Ингибиторные молекулы как регуляторы иммунной толерантности при беременности

• Хонина Наталья Алексеевна
• Пасман Наталья Михайловна
• Черных Елена Рэмовна

Резюме

В обзоре представлены современные данные об иммунорегуляторной роли ингибиторных сигнальных молекул (ИСМ), которые в совокупности с лигандами являются негативными регуляторами иммунных реакций. Наиболее изучены такие молекулы, как CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), Tim-3 (CD366), а также Lag-3 (CD223), Tigit и VISTA.

Взаимодействие ингибиторных рецепторов с их лигандами активирует ряд механизмов: изменяет соотношение Th1/Th2, Th17/Tрег и M1/M2 в сторону доминирования клеток с иммуносупрессорной активностью; индуцирует генерацию регуляторных T-клеток, которые подавляют пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов, стимулируют пролиферацию децидуальных CD8⁺-T-клеток и, соответственно, секрецию противовоспалительных цитокинов. Усиление экспрессии или коэкспрессии ИСМ на Т-лимфоцитах приводит к клеточному истощению, что значительно снижает функциональную активность Т-клеток.

Согласно современным исследованиям, ингибиторным молекулам отводится существенная роль в поддержании нормально протекающей беременности. В обзоре представлены данные об экспрессии ИСМ на децидуальных и периферических Т-клетках во всех триместрах беременности, что подтверждает значение ингибиторных рецепторов и лигандов в индукции толерантности к аллоантигенам плода. При этом наступление беременности сопровождается повышением уровня экспрессии ингибиторных молекул PD-1, CTLA-4, Tim-3 и их лигандов на клетках децидуальной ткани и на лимфоцитах в периферической циркуляции, что способствует формированию физиологической иммуносупрессии. Развитие гестационных осложнений, таких как невынашивание беременности и преэклампсия, сопровождается нарушением экспрессии ИСМ как на локальном, так и на системном уровнях.

Ключевые слова:ингибиторные сигнальные молекулы; PD-1; TIM-3; Lag-3; Tigit; VISTA; беременность; преэклампсия

Ингибиторные сигнальные молекулы (ИСМ) включают семейство рецепторов и их лигандов, которые экспрессируются на иммунокомпетентных клетках, регулируют иммунный ответ и способствуют индукции толерантности. Наиболее изучены CTLA-4 (ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами антиген 4; CD 152), PD-1 (молекула программированной клеточной смерти - 1; CD 279), Tim-3 (Т-клеточный иммуноглобулин муцин 3, CD366), а также Lag-3 (активирующий лимфоциты ген 3; CD223), Tigit (Т-клеточный иммунорецептор с Ig и ITIM доменами) и VISTA (V-доменный иммуноглобулиновый супрессор активации Т-клеток) [1-4].

Для активации ингибиторных молекул необходимо их взаимодействие с лигандами, что приводит к запуску ингибирующих и активирующих сигналов. Физиологическая роль ингибиторных молекул заключается в подавлении иммунного ответа путем негативной регуляции эффекторных иммунных клеток и активации Т-регуляторных клеток (Трег). Это проявляется подавлением пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов Th1- и Th17-клетами, цитотоксической активности и выживаемости лимфоцитов [2]. Повышенная экспрессия, особенно коэкспрессия ингибиторных рецепторов на этапе формирования Т-клеток памяти отражает также дисфункциональное состояние Т-лимфоцитов (Т-клеточное истощение), которое является еще одним механизмом ограничения эффекторных функций Т-клеток [5, 6]. Кроме того, связывание этих рецепторов с лигандами на Трег приводит к усилению пролиферации и супрессорной активности последних [7].

Согласно данным последних лет, ИСМ также играют фундаментальную роль в реализации успешной беременности. Беременность является естественной моделью иммунной толерантности, при которой иммунная система матери перестраивается таким образом, чтобы противостоять инфекционным заболеваниям и одновременно не отторгнуть полуаллогенный плод. Данные литературы подтверждают непосредственное участие ингибиторных рецепторов в иммунной перестройке при беременности, что проявляется повышенной экспрессией и коэкспрессией CTLA-4, PD-1, Tim-3 децидуальными Т-клетками при нормальной беременности [2], снижении их экспрессии при привычном невынашивании [8]. Также имеются экспериментальные данные о возможности блокады сигнальных путей от указанных рецепторов для прерывания беременности у мышей [9]. Появляются все новые доказательства того, что ингибиторные молекулы являются непосредственными участниками индукции толерантности. В данном обзоре представлены результаты исследований роли ингибиторных молекул в индукции иммунной толерантности матери к антигенам плода.

