4161/hv.21629

7. Marsh D.G., Lichtenstein L.M., Norman P.S. Induction of IgE-mediated immediate hypersensitivity to group I rye grass pollen allergen and allergoids in non-allergic man. Immunology. 1972; 22 (6): 1013-28. PMID: 4113385; PMCID: PMC1407884.

8. Гущин И.С. Немедленная аллергия клетки. Москва : "Медицина", 1976. 176 с. : ил.

9. Гущин И.С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Пат. физиол. эксп. тер. 1979; 34 (4): 3-11.

10. Galli S.J. The mast Cell-IgE paradox: from homeostasis to anaphylaxis. Am. J. Pathol. 2016; 186 (2): 212-24. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ajpath.2015.07.025

11. Burton O.T., Oettgen H.C. Beyond immediate hypersensitivity: evolving roles for IgE antibodies in immune homeostasis and allergic diseases. Immunol. Rev. 2011; 242 (1): 128-43. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01024.x

12. Dudeck A., Köberle M., Goldmann O., Meyer N., Dudeck J., Lemmens S., Rohde M., Roldán N.G., Dietze-Schwonberg K., Orinska Z., Medina E., Hendrix S., Metz M., Zenclussen A.C., von Stebut E., Biedermann T. Mast cells as protectors of health. J. Allergy Clin. Immunol. 2019; 144 (4S): S4-S18. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2018.10.054

13. Mukai K., Tsai M., Starkl P., Marichal T., Galli S.J. IgE and mast cells in host defense against parasites and venoms. Semin Immunopathol. 2016; 38 (5): 581-603. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00281-016-0565-1

14. Yoshikawa S., Miyake K., Kamiya A., Karasuyama H. The role of basophils in acquired protective immunity to tick infestation. Parasite Immunol. 2021; 43 (5): e12804. DOI: https://www.doi.org/10.1111/pim.12804

15. Marshall J.S., Portales-Cervantes L., Leong E. Mast cell responses to viruses and pathogen products. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (17): 4241. DOI: https://www.doi.org/10.3390/ijms20174241

16. Lu F., Huang S. The roles of mast cells in parasitic protozoan infections. Front Immunol. 2017; 8: 363. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2017.00363

17. Conti P., D’Ovidio C., Conti C., Gallenga C.E., Lauritano D., Caraffa A., Kritas S.K., Ronconi G. Progression in migraine: Role of mast cells and pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. Eur. J. Pharmacol. 2019; 844: 87-94. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.12.004

18. Simon H.U., Yousefi S., Germic N., Arnold I.C., Haczku A., Karaulov A.V., Simon D., Rosenberg H.F. The cellular functions of eosinophils: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 11-23. DOI: https://www.doi.org/10.1159/000504847

19. Klion A.D., Ackerman S.J., Bochner B.S. contributions of eosinophils to human health and disease. Annu. Rev. Pathol. 2020; 15: 179-209. DOI: https://www.doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032756

20. Palm N.W., Rosenstein R.K., Medzhitov R. Allergic host defences. Nature. 2012; 484 (7395): 465-72. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nature11047

21. Varricchi G., Rossi F.W., Galdiero M.R., Granata F., Criscuolo G., Spadaro G., de Paulis A., Marone G. Physiological roles of mast cells: Collegium Internationale Allergologicum Update 2019. Int. Arch. Allergy Immunol. 2019; 179 (4): 247-61. DOI: https://www.doi.org/10.1159/000500088

22. Chauhan J., McCraw A.J., Nakamura M., Osborn G., Sow H.S., Cox V.F., Stavraka C., Josephs D.H., Spicer J.F., Karagiannis S.N., Bax H.J. IgE Antibodies against cancer: efficacy and safety. Antibodies (Basel). 2020; 9 (4): 55. DOI: https://www.doi.org/10.3390/antib9040055

23. Гущин И.С., Хаитов Р.М. Устранение участников механизма аллергии - устранение механизмов гомеостаза? Новые подходы к лечению аллергии. Российский аллергологический журнал. 2022; 19 (1): 11-42. DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1514

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)