CTLA-4

CTLA-4 экспрессируется на Трег, активированных CD8⁺- и CD4⁺-Т-лимфоцитах, естественных киллерных клетках (НК) [2, 4]. Ингибирующий эффект CTLA-4 обусловлен взаимодействием с лигандами В7 (CD80/CD86), присутствующими на поверхности антиген-представляющих клеток (АПК). CTLA-4 и CD28 являются гомологичными рецепторами, которые конкурентно взаимодействуют с лигандами CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2), но опосредуют противоположные функции в активации Т-клеток. В то время, как CD28 стимулирует и поддерживает Т-клеточный ответ, CTLA-4 его ослабляет посредством различных механизмов. CTLA-4 взаимодействует с CD80/CD86 с более высоким сродством, чем CD28. Также молекула CTLA-4 способствует удалению молекул CD80/86 с поверхности АПК за счет транс-эндоцитоза (фагоцитоза) [4].

До активации Т-клетки экспрессируют низкий уровень CTLA-4, который преимущественно локализуется во внутриклеточных компартментах, но после взаимодействия с лигандами уровень экспрессии CTLA-4 значительно возрастает [10]. Одним из механизмов ингибиции иммунного ответа при связывании CTLA-4-B7 является способность CTLA-4 конкурировать с CD28 за связывание с лигандами В7, что препятствует активации Т-клеток и усилению пролиферативного ответа. Вторым, не менее важным механизмом является подавление активации Т-клеток через усиление экспрессии IDO в АПК или индукцию синтеза ТФРβ в CTLA-4-экспрессирующих Т-клетках [2].

При наступлении беременности уровень экспрессии CTLA-4 на клетках повышается как в периферической циркуляции, так и в децидуальной ткани [8, 9]. При этом уровень экспрессии CTLA-4 в децидуальной ткани положительно коррелирует с продукцией Th2-цитокинов и отрицательно с продукцией Th1-цитокинов [11]. Лиганды к CTLA-4 (CD80, CD86) также присутствуют на децидуальных АПК и демонстрируют тот же профиль экспрессии, что и на периферических клетках при нормальной беременности [11]. Исследования роли полиморфизма гена CTLA4 показали, что генотип 49GG был связан со сниженной ингибирующей функцией CTLA-4, тогда как индивидуумы с генотипом AA имели более высокую экспрессию CTLA-4 как в цитоплазме, так и на поверхности активированных Т-клеток [12].

Данные об экспрессии CTLA-4 при невынашивании беременности и самопроизвольном аборте противоречивы. Так, ранее было показано отсутствие существенной разницы во внутриклеточной и поверхностной экспрессии CTLA-4 на периферических и децидуальных T-клетках по отношению к соответствующим показателям у небеременных и здоровых беременных в группе сравнения. Позднее были представлены данные о том, что уровень экспрессии CTLA-4 на периферических и децидуальных лимфоцитах значительно снижен. Было показано, что децидуальные CD8⁺-клетки, экспрессирующие Tim-3⁺ и CTLA-4⁺, продуцировали противовоспалительные цитокины и снижение их уровня регистрировалось при невынашивании беременности [9]. Соотношение CTLA-4⁺/CD28⁺-клеток в популяции Трег при выкидыше было значительно ниже, чем при нормальной беременности [11, 12].

О роли CTLA-4 в патогенезе преэклампсии (ПЭ) имеется мало информации и она достаточно противоречива. Согласно одним данным, экспрессия CTLA-4 на Т-клетках в децидуальной ткани у беременных с ПЭ была снижена [13]. По другим данным, выявлено повышение уровня CTLA-4 и CD80 в периферической циркуляции у женщин с ПЭ по отношению к здоровым беременным (группа сравнения) [14, 15]. Что касается исследования полиморфизма гена CTLA4, выявлена взаимосвязь фенотипа GG у беременных с развитием ПЭ [16].

PD-1

Молекула PD-1 экспрессируется на поверхности T- и B-лимфоцитов, НK и АПК. Цитоплазматический структурный домен PD-1 содержит два классических ингибиторных мотива: ITSM и ITIM. С рецептором PD-1 связываются два типа лигандов из семейства В7 - PD-L1 (CD274) и PD-L2 (CD275) [17]. Лиганд PD-L1 широко представлен на клетках иммунной системы. Экспрессия PD-L2 ограничена дендритными клетками (ДК) и макрофагами, но данный лиганд обладает более высоким сродством к PD-1 [17]. Связывание PD-1 с его лигандами индуцирует сильный ингибирующий сигнал, что проявляется подавлением пролиферации и дифференцировки Т-клеток, продукции Th1-цитокинов (ИФН-γ, ФНОa, ИЛ-2), цитотоксической активности Т-лимфоцитов и выживаемости Т-клеток [2]. Кроме того, взаимодействие PD-1 и PD-L1 способно индуцировать конверсию эффекторных Т-клеток в Трег и усиливать экспрессию FoxP3. Известно, что экспрессия PD-L1 и PD-L2 регулируется провоспалительными цитокинами (ИФН-β, ИФН-γ и ФНОα), колониестимулирующими факторами, липополисахаридами [18].

В литературе представлены данные об экспрессии PD-1 на Т-клетках децидуальной ткани при беременности. В течение I триместра наблюдалась повышенная экспрессия PD-1 децидуальными CD8⁺-, CD4⁺-T-клетками по сравнению с клетками периферической крови [19, 20].

Лиганды PD-L1/PD-L2 представлены в периферической крови и децидуальной ткани в течение всей беременности, при этом уровень экспрессии лигандов был выше, чем у небеременных женщин. Но наиболее высокий уровень экспрессии PD-L1 отмечался на Трег в течение I и II триместров гестации. В III триместре наблюдалось снижение экспрессии PD-L1 на CD4⁺-, CD8⁺-T-клетках и Tрег [21]. Вместе с тем отмечается, что повышенная экспрессия ингибиторных рецепторов на децидуальных CD8⁺-Т-клетках не коррелирует с их цитотоксическим потенциалом [19, 22].

Данные об экспрессии PD-1 периферическими Т-клетками при беременности противоречивы и представлены немногочисленными сообщениями. В исследованиях одних авторов не выявлено возрастания PD-1⁺-Т-клеток при нормальной гестации [4, 21], в то время как, по другим данным, вторая половина нормальной беременности характеризуются повышенным содержанием циркулирующих CD8⁺PD-1⁺-Т-лимфоцитов [15]. Содержание растворимой формы PD-L1 в крови женщин повышается при наступлении беременности [23, 24].

При угрозе невынашивания беременности было выявлено снижение экспрессии PD-1 и PD-L1 децидуальными клетками как на уровне мРНК, так и на уровне белка по сравнению со здоровыми субъектами [25]. В периферической циркуляции, напротив, содержание CD4⁺PD-1⁺-клеток у беременных с угрозой невынашивания возрастало [26]. Было обнаружено, что экспрессия PD-1 и PD-L1 на Th17-клетках, а также PD-1 на Th1-клетках значительно снижена у женщин с угрозой невынашивания, что приводит к дисбалансу между Th17/Tрег- и Th1/Th2-клетками [20, 27]. Полученные данные подтверждаются в экспериментальных моделях (in vitro и in vivo), где показано, что блокада ИСМ, в том числе PD-1 и Tim-3, приводит к снижению продукции Th2-цитокинов децидуальными CD4⁺-Т-клетками и увеличению резорбции плода у беременных самок [9].

Данные научной литературы об особенностях экспрессии PD-1 на Т-клетках беременных с ПЭ свидетельствуют о возрастании относительного количества циркулирующих и децидуальных CD8⁺PD-1⁺-клеток с повышенным цитотоксическим потенциалом в сравнении с неосложненной беременностью [28]. При этом у беременных с ПЭ был отмечен повышенный уровень экспрессии PD-1 на Tрег и пониженный уровень экспрессии PD-1 на Th17-клетках, что указывает на дисбаланс Tрег/Th17 при развитии поздних гестационных осложнений [3, 29]. Другие авторы, напротив, отмечают снижение экспрессии PD-1 на циркулирующих [15] и на децидуальных CD8⁺-Т-клетках, а также их более низкий цитотоксический потенциал [22]. Снижение экспрессии PD-1 может быть связано с отщеплением мембранной формы рецептора, способного оказывать стимулирующий эффект на Т-клетки через блокирование PD-L1/PD-1- и PD-L2/PD-1-сигнальных путей [30].

Tim-3

Члены семейства TIM кодируются у человека тремя генами (HAVCR1, HAVCR2, TIMD4), которые соответственно кодируют Tim-1, Tim-3 и Tim-4. Сообщается, что Tim-3 экспрессируется многими типами иммунных клеток, включая НK и НKT, Tрег, Th1, Th17, а также АПК. Известно, что Tim-3 связывается с различными лигандами, включая галектин-9 (Gal-9), молекулу клеточной адгезии карциноэмбрионального антигена 1 (CEACAM1), белок группы высокой подвижности B1 (HMGB1) и фосфатидилсерин (PtdSer), которые в свою очередь взаимодействуют с различными участками внеклеточного домена иммуноглобулина.

Молекула CEACAM1 является недавно идентифицированным лигандом Tim-3, который экспрессируется на поверхности АПК и активированных Т-клеток [4]. Образование комплекса CEACAM1/Tim-3 играет решающую роль в регуляции аутоиммунного и противоопухолевого иммунитета. Другим идентифицированным лигандом Tim-3 является PtdSer, который высвобождается из апоптотических клеток и, связываясь с Tim-3, способствует выведению апоптотических телец и перекрестной презентации антигена с помощью Tim-3⁺-ДК [4]. На сегодняшний день нет достаточных доказательств относительно роли Tim-3/CEACAM1- и Tim-3/PtdSer-сигнальных путей в репродуктивном процессе. Относительно HMGB1 известно, что данный белок участвует в провоспалительном ответе, который важен как для ранних стадий беременности, так и для успешного начала родов [31].

Больше данных касается взаимосвязи Tim-3 с Gal-9 на различных этапах репродуктивного процесса. Молекула Tim-3 также играет двойную роль, выступая одновременно в качестве маркера активации и ингибиции в зависимости от условий. В экспериментальных работах P. Mingo и соавт. показано, что взаимодействие Tim-3/Gal-9 активирует выработку макрофагами провоспалительного цитокина ИЛ-1β [32], в то время как J. Li и соавт. указывают, что введение растворимого Gal-9 переключает поляризацию децидуальных макрофагов на M2-подтип [33]. Но в условиях, которые стимулируют сверхэкспрессию Gal-9, передача сигналов Tim-3 приводит к гибели Th1- и Th17-клеток, а также индуцирует состояние Т-клеточного истощения [34]. С другой стороны, сигналинг через Tim-3 усиливает пролиферацию Tрег и их супрессорную активность [7]. В результате происходит смещение баланса между эффекторными и регуляторными Т-клетками в сторону доминирования Трег.

Доля Tim-3, экспрессируемая на децидуальных Tрег и CD8⁺-клетках, была значительно выше, чем на периферических Т-лимфоцитах [19]. На границе мать-плод соответствующая частота и функция децидуальных Tim-3⁺CTLA-4⁺CD8⁺-Т-клеток необходимы для поддержания нормальной беременности, а уменьшение количества и нарушение функции данной субпопуляции коррелирует с вероятностью выкидыша [8]. Что касается периферической циркуляции, то экспрессия Tim-3 на НK и цитотоксических Т-клетках остается неизменной во всех триместрах беременности и снижается только при угрозе выкидыша [26]. Экспрессия лиганда Gal-9 на периферических Tрег возрастает при наступлении беременности [23, 35].

Что касается экспрессии Tim-3-рецепторов на Т-клетках у беременных с ПЭ, представлены данные о снижении рецепторов на децидуальных и периферических CD8-Т-лимфоцитах [36]. Относительно функциональной активности CD8⁺Tim-3⁺-клеток сообщения неоднозначны. Так, показано, что децидуальные CD8⁺Tim-3⁺-Т-клетки характеризуются высокой секрецией ИЛ-4 и ИЛ-10, а блокирование Tim-3-сигнального пути подавляет продукцию противовоспалительных цитокинов и усиливает продукцию ИФН-γ [37]. С другой стороны, имеются сообщения, что CD8⁺Tim-3⁺-Т-клетки беременных с ПЭ отличаются более высоким цитотоксическим потенциалом по сравнению с CD8⁺Tim-3^--Т-клетками, а также с CD8⁺Tim-3⁺-Т-клетками беременных с неосложненной гестацией [38]. Поскольку Tim-3 играет важную роль в негативной регуляции Th1 и Th17, уменьшение доли Tim-3⁺-клеток может свидетельствовать о смещении баланса в сторону доминирования провоспалительных субпопуляций Т-хелперных клеток.

Lag-3

Lag-3 (CD223) - ингибиторный рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках и субпопуляции НK-клеток, имеет ряд существенных отличий от CTLA-4 и PD-1. Lag-3 - трансмембранный белок I типа с четырьмя внеклеточными Ig-подобными доменами, которые имеют ~ 20 % гомологии аминокислот с CD4. Кроме того, ген LAG3 расположен рядом с областью, кодирующей CD4 (12-я хромосома), и имеет аналогичную последовательность и организацию интронов/экзонов, что убедительно указывает на ранее существовавшего общего эволюционного предка.

Молекула главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) является каноническим лигандом для Lag-3, а не связана с обычным коингибиторным лигандом, таким как ITIM. Однако Lag-3 содержит несколько аминокислотных последовательностей, которые опосредуют передачу отрицательного внутриклеточного сигнала, а удаление любого из них отменит тормозящую функцию Lag-3.

Как только Lag-3 связывается с MHC-II, он передает ингибирующие сигналы через свой цитоплазматический домен и ингибирует активацию CD4⁺-Т-клеток [4]. Тем не менее молекулярные механизмы передачи сигнала остаются малоизученными по сравнению с другими чекпойнт-молекулами. Предполагается, что высокоаффинное взаимодействие Lag-3/MHC-II является основным механизмом ингибирующей активности Lag-3 посредством конкуренции с CD4 за молекулы MHC-II. Обсуждается роль Lag-3 как регулятора иммунного ответа при беременности. В единичных работах сообщается об экспрессии Lag-3 на децидуальных Tрег и CD8⁺-T-клетках уже на ранних сроках беременности [39, 40]. При этом у беременных экспрессия Lag-3 была выше на децидуальных Т-клетках, чем на периферических клетках. При развитии ПЭ обнаружено достоверное снижение экспрессии Lag-3 периферическими CD4⁺- и CD8⁺Т-клетками [40].

Другие потенциальные лиганды, отличные от MHC-II, включают галектин-3 (Gal-3), фибриноген-подобный белок 1 (FGL1), лектин синусоидальных эндотелиальных клеток печени и волокна α-синуклеина. Так, лиганд Gal-3 обнаруживается в периферической циркуляции у женщин на протяжении всей беременности [41]. Сообщалось, что дефицит Gal-3 во время беременности увеличивает риск задержки развития плода из-за фетоплацентарной недостаточности и мальперфузии [41]. Другой лиганд - FGL1 - связывается с Lag-3 независимо от MHC-II, после чего данная ассоциация проявляет иммуносупрессорную активность, ингибируя антиген-специфические Т-клетки [42]. По данным авторов, экспрессия FGL1 обнаруживается в клетках плацентарного трофобласта. Недавние исследования показали, что активация экспрессии FGL1 помогает уменьшить прогрессирование ПЭ [4, 43].

Высокая экспрессия Lag-3, PD-1 и CTLA-4 на децидуальных CD8⁺-Т-клетках, сопровождается низкой цитолитической активностью последних, что позволяет предположить, что децидуальная микросреда снижает эффекторные реакции для поддержания толерантности к фетальным антигенам [44]. В недавно опубликованном исследовании показано, что экспрессия коингибирующих молекул Lag-3 и PD-1 на специфических для плода склонных к истощению материнских CD8⁺-T-клетках необходима для предотвращения потери плода во время повторной беременности [39]. Это позволяет предположить, что Lag-3 и PD-1 участвуют в иммунной памяти при гестации, что может играть роль при следующей беременности.

VISTA

Молекула VISTA имеет наибольшую гомологию с семейством B7 (PD-L1), но не обладает классическим мотивом ITIM/ITSM, что отличает его от других молекул корецептора B7. У рецептора VISTA есть два лиганда с иммуносупрессивными функциями: гликопротеиновый лиганд-1 P-селектина (PSGL-1) и V-set, содержащий иммуноглобулиновый домен 3 (VSIG3) [45]. Взаимодействие с ними приводит к ингибированию функции Т-клеток. Отличительной особенностью VISTA является то, что он действует не только как лиганд, экспрессируемый на AПК, но также может действовать как рецептор на Т-клетках. Таким образом, VISTA, как рецептор, может передавать сигналы клеткам аналогично PD-1.

Известно, что VISTA в основном экспрессируется на гемопоэтических клетках, а также моноцитах, макрофагах, ДК и Т-клетках. В настоящее время недостаточно данных о роли VISTA и его лигандов в репродукции. Представлены данные, что VISTA и PSGL-1 высокоэкспрессированы в тканях плаценты, но данные об экспрессии лиганда VSIG3 отсутствуют. Было обнаружено, что высокая экспрессия PSGL-1 может быть связана с патологической беременностью и бесплодием, что предполагает участие лиганда в контроле репродуктивного процесса [4]. Экспериментальные исследования показали, что PD-1 и VISTA могут действовать синергически, хотя они используют различные пути активации [46].

Первые исследования по оценке влияния ингибиторных ИСМ на вынашивание беременности, проведенные I. Guleria и соавт. на экспериментальных моделях, продемонстрировали их роль при отторжении аллогенных плодов [47]. С тех пор во многих исследованиях предпринимались попытки раскрыть лежащие в основе отторжения молекулярные механизмы. Можно заключить, что взаимодействие чекпойнт-рецепторов с их лигандами способствует поддержанию толерантности при беременности посредством нескольких механизмов: смещения соотношения Th1/Th2, Th17/Tрег и M1/M2 в сторону доминирования клеток с регуляторной активностью; усиления иммуносупрессорной активности Tрег за счет подавления активности эффекторных Т-клеток; стимуляции пролиферации децидуальных CD8⁺-T-клеток и секреции Th2-цитокинов. Также возможно, что активация ингибиторных сигналов, например через PD-1/PD-L1, способствует дифференцировке наивных Т-клеток в "отцовский антиген-специфичный фенотип", поскольку уже сообщалось, что Трег и специфические CD8⁺-Т-клетки широко представлены в децидуальной ткани. В последние годы обсуждаются подходы к возможного терапевтического применения анти-PD1/CTLA4-молекул как в экспериментальной моделях меланомы у мышей [48], так и у женщин с угрозой выкидыша [49].

Литература

1. Li W.X., Xu X.H., Jin L.P. Regulation of the innate immune cells during pregnancy: An immune checkpoint perspective. J. Cell Mol. Med. 2021; 25 (22): 10362-75. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.17022

2. Miko E., Meggyes M., Doba K., Barakonyi A., Szereday L. Immune checkpoint molecules in reproductive immunology. Front Immunol. 2019; 18 (10): 846. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00846

3. Mittelberger J., Seefried M., Franitza M., Garrido F., Ditsch N., Jeschke U. et al. The role of the immune checkpoint molecules PD-1/PD-L1 and TIM-3/Gal-9 in the pathogenesis of preeclampsia - a narrative review. Medicina (Kaunas). 2022; 20; 58 (2): 157. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina58020157

4. Zhao Si-J., Muyayalo K.P, Jing Luo J., Huang D., Gil Mor Ai-Hua Liao. Next generation of immune checkpoint molecules in maternal-fetal immunity. Immunol Rev. 2022; 308: 40-54. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.13073

5. Slutsky R., Romero R., Xu Y. Exhausted and senescent T cells at the maternal-fetal interface in preterm and term labor. J. Immunol. Res. 2019: 3128010. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3128010

6. Verdon D.J., Mulazzani M., Jenkins M.R. Cellular and molecular mechanisms of CD8⁺ T cell differentiation, dysfunction and exhaustion. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (19): 7357. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms-21197357

7. Zhang Y.H., Sun H.X. Immune checkpoint molecules in pregnancy: Focus on regulatory T cells. EurJImmunol. 2020; 50: 160-9. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.201948382.207

8. Wang S., Sun F., Li M., Qian J., Chen C., Wang M. et al. The appropriate frequency and function of decidual Tim^-3⁺CTLA^-4⁺CD8⁺ T cells are important in maintaining normal pregnancy. Cell Death Dis. 2019; 28; 10 (6): 407. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1642-x

9. Wang S., Chen C., Li M., Li M., Qian J., Sun F. et al. Blockade of CTLA-4 and Tim-3 pathways induces fetal loss with altered cytokine profiles by decidual CD4⁺T cells. Cell Death Dis. 2019; 10: 15. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-018-1251-0

10. Oyewole-Said D., Konduri V., Vazquez-Perez J., Weldon S.A., Levitt J.M., Decker W.K. Beyond T-cells: functional characterization of CTLA-4 expression in Immune and Non-Immune cell types. Front Immunol. 2020; 11: 608024. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.608024

11. Jin L.P., Fan D.X., Zhang T., Guo P.F., Li D.J. The costimulatory signal upregulation is associated with Th1 bias at the maternal-fetal interface in human miscarriage. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66: 270-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.00997

12.  Fan Q., Zhang J, Cui Y., Wang C., Xie Y., Wang Q. et al. The synergic effects of CTLA-4/Foxp3-related genotypes and chromosomal aberrations on the risk of recurrent spontaneous abortion among a Chinese Han population. J. Hum. Genet. 2018; 63: 579-87. DOI: https://doi.org/10.1038/s10038-018-0414-2

13. Madadi S., Mohammadinejad S., Alizadegan A., Hojjat-Farsangi M., Dolati S., Expression level of immune checkpoint inhibitory factors in preeclampsia. Hum Immunol. 2022; 83: 628-36. DOI: https://doi.org/10.1016/j. humimm. 2022.07.004

14. NazHawre T., Shatha R.M. Correlation of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 and CD80 with some trace elements in preeclampsia. HIV Nursing. 2022; 22: 1876-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2022.07.004

15.  Сметаненко E.A., Хонина Н.A., Леплина O.Ю., Тихонова M.A., Пасман Н.M., Черных E.Р. Экспрессия ингибиторных рецепторов PD-1, CTLA-4 и Tim-3 периферическими T-клетками при беременности. Бюлл. Сиб мед. 2022; 21 (3): 87-95. DOI: https://doi.org/10.20538/1682-0363- 2022-3-87-95

16. Samsami D.A, Doroudchi M., Kalantari T., Pezeshki A.M., Ghaderi A. Heterozygosity in CTLA-4 gene and severe preeclampsia. Int. J. Gynecol. Obstet. 2005; 88: 19-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2004.09.007

17. Zhao Y., Zheng Q., Jin L. The role of B7 family molecules in maternal-fetal immunity. Front. Immunol. 2020; 11: 458. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00458

18. Zhang Y.H., Tian M., Tang M.X., Liu Z.Z, Liao A.H. Recent insight into the role of the PD-1/PD-L1 pathway in feto-maternal tolerance and pregnancy. Am J Reprod. Immunol. 2015; 74 (3): 201-8. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12365

19. Meggyes M., Miko E., Szigeti B., Farkas N., Szereday L. The importance of the PD-1/ PD-L1 pathway at the maternal-fetal interface. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19 (1): 74. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-019-2218-6

20. Wang S.C., Zhu X.Y., Xu Y.Y. Programmed cell death-1 (PD-1) and T-cell immunoglobulin mucin-3 (Tim-3) regulate CD4⁺ T cells to induce Type 2 helper T cell (Th2) bias at the maternal-fetal interface. Hum Reprod. 2016; 31 (4): 700-11. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew019

21.  Meggyes M., Nagy D.U., Szereday L. Investigation of the PD-1 and PD-l1 immune checkpoint molecules throughout healthy human pregnancy and in nonpregnant women. J. Clin. Med. 2020; 9 (8): 2536. DOI: https://doi.org/doi:10.3390/jcm9082536

22.  Morita K., Tsuda S., Kobayashi E., Hamana H., Tsuda K., Shima T. et al. Analysis of TCR repertoire and PD-1 expression in decidual and peripheral CD8(+) T cells reveals distinct immune mechanisms in miscarriage and preeclampsia. Front. Immunol. 2020; 11: 1082. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01082

23.  Enninga E.A.L, Harrington S.M., Creedon D.J., Ruano R., Markovic S.N., Dong H. et al. Immune checkpoint molecules soluble program death ligand 1 and galectin-9 are increased in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2018; 79: e12795. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12795

24. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. Elevated soluble PD-L1 in pregnant women’s serum suppresses the immune reaction. Front Immunol. 2019; 10: 1-8. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00086

25. Li G., Lu C., Gao J. Association between PD-1/PD-l1 and T regulate cells in early recurrent miscarriage. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (6): 6512-8.

26. Zych M., Roszczyk A., Kniotek M., Dąbrowski F., Zagożdżon R. Differences in immune checkpoints expression (TIM-3 and PD-1) on T cells in women with recurrent miscarriages-preliminary studies. J. Clin. Med. 2021; 10 (18): 4182. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10184182

27.  Wang W., Dinorah M., Garcia S. PD-1 and PD-L1 expression on T-cell subsets in women with unexplained recurrent pregnancy losses. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 83 (5): e13230. DOI: https://doi.org/10.1111 /aji.13230

28. Meggyes M., Miko E., Lajko A., Csiszar B., Sandor B., Matrai P. et al. Involvement of the PD-1/PD-L1 co-inhibitory pathway in the pathogenesis of the inflammatory stage of early-onset preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 583.

29. Zhang Y., Liu Z., Tian M. The altered PD-1/PD-L1 pathway delivers the "one-two punch" effects to promote the Treg/Th17 imbalance in pre-eclampsia. Cell Mol. Immunol. 2018; 15 (7): 710-23.

30. Song M.Y., Park S.H., Nam H.J., Choi D.H., Sung Y.C. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8(+) T-cell responses by soluble PD-1. J. Immunother. 2011; 34: 297-306.

31. Saito R., Padron J.G., Norman I.N.D., Kendal-Wright C.E. High-mobility group box 1 is a driver of inflammation throughout pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2021; 85 (1): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13328

32. Mingo P.Á., Gardner A., Hiebler S. TIM-3 regulates CD103⁺ dendritic cell function and response to chemotherapy in breast cancer. Cancer Cell. 2018; 33 (1): 60-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.019

33. Li J.H., Wang L., Liu H. Galectin-9 alleviates LPS-induced preeclampsia-like impairment in rats via switching decidual macrophage polarization to M2 subtype. Front. Immunol. 2019; 10: 1-17. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03142

34. Han G., Chen G., Shen B., Li Y. Tim-3: an activation marker and activation limiter of innate immune cells. Front. Immunol. 2013; 4: 10; 4: 449. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00449

35. Meggyes M., Miko E., Polgar B. Peripheral blood TIM-3 positive NK and CD8⁺ T cells throughout pregnancy: TIM-3/Galectin-9 interaction and its possible role during pregnancy. PLoS One. 2014; 9 (3): 1-10.

36. Wang S., Chen C., Sun F., Li M., Du M., Li X. et al. Involvement of the tim-3 pathway in the pathogenesis of pre-eclampsia. Reprod. Sci. 202; 28 (12): 3331-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00675-3

37. Daneva A.M., Hadћi-Lega M., Stefanovic M. Correlation of the system of cytokines in moderate and severe preeclampsia. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2016; 43 (2): 220-4. PMID: 27132414.

38. Miko E., Meggyes M., Bogar B., Schmitz N., Barakonyi A., Varnagy A. Involvement of Galectin-9/TIM-3 pathway in the systemic inflammatory response in early-onset preeclampsia. PLoS One. 2013; 43 (2): 220-4.DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071811

39. Kinder J.M., Turner L.H., Stelzer I.A. CD8⁺ T cell functional exhaustion overrides pregnancy-induced fetal antigen alloimmunization. Cell Rep. 2020; 31 (12): 107784. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107784

40. Liang Y., Liu Y., Wang S., Gu Y., Wang P., Meng J. Abnormal expression of the LAG-3/FGL-1 signaling pathway in patients with early-onset preeclampsia. Med. Sci. Monit. 2022; 28: e937498. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.937498

41. Freitag N., Tirado-Gonzalez I., Barrientos G. Galectin-3 deficiency in pregnancy increases the risk of fetal growth restriction (FGR) via placental insufficiency. Cell Death Dis. 2020; 11 (7): 1-9.DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-020-02791-5

42. Wang J., Sanmamed M.F., Datar I. Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitory ligand of LAG-3. Cell. 2019; 176 (1-2): 334-47.e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010

43. Cheng T.L., Chen C.H., Wu M.H., Lai C.H., Lee K.H., Lin S.H. et al. Upregulation of fibrinogen-like 1 expression contributes to reducing the progression of preeclampsia. Front. Cell Dev. Biol. 2021; 8: 757643. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.757643

44. Van Der Zwan A., Bi K., Norwitz E.R. Mixed signature of activation and dysfunction allows human decidual CD8⁺ T cells to provide both tolerance and immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 115 (2): 385-90. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1713957115

45.  Wang J., Wu G., Manick B., Hernandez V., Renelt M., Erickson C. et al. VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function. Immunology. 2019; 156 (1): 74-85. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13001

46. Liu J., Yuan Y., Chen W. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112 (21): 6682-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1420370112

47. Guleria I., Khosroshahi A., Ansari M.J. A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance. J. Exp. Med. 2005; 202 (2): 231-7. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20050019

48. Пичугин А.В., Подсвирова С.А., Ушакова Е.И., Спирин Д.М., Лебедева Е.С., Атауллаханов Р.И. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения повышает эффективность блокады рецепторов CTLA-4 и PD-1 при иммунотерапии злокачественной меланомы в эксперименте. Иммунология. 2022; 43 (6): 673-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-673-690

49. Garutti M., Lambertini M., Puglisi F. Checkpoint inhibitors, fertility, pregnancy, and sexual life: a systematic review. ESMO Open. 2021; 6 (5): 100276. DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100276

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)